阿托伐他汀治療對(duì)2型糖尿病腎病患者腎纖維化程度及腎功能的影響

王海燕

·臨床醫(yī)學(xué)· ·短篇論著·

阿托伐他汀治療對(duì)2型糖尿病腎病患者腎纖維化程度及腎功能的影響

王海燕

目的 探討阿托伐他汀治療對(duì)2型糖尿病腎病患者腎纖維化程度及腎功能的影響。方法 選取2014年9月至2015年9月期間在我院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病腎病患者84例，按照治療方法分成對(duì)照組與觀察組，各42例，2組患者入院后均給予控制血糖、降血壓、腎損害保護(hù)治療、飲食與運(yùn)動(dòng)干預(yù)指導(dǎo)等常規(guī)治療，觀察組在上述治療干預(yù)基礎(chǔ)之上口服阿托伐他汀鈣，2組持續(xù)治療6個(gè)月。觀察2組患者治療前以及治療1、3、6個(gè)月時(shí)血脂水平、腎纖維化指標(biāo)、腎功能指標(biāo)等變化情況。結(jié)果 觀察組治療6個(gè)月時(shí)腎纖維化指標(biāo)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-1)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)、胱抑素C(CysC)、Ⅳ型膠原(CⅣ)水平值與腎功能指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血尿酸(UA)、血肌肝(Scr)水平值分別為(945.84±100.15)μg/L、(126.35±13.77)μg/L、(0.79±0.08)mg/L、(67.65±5.21)μg/L、(2.85±0.32)mg/L、(2.67±0.21)mg/L、(274.35±25.46)μmol/L、(115.29±10.01)μmol/L，對(duì)照組治療6個(gè)月后指標(biāo)值分別為(1 420.69±146.08)μg/L、(148.91±15.89)μg/L、(1.69±0.20)mg/L、(79.95±6.03)μg/L、(5.01±0.62)mg/L、(4.69±0.41)mg/L、(323.42±29.87)μmol/L、(139.82±12.61)μmol/L，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；治療6個(gè)月時(shí)，觀察組患者尿白蛋白排泄率(UAER)為(64.56±34.23)μg/min，較治療前的(98.83±42.95)μg/min有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組治療6個(gè)月后UAER值為(120.34±43.25)μg/min，較治療前的(100.02±38.63)μg/min有明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 對(duì)血脂正常的2型糖尿病腎病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加阿托伐他汀治療，能有效降低患者腎纖維化程度，減少腎功能損傷，并且可以一定程度改善尿白蛋白排泄率，對(duì)延緩腎病進(jìn)程意義重大。

糖尿病腎??；腎功能；腎纖維化；阿托伐他汀

糖尿病腎病是糖尿病進(jìn)程中最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，近年來，隨著2型糖尿病臨床發(fā)病率的不斷上升，糖尿病腎病發(fā)生率也逐年上升，成為目前導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要因素之一[1]。糖尿病腎病早、中期的治療主要是嚴(yán)格控制血糖水平、調(diào)節(jié)生活方式、降血壓、腎功能保護(hù)等，對(duì)于血脂異?；颊哌€應(yīng)進(jìn)行調(diào)脂治療，而對(duì)于未出現(xiàn)明顯的血脂異常糖尿病腎病患者，臨床往往不進(jìn)行干預(yù)。近年來，國外有研究指出[2]，糖尿病腎病患者血脂過高或正常范圍內(nèi)偏高，會(huì)加重腎組織損害，加快腎纖維化的進(jìn)程。在國內(nèi)，臨床對(duì)糖尿病腎病患者血脂代謝異常與腎病進(jìn)程的關(guān)系研究較多，而對(duì)于未出現(xiàn)明顯血脂異常的糖尿病腎病患者，進(jìn)行血脂干預(yù)對(duì)腎功能的影響研究較少。本研究是對(duì)血脂正常的2型糖尿病腎病患者在血糖控制、腎病治療基礎(chǔ)上應(yīng)用阿托伐他汀進(jìn)行治療，并與未采取血脂干預(yù)治療的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比觀察，以探討阿托伐他汀治療對(duì)糖尿病腎病患者的臨床意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月至2015年9月在我院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病腎病患者84例，入組標(biāo)準(zhǔn)：均符合世衛(wèi)組織發(fā)布的2型糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；Mogensen分期為Ⅲ～Ⅳ期；血脂水平正常。排除：伴有其他嚴(yán)重的軀體疾病者；近期服用其他降脂類藥物者；近60 d內(nèi)發(fā)生過酮癥酸中毒、糖尿病酮癥以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；有精神障礙疾病及心功能、肝功能障礙者；特別排除臨床資料不完整、不按規(guī)定服藥與飲食者。按照治療方法分成對(duì)照組與觀察組各42例：對(duì)照組中男27例，女15例；年齡48～77歲，平均(57.3±6.2)歲；糖尿病腎病病程2～10年，平均(6.1±2.4)年，Ⅲ期患者25例，Ⅳ期患者17例；總膽固醇(TC)平均為(4.82±0.22)mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)平均為(2.86±0.21)mmol/L。觀察組中男28例，女14例；年齡45～76歲，平均(58.1±5.8)歲；糖尿病腎病病程2～10年，平均(6.5±2.2)年，Ⅲ期患者24例，Ⅳ期患者18例；總膽固醇平均為(4.79±0.20)mmol/L，低密度脂蛋白平均為(2.83±0.25)mmol/L。2組患者在基本資料、病程、疾病分期等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行對(duì)照研究。

表1 2組患者治療前以及治療1、3、6個(gè)月時(shí)腎纖維化程度比較(x±s)

組別時(shí)間TIMP-1(μg/L)TGF-β1(μg/L)CysC(mg/L)CⅣ(μg/L)觀察組治療前2200.13±245.15181.39±21.523.07±0.39108.69±7.94(n=42)治療1個(gè)月1344.76±140.38a150.76±16.05a1.55±0.18a80.32±6.24a治療3個(gè)月1077.48±115.62a139.83±14.98a1.03±0.12a72.87±5.58a治療6個(gè)月945.84±100.15ab126.35±13.77ab0.79±0.08ab67.65±5.21ab對(duì)照組治療前2206.84±246.79180.97±21.503.06±0.40109.28±7.91(n=42)治療1個(gè)月1850.57±192.31167.04±18.162.79±0.3195.51±7.42治療3個(gè)月1672.76±159.47160.12±17.252.30±0.2385.84±6.30治療6個(gè)月1420.69±146.08b148.91±15.89b1.69±0.20b79.95±6.03b

注：與同期對(duì)照組比較aP<0.05；與同組治療前比較bP<0.05。TIMP-1：金屬蛋白酶組織抑制劑，TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長因子，CysC：胱抑素C，CIV：IV型膠原

1.2 方法 2組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括：控制血糖，空腹血糖值在6.1 mmol/L水平以下，餐后2h血糖值在7.9 mmol/L水平以下；降血壓，收縮壓值<140 mmHg，舒張壓值<90 mmHg；對(duì)患者的飲食、運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)指導(dǎo)，如限制患者鈉鹽、動(dòng)物蛋白的攝入量，戒煙限酒等。觀察組在上述治療干預(yù)基礎(chǔ)之上，口服阿托伐他汀鈣(商品名：立普妥；規(guī)格：10 mg/片；生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：J20120050)，每次10 mg，1次/d，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 于2組治療前以及治療1、3、6個(gè)月時(shí)，采集患者的早晨靜脈血，測定總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)，測定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、β2微球蛋白(β2-MG)、血尿酸(UA)以及血清肌肝(Scr)等腎功能指標(biāo)，測定TIMP-1、TGF-β1、CysC以及Ⅳ型膠原(CⅣ)等腎纖維化程度指標(biāo)；治療前與治療6個(gè)月時(shí)，檢測2組患者尿白蛋白排泄率(UAER)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 研究數(shù)據(jù)運(yùn)用軟件SPSS 17.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，2組之間比較或組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)兩兩比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前以及治療1、3、6個(gè)月時(shí)腎纖維化程度比較 組間比較：治療前，觀察組與對(duì)照組TIMP-1、TGF-β1、CysC、CⅣ水平值比較，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、3、6個(gè)月時(shí)，觀察組患者TIMP-1、TGF-β1、CysC、CⅣ水平值均明顯低于同期對(duì)照組(P<0.05)。組內(nèi)比較：治療6個(gè)月期間，觀察組與對(duì)照組TIMP-1、TGF-β1、CysC、CⅣ水平值都逐漸下降；治療6個(gè)月時(shí)，觀察組與對(duì)照組患者各項(xiàng)腎纖維化指標(biāo)值較同組治療前均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者治療前以及治療1、3、6個(gè)月時(shí)腎功能指標(biāo)水平監(jiān)測結(jié)果比較 治療前，觀察組與對(duì)照組Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、3、6個(gè)月時(shí)，觀察組患者Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平值均明顯低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療6個(gè)月期間，觀察組與對(duì)照組Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平都逐漸下降，治療6個(gè)月時(shí)，觀察組與對(duì)照組患者各項(xiàng)腎功能指標(biāo)值較同組治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組患者治療前與治療6個(gè)月時(shí)TC、LDL-C以及UAER比較 治療前，觀察組與對(duì)照組TC、LDL-C以及UAER比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者UAER明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后TC、LDL-C、TC水平均略低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療6個(gè)月時(shí)UAER較治療前有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TC、LDL-C較治療前有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者治療6個(gè)月時(shí)UAER較治療前有明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TC、LDL-C較治療前有所上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病原因主要是通過高血糖致代謝出現(xiàn)異常及腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變而最終引發(fā)腎損害。因此，嚴(yán)格控制患者血糖水平是治療的重點(diǎn)，同時(shí)還要進(jìn)行腎損害干預(yù)治療。除此，還應(yīng)配合控制血壓治療，生活干預(yù)包括戒煙、限酒、限制鹽份攝入等。目前，臨床已經(jīng)證實(shí)，血脂異常尤其是LDL-C異常會(huì)對(duì)患者腎血管、腎臟基底膜等造成不利影響，引發(fā)腎組織形態(tài)改變及功能性損害，另外，UAER與脂代謝異常也存在明顯的相關(guān)性。因而對(duì)出現(xiàn)血脂異常的糖尿病腎病患者還要進(jìn)行有效的調(diào)脂治療，但對(duì)于無明顯血脂異常的患者，臨床往往不進(jìn)行藥物干預(yù)，但近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床未出現(xiàn)明顯血脂異常的糖尿病腎病患者進(jìn)行調(diào)脂干預(yù)治療對(duì)減少腎損害也具有重大意義。

表2 觀察組與對(duì)照組治療前與治療1、3、6個(gè)月時(shí)腎功能指標(biāo)水平監(jiān)測結(jié)果比較(x±s)

組別時(shí)間Hs-CRP(mg/L)β2-MG(mg/L)UA(μmol/L)Scr(μmol/L)觀察組治療前8.48±1.096.22±0.53427.39±42.53180.10±16.05(n=42)治療1個(gè)月4.80±0.58a3.56±0.37a340.35±32.82a140.61±12.43a治療3個(gè)月3.36±0.51a2.91±0.28a300.10±30.23a126.71±11.28a治療6個(gè)月2.85±0.32ab2.67±0.21ab274.35±25.46ab115.29±10.01ab對(duì)照組治療前8.46±1.126.21±0.60429.84±40.05177.94±16.97(n=42)治療1個(gè)月7.18±0.795.57±0.42377.54±34.24161.84±15.25治療3個(gè)月6.00±0.674.90±0.39349.77±31.81149.17±13.32治療6個(gè)月5.01±0.62b4.69±0.41b323.42±29.87b139.82±12.61b

注：與同期對(duì)照組比較aP<0.05；與同組治療前比較bP<0.05。Hs-CRP：C反應(yīng)蛋白，β2-MG：β2微球蛋白，UA：血尿酸，Scr：血清肌酐

表3 觀察組與對(duì)照組患者治療前與治療6個(gè)月時(shí)TC、LDL-C以及UAER比較(x±s)

組別時(shí)間TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)UAER(μg/min)觀察組治療前4.79±0.202.83±0.2598.83±42.95(n=42)治療6個(gè)月4.66±0.392.73±0.4464.56±34.23ab對(duì)照組治療前4.82±0.222.86±0.21100.02±38.63(n=42)治療6個(gè)月5.05±0.432.92±0.27120.34±43.25b

注：與同期對(duì)照組比較aP<0.05；與同組治療前比較bP<0.05。TC:總膽固醇，LDL-C：低密度脂蛋白，UAFR：尿白蛋白排泄率

糖尿病腎病患者腎損害主要表現(xiàn)在腎功能下降、受損，血清中Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平是最為常見的能夠高靈敏反應(yīng)患者腎功能情況以及機(jī)體炎性情況。而另一個(gè)顯著的表現(xiàn)是腎臟出現(xiàn)纖維化，血清中TIMP-1、TGF-β1、CⅣ、CysC等指標(biāo)變化都和腎纖維化程度有著緊密的關(guān)聯(lián)[3]。其中，TIMP-1是內(nèi)源性基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)組織的特異性抑制劑，其可以有效抑制MMPs在機(jī)體的活性，阻礙新血管的再生，參與了各種病理包括腎纖維化的整個(gè)過程。

阿托伐他汀屬于新生代的他汀類藥物，不僅具有非常明顯的調(diào)節(jié)血脂功能，還具有提高血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、阻抑血管炎癥反應(yīng)、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡、有效降低脂質(zhì)在血管內(nèi)皮層的沉積水平等作用。本次研究采用阿托他汀對(duì)非血脂異常糖尿病腎病患者進(jìn)行干預(yù)治療，結(jié)果顯示，觀察組患者治療6個(gè)月時(shí)，TIMP-1、TGF-β1、CysC、CⅣ水平值以及Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平值較未采取阿托伐他汀治療的對(duì)照組有明顯下降，治療6個(gè)月后觀察組患者UAER明顯低于對(duì)照組。提示阿托伐他汀可減少炎癥因子、調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝達(dá)到改善機(jī)體炎性反應(yīng)、降低高敏C反應(yīng)蛋白酶，從而減輕腎損傷，這與羅成等人[4]的研究結(jié)果相一致。此外，研究結(jié)果還顯示，觀察組經(jīng)6個(gè)月阿托伐他汀治療，患者LDL-C、TC水平值保持穩(wěn)定，而對(duì)照組6個(gè)月后，患者LDL-C、TC水平上升。提示糖尿病可促進(jìn)脂代謝異常，及早干預(yù)治療十分必要。

綜上所述，對(duì)血脂正常的2型糖尿病腎病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加阿托伐他汀治療，能有效降低患者腎纖維化程度，減少腎功能損傷，并且可以一定程度上改善尿白蛋白排泄率，對(duì)延緩腎病進(jìn)程意義重大。

[1] 李琳，李英.糖尿病腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后評(píng)估的研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2015, 16(2): 169-171.

[2] Wada J, Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Clin Sci, 2013, 124(3): 139-152. DOI:10.1042/CS20120198.

[3] 陳薇，童秀峰，黎安玲，等.血FFA、Hcy和Cys-C測定在糖尿病腎病早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].海南醫(yī)學(xué), 2015, 26(3): 375-377. DOI:10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0134.

[4] 羅成，張輝，曾蜜.阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病腎病患者炎性因子的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2013, 27(11): 1114-1115. DOI:10.11756/j.issn.1674-3474.2013.11.033.

(本文編輯：彭潤松)

075100 河北 宣化，河北鋼鐵集團(tuán)宣鋼公司職工醫(yī)院

R587.1

B

10.3969/j.issn.1009-0754.2016.06.024

2016-05-21)