Notch信號(hào)通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

王志勇 曹籍文

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院麻醉科，天津 300052）

Notch信號(hào)通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

王志勇 曹籍文

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院麻醉科，天津 300052）

Notch信號(hào)通路在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)成熟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要地位。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，不但參與大腦的正常發(fā)育，而且與炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。直到最近才被公認(rèn)Notch信號(hào)通路是小膠質(zhì)成熟和活化的重要角色。本文綜述了一些Notch信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展。

Notch信號(hào)通路；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；小膠質(zhì)細(xì)胞

1 Notch信號(hào)通路

1913年遺傳學(xué)家Morgan和Bridges等在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種基因，其部分缺失會(huì)在果蠅翅膀后端邊緣形成鋸齒狀的缺口（notches），該基因也因此得名為Notch[1]。1個(gè)世紀(jì)以來(lái)，對(duì)Notch信號(hào)通路的研究也逐漸深入。這是一條在進(jìn)化上高度保守，依靠慢轉(zhuǎn)錄反應(yīng)激活的信號(hào)通路。它通過(guò)細(xì)胞間的相互作用調(diào)控細(xì)胞分化、決定細(xì)胞命運(yùn)，進(jìn)而影響胚胎發(fā)育和多種成體組織器官體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[2]。

1.1 Notch信號(hào)通路的分子構(gòu)成：Notch信號(hào)通路是已發(fā)現(xiàn)的最保守的信號(hào)通路之一，具有復(fù)雜的功能和相對(duì)簡(jiǎn)單的分子結(jié)構(gòu)[3-4]。主要由受體、表達(dá)于相鄰細(xì)胞膜上的配體、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子、下游效應(yīng)分子和其他調(diào)節(jié)分子等組成[5-7]。

哺乳動(dòng)物中有4種Notch受體（Notch1-4），所有的同源Notch受體都是Ⅰ型跨膜蛋白，均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。配體在果蠅中為Delta和Serrate，在線蟲(chóng)中是Lag-2，因此也稱DSL配體。哺乳動(dòng)物中有5種同源配體，Delta樣配體Dll-1、Dll-3和Dll-4，Serrate樣配體Jagged-1和Jagged-2。DNA結(jié)合蛋白CSL{CBF-1/ Su（H）/ Lag-1}是脊椎動(dòng)物、果蠅及線蟲(chóng)中的下游轉(zhuǎn)錄因子的縮寫(xiě)的組合，是Notch信號(hào)通路的初級(jí)效應(yīng)分子。CSL與Notch蛋白的活化形式結(jié)合形成NICDCSL復(fù)合體。

1.2 Notch信號(hào)通路的激活途徑：Notch信號(hào)通路的激活目前認(rèn)為有兩種形式：經(jīng)典Notch信號(hào)通路途徑和非經(jīng)典Notch信號(hào)通路途徑。

經(jīng)典Notch信號(hào)通路途徑也稱核心途徑，目前研究認(rèn)為主要經(jīng)過(guò)三步蛋白水解過(guò)程激活Notch通路，該過(guò)程是CSL依賴性的[6-8]。

S1裂解位點(diǎn)位于胞外區(qū)：Notch受體的前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后，轉(zhuǎn)移至高爾基體外側(cè)網(wǎng)絡(luò)完成糖基化，在未成熟階段不具有活性。在Furin樣轉(zhuǎn)化酶的作用下，于S1位點(diǎn)裂解為兩個(gè)亞基：碳端裂解產(chǎn)物為跨膜片段NTM（120 kD），氮端裂解產(chǎn)物為胞外區(qū)NEC（180 kD）。而后共同轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜表面，以二硫鍵連接重新裝配為異二聚體，成為可與配體結(jié)合的成熟的活化形式。

S2裂解位點(diǎn)位于胞外近膜區(qū)：Notch受體與配體結(jié)合后，在TNF-α轉(zhuǎn)化酶（TACE）或金屬蛋白酶（ADAM）的作用下，于S2位點(diǎn)裂解為兩個(gè)亞基：碳端裂解產(chǎn)物為細(xì)胞外跨膜片段NEXT，氮端裂解產(chǎn)物被表達(dá)配體的鄰近細(xì)胞吞噬。

S3裂解位點(diǎn)位于跨膜區(qū)：S2中的碳端裂解產(chǎn)物NEXT，在早老素γ-分泌酶復(fù)合體（presenilin-dependent gamma-secretase）作用下，釋放出Notch受體胞內(nèi)活性片段（Notch intracellular domain，NICD）和一個(gè)短的跨膜片段。

非經(jīng)典Notch信號(hào)通路途徑的不同之處在于，它可以通過(guò)與非經(jīng)典形式的配體（Deltex、JNK等）結(jié)合，不經(jīng)過(guò)Notch的三步蛋白水解過(guò)程，直接激活Notch信號(hào)通路。另外，一些情況下CSL也不參與非經(jīng)典途徑，這可能也從另一方面反映了NICD-RBP-Jκ可能與上游其他信號(hào)通路有交互作用[4]。

值得注意的是，Notch通路的活化形式是裂解后的胞內(nèi)活性片段NICD，而不是Notch蛋白全長(zhǎng)。通過(guò)各種方法，如使用γ-分泌酶抑制劑，可阻斷NICD的產(chǎn)生并使NEXT積聚，而抑制NEXT產(chǎn)生則能減少NICD生成。這揭示了一個(gè)由配體誘導(dǎo)產(chǎn)生的Notch通路激活的蛋白裂解級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

1.3 Notch信號(hào)通路的調(diào)控功能：Notch信號(hào)通路是通過(guò)相鄰細(xì)胞間的相互作用，調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的一種信號(hào)通路。可以將直接接收到的來(lái)自鄰近細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中，激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，達(dá)到精確調(diào)控細(xì)胞分化起始過(guò)程、決定細(xì)胞命運(yùn)的作用。

三步蛋白水解后，裂解釋放出的胞內(nèi)活性片段NICD帶有核定位信號(hào)，可以不經(jīng)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用而直接進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)其RAM結(jié)構(gòu)域與DNA結(jié)合蛋白R(shí)BP-Jκ/CBF-1相互作用，調(diào)節(jié)下游目的基因的表達(dá)水平。除自身的轉(zhuǎn)錄激活域外，還可以通過(guò)募集其他共激活因子如MAML1（Mastermind-like 1），激活下游基因的轉(zhuǎn)錄。

目前認(rèn)為在哺乳動(dòng)物，受RBP-Jκ調(diào)控的基因主要是Hes（Hairy/Enhancer of split family）家族基因。這些基因編碼堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）轉(zhuǎn)錄因子，它們可調(diào)控下游靶基因的表達(dá)[9]。

Notch通路的下游靶基因已部分被發(fā)現(xiàn)，包括Hes-1、Hes-5、NF-κB、CyclinD1和C-myc等。Notch通路與其他細(xì)胞信號(hào)通路的交互作用可能相當(dāng)復(fù)雜。目前在神經(jīng)干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞研究中，Notch通路與NF-κB、Wnt、TGF/BMP、TLR等通路的相互作用已經(jīng)被證實(shí)[10]。

2 Notch信號(hào)通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Notch通路相關(guān)受體和配體不但在胚胎期表達(dá)，而且在成體動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)揮重要作用[11]。從出生直至死亡，Notch信號(hào)通路都活躍的參與機(jī)體自細(xì)胞結(jié)構(gòu)到神經(jīng)系統(tǒng)功能的動(dòng)態(tài)變化。

2.1 Notch信號(hào)通路與胚胎發(fā)育期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)：在脊椎動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，原始的神經(jīng)上皮細(xì)胞主要分化為兩個(gè)細(xì)胞系：神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)元自胚胎期生成，從多潛能祖細(xì)胞逐漸分化發(fā)育。經(jīng)過(guò)數(shù)次有絲分裂后，它們遷移至最終的目的地——腦室結(jié)構(gòu)，在那里它們將完成晚期分化并整合到大腦神經(jīng)元回路。相比之下，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在增殖期腦室管膜下區(qū)生成，而這個(gè)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)晚于神經(jīng)元生成，大約發(fā)生于胚胎晚期或生后早期，甚至幼兒期[12]。在胚胎期的大腦，細(xì)胞間信息交互達(dá)成的調(diào)節(jié)作用，對(duì)確保大腦的正常發(fā)育起到至關(guān)重要的作用。Notch信號(hào)通路是促進(jìn)祖細(xì)胞多樣化的重要途徑之一，可抑制神經(jīng)元分化，促進(jìn)包括星形膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的許多膠質(zhì)細(xì)胞亞型的分化[13]。

2.2 Notch信號(hào)通路與成體動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)：在過(guò)去的幾年里，關(guān)于Notch信號(hào)通路在成體動(dòng)物大腦中的研究顯著增多。有越來(lái)越多的證據(jù)表明，Notch通路的作用并不局限在干細(xì)胞和多源祖細(xì)胞時(shí)期，而是貫穿了包括遷移和有絲分裂后期的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生命周期全程。在成體動(dòng)物的大腦，Notch通路通過(guò)前體細(xì)胞發(fā)揮核心作用，啟動(dòng)多個(gè)進(jìn)程，包括：細(xì)胞遷移、形態(tài)改變、亞硝酸化重構(gòu)、神經(jīng)突觸可塑性變化、未成熟或成熟神經(jīng)元活化等。在少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程中，Notch信號(hào)通路不同程度的激活將發(fā)揮截然相反的作用[14]。在多發(fā)性硬化癥中，Notch通路的再表達(dá)伴隨著MS損傷，并且阻斷少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化進(jìn)程。這些證據(jù)表明Notch通路可能在神經(jīng)脫髓鞘疾病中負(fù)主要責(zé)任[15]。

針對(duì)Notch通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種細(xì)胞亞型中的表達(dá)和不同作用，越來(lái)越多的研究論證了Notch信號(hào)通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性。

3 Notch信號(hào)通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1 Notch信號(hào)通路與阿爾茲海默?。喊柶澓Ｄ。ˋlzheimer's disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，β淀粉樣蛋白沉積形成的細(xì)胞外老年斑是其特征性的病理改變之一。在成人大腦有絲分裂后期的神經(jīng)元中，Notch蛋白與早老素蛋白（PSs）共表達(dá)，并在生理上和功能上相互作用。如上文所述，早老素蛋白是γ-分泌酶復(fù)合體中的催化元件，在NICD生成過(guò)程中起重要作用。γ-分泌酶復(fù)合體也參與淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein，APP）生成β淀粉樣多肽的蛋白水解過(guò)程[16]。β淀粉樣蛋白可積聚沉積于腦內(nèi)。

PSs基因突變導(dǎo)致少見(jiàn)的家族性阿爾茲海默病（familial Alzheimer's disease，F(xiàn)AD），其特點(diǎn)是淀粉樣蛋白中Aβ42或Aβ40的比例增高。最近的研究顯示，神經(jīng)干細(xì)胞中家族性阿爾茲海默病PS1基因表達(dá)將導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞更新功能受損，降低γ-分泌酶介導(dǎo)的Notch通路蛋白水解[17]，說(shuō)明抑制Notch信號(hào)通路可能對(duì)FAD中的神經(jīng)退行性病變起直接作用。神經(jīng)新生和神經(jīng)干細(xì)胞更新都是γ-分泌酶活性依賴性的過(guò)程；然而，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示神經(jīng)干細(xì)胞更新并不完全依賴Notch信號(hào)通路，還有賴于γ-分泌酶作用的其他底物[18]。人類阿爾茲海默病患者的神經(jīng)新生狀態(tài)在目前的一些研究成果中并不一致，Jin等[19]稱其在海馬中升高，其他研究認(rèn)為并無(wú)顯著差異[20]。

在這種情況下，最近證實(shí)了Notch信號(hào)通路激活抑制了胰島素降解酶（IDE）的轉(zhuǎn)錄，金屬蛋白酶參與β淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的蛋白水解，這為AD散發(fā)病例中Notch通路激活與β淀粉樣蛋白沉積的關(guān)聯(lián)提供了新的證據(jù)[21]。存在結(jié)果一致的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，γ-分泌酶介導(dǎo)的Notch信號(hào)通路激活加重患者腦損傷和功能轉(zhuǎn)歸，證實(shí)Notch通路在AD發(fā)病機(jī)制中的潛在作用，為臨床轉(zhuǎn)化提供了依據(jù)[22]。

3.2 Notch信號(hào)通路與CADASIL：伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。–ADASIL，Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy）是最常見(jiàn)的成人性血管性癡呆，是由于位于19號(hào)染色體上的Notch-3基因突變所致的遺傳性腦小血管疾病[23-24]。Notch-3受體是血管平滑肌細(xì)胞（vSMCs）分化和成熟所必須的[25]，同時(shí)vSMCs也是Notch-3在人體的最主要表達(dá)部位[26]。CADASIL的關(guān)鍵病理特征包括vSMCs缺乏和Notch-3胞外結(jié)構(gòu)域（ECDs）在血管平滑肌細(xì)胞膜外過(guò)度積累[23,26]。到目前為止，在Notch-3超過(guò)170個(gè)突變位點(diǎn)被確定是與不同譜系的CADASIL相關(guān)[27]。

盡管Notch-3突變與CADASIL的關(guān)系已經(jīng)相對(duì)完善，但是潛在的分子機(jī)制仍在研究中。與阿爾茲海默病相似，研究者設(shè)想過(guò)在CADASIL中，功能片段增加或減少的作用[28]?？赡艿那闆r是：不成對(duì)的半胱氨酸殘基片段導(dǎo)致Notch-3胞外結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)誤折疊，可能通過(guò)影響Notch信號(hào)通路的細(xì)胞通信、轉(zhuǎn)錄后修飾、S1裂解或配體結(jié)合[29]，最終影響血管平滑肌細(xì)胞成熟和小動(dòng)脈功能。然而，體外下游受體基因分析實(shí)驗(yàn)指出，野生型和多數(shù)CADASIL相關(guān)的Notch-3受體突變并無(wú)顯著性差異。唯一的例外是與配體結(jié)合相關(guān)的結(jié)構(gòu)域的突變。通過(guò)報(bào)告基因檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)目的基因活性下降，可能與CADASIL早期發(fā)病有關(guān)。此外，盡管Notch-3完全缺失導(dǎo)致小鼠模型小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能的改變，并且增加小鼠對(duì)腦卒中的易感性，但是并不導(dǎo)致與CADASIL相關(guān)的癥狀[25]。因此，單獨(dú)的Notch-3功能缺失并不導(dǎo)致患病。與這個(gè)想法一致，疾病相關(guān)的Notch-3受體基因突變可以治療小動(dòng)脈缺陷的Notch-3基因敲除小鼠[30]。Notch-3胞外結(jié)構(gòu)域突變和蛋白質(zhì)合成特異性的改變血管平滑肌細(xì)胞的功能，進(jìn)而導(dǎo)致疾病，是仍需闡明的問(wèn)題。目前尚不清楚，Notch-3突變是否通過(guò)影響正常Notch信號(hào)通路和（或）其他細(xì)胞的信號(hào)通路導(dǎo)致疾病。無(wú)論如何，這些研究均顯示正常Notch信號(hào)通路在維護(hù)血管平滑肌細(xì)胞和小動(dòng)脈功能方面的重要作用。

3.3 Notch信號(hào)通路與腦腫瘤：最常見(jiàn)的原發(fā)性腦腫瘤在成人和兒童分別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和髓母細(xì)胞瘤。這些腫瘤被認(rèn)為起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，Notch信號(hào)通路在發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。最近的研究結(jié)果表明，Notch信號(hào)通路失控可能導(dǎo)致潛在的惡性腫瘤。越來(lái)越多的證據(jù)[31]指向腫瘤干細(xì)胞在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和髓母細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展中的重要地位。對(duì)人類患者的研究表示，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Notch-1的mRNA和蛋白表達(dá)水平升高，明顯高于相鄰或正常組織。此外，這種上調(diào)與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)特性和基因表達(dá)模式與正常神經(jīng)干細(xì)胞相仿。某些配體被認(rèn)為對(duì)Notch信號(hào)通路在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的激活起關(guān)鍵作用。配體的可能來(lái)源是與Notch受體表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞相鄰的內(nèi)皮細(xì)胞[32]。細(xì)胞外基質(zhì)也可能提供配體，如基質(zhì)蛋白Fibulin3在正常大腦中缺失但在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高表達(dá)。Fibulin-3的表達(dá)水平呈現(xiàn)為Notch基因表達(dá)水平依賴性[33]。

Notch信號(hào)通路還參與腫瘤血管生成，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的作用[34]。通常認(rèn)為VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中配體DLL4生成，進(jìn)而促進(jìn)Notch信號(hào)通路激活，VEGF3下調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞出芽生成[35]。此外，Notch通路也通過(guò)上調(diào)Hes-1促進(jìn)小腦顆粒細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)證明[36]，運(yùn)用Notch通路的抑制劑可減少腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移。

3.4 Notch信號(hào)通路與腦缺血：缺血性腦損傷，是一種突然起病的，以腦血液循環(huán)障礙為特征的疾病，也稱腦卒中（stroke）。目前在嚙齒動(dòng)物體內(nèi)，關(guān)于Notch通路與腦缺血的研究中呈現(xiàn)了截然相反的結(jié)果：一些報(bào)道稱[37-38]，Notch通路對(duì)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖和生存率有益；另一些報(bào)道[39-40]闡述了Notch通路的不利影響。這說(shuō)明，Notch通路的表達(dá)在大腦總體有較大的變化。前文提及過(guò)，Notch通路可能在不同類型的細(xì)胞有不同的表達(dá)。除了神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，Notch通路在內(nèi)皮細(xì)胞[41]和少突膠質(zhì)細(xì)胞[42]均有重要作用。Notch通路在不同細(xì)胞的表達(dá)水平不同，可能使其具有多效性的作用潛能。

試舉1例，Notch通路通過(guò)不同的途徑，影響腦卒中小鼠模型的功能轉(zhuǎn)歸。其一，Notch-2在神經(jīng)元中的表達(dá)與腦卒中后凋亡水平相關(guān)[39]，神經(jīng)元中Notch通路激活使其更易于發(fā)生細(xì)胞凋亡，說(shuō)明Notch通路失活可能對(duì)神經(jīng)元的細(xì)胞自主凋亡提供保護(hù)作用。其二，Notch通路通過(guò)增加免疫細(xì)胞對(duì)梗死區(qū)域的滲透性增加炎性反應(yīng)[40]，通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)，以非細(xì)胞自主性的途徑減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。其三，Notch通路可能通過(guò)反應(yīng)性膠質(zhì)增生，參與神經(jīng)創(chuàng)傷或疾病[43]，這些結(jié)果符合NICD在未受損傷的大腦的表達(dá)水平。

3.5 Notch信號(hào)通路與其他疾?。篘otch基因幾乎表達(dá)于人體的所有器官，貫穿于胚胎和成年的全過(guò)程。除上文所述的Notch通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之外，Notch與人體多種疾病有著密切的相關(guān)性，如胚胎發(fā)育異常、T-ALL、腫瘤、心血管疾病、骨病、腎病、口腔疾病等等。許多尚未明確的問(wèn)題，有待研究者們繼續(xù)探討。

4 抑制Notch信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的展望

4.1 Notch通路阻斷劑——DAPT：對(duì)于調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路的藥物的探索最初起源于對(duì)阿爾茲海默病的研究。其病理特征是淀粉樣前體蛋白（APP）在跨膜結(jié)構(gòu)域附近發(fā)生蛋白水解，生成β淀粉樣蛋白，進(jìn)而形成淀粉樣斑塊，沉積于腦組織中[44]。作用于APP的是一種多蛋白天冬氨酰蛋白酶復(fù)合體，即γ-分泌酶。γ-分泌酶復(fù)合體有四個(gè)亞單位組成，包括Presenilin、Nicastrin、Aph-1和Pen-2。除了在阿爾茲海默病發(fā)生中作用，還參與Notch通路激活過(guò)程[44]。這種蛋白水解機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，使研究者們對(duì)γ-分泌酶抑制劑（γ-secretase inhibitors，GSIs）表現(xiàn)了濃厚的興趣，并以此為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行預(yù)防及治療阿爾茲海默病的研究。

如前文所述，γ-分泌酶在Notch信號(hào)通路激活過(guò)程中發(fā)揮著極為重要的作用。多種γ-分泌酶抑制劑已被研發(fā)和使用，目的是以γ-分泌酶為作用靶點(diǎn)阻斷Notch信號(hào)通路。其中DAPT是最為有效的特異性的γ-分泌酶抑制劑，被廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究領(lǐng)域。

由于γ-分泌酶作用于多種蛋白底物，對(duì)于治療阿爾茲海默病的研究已經(jīng)轉(zhuǎn)向了特異性作用于淀粉樣前體蛋白的藥物[45]。但是γ-分泌酶抑制劑DAPT在對(duì)Notch通路的實(shí)驗(yàn)研究中仍是不可缺少的。

4.2 Notch通路相關(guān)的治療策略的展望：關(guān)于Notch通路的研究已經(jīng)持續(xù)了1個(gè)多世紀(jì)。在過(guò)去的10年里，對(duì)于Notch通路與疾病的關(guān)系和治療手段方面取得了快速的進(jìn)展。大多數(shù)與Notch通路直接相關(guān)的治療策略都涉及到γ-分泌酶抑制劑，或者其他特異性的抑制Notch受體、配體或其他通路作用元件的手段。有一些不常見(jiàn)的方法也取得了滿意的效果，例如：通過(guò)Notch-1胞外結(jié)構(gòu)域的表達(dá)抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管新生[46]、抑制Notch蛋白水解中的金屬蛋白酶[47]、表達(dá)Mastermind的負(fù)向作用片段[48-49]等。

這些治療策略都表現(xiàn)了Notch通路在實(shí)際應(yīng)用中的巨大潛能，也提示研究者們，對(duì)Notch通路相關(guān)疾病的研究有迫切需求。

5 小 結(jié)

Notch信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，就如同是一個(gè)剛剛被打開(kāi)的潘多拉的盒子。Notch信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育和疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要地位，對(duì)其作用機(jī)制、生物學(xué)影響和生理意義的研究可能還需要研究者們?cè)谖磥?lái)幾年內(nèi)付出相當(dāng)大的努力。這些可能為未來(lái)治療Notch信號(hào)通路相關(guān)性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供許多有價(jià)值的信息。

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Progress of Notch Signaling Pathway and Central Nervous System Diseases

WANG Zhi-yong, CAO Ji-wen
(Department of Anesthesiology, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China)

Notch signaling pathway is a major player in normal development in neurons and neuroglia cells as well as disorders of central nervous system.Microglia, one of the major types of glial cells in the CNS, mainly related to normal brain development and inflammatory diseases. It has been only recently recognized that Notch signaling pathway plays an important role in the maturation and activation of microglia. This review enumerates the recent progresses of Notch signaling in central nervous system diseases.

Notch signaling pathway; Central nervous system disease; Microglia

R614

A

1671-8194（2017）26-0018-04