六棱菊和翼齒六棱菊的藥理作用研究概況

蔣 霞 何成章 黃銀妹 劉華鋼

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧 530021；2.廣西食品藥品監(jiān)督管理局，廣西 南寧 530021

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六棱菊和翼齒六棱菊的藥理作用研究概況

蔣 霞1何成章1黃銀妹1劉華鋼2*

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧 530021；2.廣西食品藥品監(jiān)督管理局，廣西 南寧 530021

通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對我國六棱菊和翼齒六棱菊的藥理作用進(jìn)行綜述。這兩種植物主要含倍半萜、黃酮、酚酸類等成分，具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗菌及保肝等作用，有進(jìn)一步研究的潛力和廣闊的應(yīng)用前景。

六棱菊；翼齒六棱菊；藥理作用；研究概況

菊科Campositae六棱菊屬Laggera植物約有20余種，主要分布在非洲熱帶及亞洲東南部[1]。在我國六棱菊屬植物共有3種，其中作為藥用并被《中藥大辭典》收載的僅兩種，即六棱菊Laggeraalata(D.Don)Sch.-Bip.exOliv.和翼齒六棱菊Laggerapterodonta(DC.)Benth.。這兩種六棱菊屬植物均以干燥全草入藥，具有悠久的用藥歷史。前者主要分布于我國東南部、南部和西部各省份，廣西習(xí)稱“六耳棱”[2]，其性微溫，味苦、辛，能散瘀消腫，通經(jīng)活絡(luò)，祛風(fēng)利濕，拔毒止痛、止血[3]，為廣西民間常用藥，可治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，閉經(jīng)，腎炎水腫，感冒發(fā)熱，癰癤腫毒，跌打損傷，燒燙傷，毒蛇咬傷，皮膚濕疹等[2-3]。而六棱菊的同屬植物翼齒六棱菊則主要分布于云南、四川、西藏等地，為云南民間常用藥，習(xí)稱“臭靈丹”，其“味苦、辛、性寒，有毒。陰中之剛也，治風(fēng)熱積毒，臟腑不和。通行十二經(jīng)絡(luò)，發(fā)散瘡癰。治癰疽，瘡癤，疥癩，血風(fēng)癬瘡”[4]，用于治療上呼吸道感染、扁桃體炎、口腔炎、流感、咽喉炎、支氣管炎、瘧疾、 瘡癤腫毒，外用治療腮腺炎等[5]?，F(xiàn)代植物化學(xué)成分研究表明，倍半萜類(sesquiterpoids)和黃酮類 (flavonols) 類化合物為六棱菊屬植物主要化學(xué)成分與藥理活性物質(zhì)，而這兩類化合物已被證實與抗菌、抗炎、抗病毒和抗腫瘤作用有關(guān)[1]。除此，六棱菊屬植物植物重要的藥理活性成分還包括了酚酸(phenolic acid)類、三萜酸(triterpenicacid)類及糖苷類等[6-7]。由于具有獨特的藥理作用和臨床療效，目前六棱菊屬植物已被國內(nèi)學(xué)者所關(guān)注。筆者現(xiàn)將我國這兩種藥用六棱菊屬植物的藥理作用研究概況進(jìn)行綜述，旨在為六棱菊屬植物的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

1 抗炎作用

在對齒翼六棱菊總黃酮(TLPF) 抗炎作用及機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)[8]，TLPF對 3 種急性炎癥模型 (二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹 、角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足跖腫脹和醋酸導(dǎo)致的小鼠腹腔血管通透性增加)和慢性炎癥模型(大鼠棉球肉芽腫)均有明顯的抑制作用。TLPF還能明顯抑制角叉菜膠所引起的大鼠胸膜炎炎性滲出和白細(xì)胞游走，降低血清溶菌酶和丙二醛的水平，增加血清超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽過氧化物酶 ( GSH-PX) 水平，降低胸膜炎滲出液中總蛋、NO 和前列腺素 E2 (PGE2) 的含量。由此推知，其抗炎的機(jī)制可能與抑制前列腺素生成 、影響抗氧化系統(tǒng)和抑制溶菌酶釋放有關(guān)[8]。伍義行等[9]研究表明，六棱菊中提取的總黃酮(LAF)對炎癥反應(yīng)的3個時相亦具有顯著的抗炎作用，作用機(jī)制可能與TLPF相似。該實驗中還發(fā)現(xiàn)，LAF對大鼠腎上腺中膽固醇和維生素 C 含量以及腎上腺指數(shù)均無明顯影響，提示其抗炎機(jī)理可能并不依賴于下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸。除黃酮類成分外，六棱菊中提取的酚類化合物亦被發(fā)現(xiàn)具有抗炎活性，對模型動物急、慢性炎癥均具有明顯抑制和抗氧化作用，可降低溶菌酶(LZM)和丙二醛(MDA)水平，增加血清中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性，同時亦降低總蛋白、一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的含量。其抗炎作用機(jī)制可能與抑制前列腺素生成，抗氧化作用及減少溶菌酶釋放有關(guān)[10]。除此，有動物實驗表明，翼齒六棱菊(臭靈丹)提取物不但具有一定的外周鎮(zhèn)痛作用[11]，還可明顯減少上呼吸道粘液分泌，促進(jìn)炎癥痊愈，減少過多的痰量，延遲動物因呼吸道窒息而死亡的生存時間[12]。趙曉彬等[13]研究顯示，LAF對潰瘍性結(jié)腸炎(UC)模型大鼠有療效，可減少大鼠結(jié)腸粘膜細(xì)胞的凋亡數(shù)目，其作用機(jī)制可能與LAF通過線粒體凋亡途徑，上調(diào)Bcl-2表達(dá)水平，使cyt-C、caspase-9、caspase-3蛋白表達(dá)降低有關(guān),該實驗結(jié)果為LAF的進(jìn)一步研究與應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

2 抗病原微生物

翼齒六棱菊具有抗Ⅰ單純皰疹病毒(HSV-1)、呼吸道合胞病毒 (RSV)作用?？笻SV-1的半數(shù)抑制濃度(IC50)為250μg/mL，半數(shù)細(xì)胞毒濃度(CC50)為 750μg/mL；抗RSV的IC50為15.6μg/mL，CC50為 500μg/mL[14]。王玉濤等[15-16]發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防模式和治療模式下，臭靈丹對甲H1N1型流感病毒 PR8 株具有抑制作用，IC50分別為0.31mg/mL，0.73mg/mL，選擇指數(shù)(SI)分別為 9.90 和 4.21，預(yù)防模式下的效果較好。動物體內(nèi)實驗進(jìn)一步表明，臭靈丹顯著降低甲H1N1型流感病毒 FM1株感染小鼠的肺指數(shù) (P<0.05)，緩解肺組織病理性炎癥，對甲H1N1型流感病毒 FM1 株感染小鼠的病毒性肺炎具有一定的抑制作用。姜曉玲等[17]用狗腎傳代 MDCK 細(xì)胞培養(yǎng)法觀察臭靈丹不同溶劑萃取物抑制甲型 H1N1流感病毒的致細(xì)胞病變作用( CPE)發(fā)現(xiàn)，臭靈丹乙酸乙酯萃取物和石油醚萃取物在體外對甲型 H1N1 流感病毒有明顯的中和作用及直接的抑制增殖作用。隨著對臭靈丹抗病毒作用的深入開展，發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油可能為臭靈丹抗病毒的主要成分，其體外對甲型 H1N1流感病毒無效，但體內(nèi)有效，提示其抗病毒機(jī)制并非抑制毒蛋白，而可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體對流感病毒的反應(yīng)而發(fā)揮作用[18]，具體作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究闡釋。腸道病毒71(EV71)易在兒童中爆發(fā)感染，目前臨床上尚無特效治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)[19]，從翼齒六棱菊中分離得到的兩種甲基黃酮具有顯著的抗EV71及其他腸道病毒的作用，作用機(jī)制為甲基黃酮類化合物直接阻斷病毒入侵和滅活病毒，抑制病毒RNA的復(fù)制。這一發(fā)現(xiàn)為新的抗EV71藥物的研發(fā)提供了先導(dǎo)作用。

除抗病毒外，六棱菊屬植物尚具有抗菌作用。有研究表明，臭靈丹莖、葉的乙醇提取物對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌均有抑菌作用，對金黃色葡萄球菌抑菌作用較強(qiáng), 平均抑菌圈直徑最大分別為 8.92mm、12.71mm，最小抑菌濃度分別為莖 1g/mL、葉 0.125g/mL[20]。揮發(fā)油是臭靈丹抗菌作用的重要成分，因受環(huán)境因素影響，不同產(chǎn)地?fù)]發(fā)油化學(xué)組成存在著差異，故臭靈丹抗菌敏感程度也存在差別[21]。

3 抗腫瘤活性

曹長姝等[22]對6個從臭靈丹中分離的黃酮類化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)，黃酮結(jié)構(gòu)中均有鄰位酚甲氧基的5，7, 3＇, 4′- 四甲氧基-3- 羥基黃酮與金腰素乙能明顯抑制肺癌細(xì)胞A549和宮頸癌細(xì)胞HeLa2的增殖并呈濃度依賴性關(guān)系，并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。而3，5-二羥基-6，7，3＇，4＇-四甲氧基黃酮( HTMF)則對人喉癌細(xì)胞 Hep-2 的生長有明顯的抑制作用，其機(jī)制可能通過激活 caspase-9 進(jìn)而活化 caspase-3 誘導(dǎo) Hep-2 細(xì)胞凋亡[23]。除此，HTMF還可有效抑制 CNE細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，引起線粒體膜電位下降及凋亡蛋白 caspase-3 和 caspase-9 的活化[24]。酪氨酸酶抑制劑伊馬替尼目前是慢性髓細(xì)胞白血病(CML)的有效治療藥物，但耐藥的發(fā)生常常導(dǎo)致治療的失敗的主要原因。體外研究發(fā)現(xiàn)[25]， HTMF能明顯抑制耐IM的CML細(xì)胞株K562R增殖。HTMF與IM合用與HTMF單用比較，抑制K562R生長和誘導(dǎo)K562R凋亡的作用有明顯增強(qiáng)。實驗中還觀察到，HTMF單用與聯(lián)合IM給藥，均能降低K562R細(xì)胞膜電位，提高caspase-9、caspase-7、caspase-3和PARP表達(dá)水平，線粒體凋亡途徑很可能為HIMF抗腫瘤作用的機(jī)理。以上研究結(jié)果均表明，臭靈丹中黃酮類成分具有明顯的抑制腫瘤增殖與誘導(dǎo)凋亡作用，但對正常細(xì)胞 Vero和 EVC304的毒性較小，具有潛在的研發(fā)價值，有望成為高效低毒的抗腫瘤治療藥物。關(guān)于六棱菊六棱菊總黃酮(LAF)通過死亡受體通路顯著抑制卵巢癌細(xì)胞HO-8910的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)Fas、caspase-8、iBid及cyt-C的表達(dá)的研究近期亦見文獻(xiàn)報道[26]。綜上可知，黃酮類化合物為藥用六棱菊屬植物主要的抗腫瘤活性成分，對六棱菊屬黃酮類成分進(jìn)行深入研究與開發(fā)具有十分重要的意義。

4 抗乙肝病毒與護(hù)肝作用

六棱菊和翼齒六棱菊在民間用于治療肝炎已有悠久歷史。近年來，兩者的抗乙肝病毒(HBV)、保肝作用及機(jī)制為國內(nèi)學(xué)者所關(guān)注，并取得了一些進(jìn)展。六棱菊的研究報道顯示，由六棱菊中分離出的異綠原酸A及異綠原酸類化合物，包括3,4-O-二咖啡喹尼酸、3,5-O-二咖啡喹尼酸、4,5-O-二咖啡喹尼酸等具抗HBV及肝保護(hù)作用，可抑制HepG2.2.15細(xì)胞和HBV轉(zhuǎn)基因小鼠中HBsAg、HBeAg生成，降低HBVccc-DNA含量及誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1(HO-1)的高表達(dá)[27-28]。3,4-O-二咖啡酰喹尼酸能明顯降低醋酸酚所致小鼠急性肝損傷血清ALT、AST水平，對藥物性肝損傷具有較強(qiáng)的保護(hù)作用[29]。由此推斷，這些酚酸類化合物可能通過上調(diào)HO-1表達(dá)，從而影響HBV核心蛋白的穩(wěn)定性，阻斷HBVccc-DNA的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗HBV作用；而肝保護(hù)機(jī)制可能與抗氧化、抗炎有關(guān)。由翼齒六棱菊中分離的酚酸類化合物與六棱菊中的酚酸類具有相似的肝保護(hù)藥理活性與作用機(jī)制，總酚的組成也是以異綠原酸類化合物為主[30]。除此，體內(nèi)外實驗均表明，六棱菊總黃酮對四氯化碳所致的肝損傷同樣具有保護(hù)作用[31]，是重要的藥理活性物質(zhì)之一。

5 抗氧化作用

杜清華等[32]運用微波-超聲波協(xié)同提取翼齒六棱菊多糖，多糖的提取量為200mg/g。通過FRAP法、水楊酸法、ABTS法和鄰苯三酚法檢測翼齒六棱菊多糖的抗氧化能力，結(jié)果顯示，與對照品抗壞血酸和茶多酚相比，翼齒六棱菊多糖的 Fe3+還原抗氧化能力弱于抗壞血酸，強(qiáng)于茶多酚；清除ABTS+自由基能力及清除超氧陰離子自由基能力比抗壞血酸弱，但比茶多酚強(qiáng)；清除OH·自由基能力弱于抗壞血酸和茶多酚，由此可見，翼齒六棱菊多糖具有較強(qiáng)的抗氧化能力。多糖類成分亦可能是六棱菊屬植物抗炎、抗腫瘤及護(hù)肝等作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，具有較高的研究價值。

6 小結(jié)

六棱菊和翼齒六棱菊具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒及護(hù)肝等藥理活性，具有廣闊的發(fā)展前景。已有的報道中以翼齒六棱菊(臭靈丹)研究相對居多，包括化學(xué)成分、藥理作用、臨床療效、質(zhì)量控制等方面，但仍有一些藥理活性成分及作用機(jī)理亟待深入闡釋。而廣西民間常用藥材六棱菊(六耳棱)相關(guān)研究較少，臨床療效、質(zhì)量控制方面的內(nèi)容未見報道。因此，我國這兩種藥用六棱菊屬植物具有很大的研究開發(fā)潛力，值得研究者們?nèi)ブ匾?。需要指出的是，雖然這兩種植物親緣關(guān)系相近，所含化學(xué)成分和藥理活性亦相似，但在疾病治療方面卻存在差別，如對炎癥的治療，六棱菊傾向于用治風(fēng)濕骨痛，腎炎水腫，毒蛇咬傷等，翼齒六棱菊則主要治療上呼吸道感染、扁桃體炎、咽喉炎等[1]。治療上的差別是否與地方用藥習(xí)慣或兩者所含化學(xué)成分的差異有關(guān)有待于在今后的研究中得以闡明。通過研究兩者的不同而深化對六棱菊屬植物的認(rèn)識，以便于更好地對其進(jìn)行開發(fā)和利用。

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廣西中醫(yī)藥民族醫(yī)藥自籌經(jīng)費科研課題資助項目(GZZC14-56)。

蔣霞(1974-)，女，漢族,博士,副主任藥師，研究方向為中藥學(xué)。E-mail：jiangxia771@sina.com

劉華鋼(1956-),女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為新藥研究。E-mail：lhg@gxfda.gov.cn

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1007-8517(2017)09-0055-04

2017-03-02 編輯：梁志慶)