糖尿病腎病與炎性反應(yīng)的研究進(jìn)展

劉 惠 馬瑞欣* 王 孌

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青島 266003）

· 文章綜述 ·

糖尿病腎病與炎性反應(yīng)的研究進(jìn)展

劉 惠 馬瑞欣* 王 孌

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青島 266003）

糖尿病腎病是終末期腎功能衰竭的主要原因之一，DN的病理生理過程與多種因素有關(guān)，包括代謝紊亂、血流動力學(xué)紊亂、氧化應(yīng)激和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活。近年來，大量研究表明炎性反應(yīng)參與了DN的發(fā)病機(jī)制，本文簡述了參與DN發(fā)生發(fā)展過程的炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子，最后闡述了JAK/STAT通路的激活及其發(fā)揮的作用。

糖尿病腎?。谎仔约?xì)胞；細(xì)胞因子；通路

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）的發(fā)生與多種因素有關(guān)[1]，如年齡、性別、吸煙、高血壓和高尿酸血癥等。越來越多的研究表明，DN與慢性亞臨床-低度炎癥狀態(tài)相關(guān)[2]。

1 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是單核吞噬細(xì)胞系中高度分化、成熟的細(xì)胞，由血液中單核細(xì)胞遷入組織后分化而成。參與DN進(jìn)展的巨噬細(xì)胞主要有兩個亞型：M1型和M2型。M1型由Th1細(xì)胞激活產(chǎn)生，能夠通過增加白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子和干擾素γ等細(xì)胞因子表達(dá)及產(chǎn)生大量的活性氧化物來增強(qiáng)炎性反應(yīng)；M2型由Th2細(xì)胞激活產(chǎn)生，能夠通過抗炎因子的表達(dá)來促進(jìn)組織的修復(fù)、重塑和新生血管的形成。巨噬細(xì)胞具有致炎和抗炎雙重作用，而這種作用取決于巨噬細(xì)胞在不同組織微環(huán)境中的活化狀態(tài)，并最終導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)展[3]。

2 細(xì)胞因子

2.1 白細(xì)胞介素

2.1.1 白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）：臨床研究表明，DN患者體內(nèi)IL-6的水平明顯高于糖尿病非腎病患者，且IL-6的濃度與炎癥和組織損傷呈正比，提示IL-6參與了DN的發(fā)生發(fā)展。其作用機(jī)制如下：IL-6可促進(jìn)ICAM-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、前列腺素E2、血小板活化因子等炎性因子的合成和釋放，使炎性細(xì)胞聚集和黏附，造成腎小球損傷；還可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，使過氧化脂質(zhì)代謝物增多，造成細(xì)胞內(nèi)膜和基底膜損傷，并產(chǎn)生蛋白尿，促進(jìn)DN的發(fā)生和發(fā)展。

2.1.2 白細(xì)胞介素18（interleukin-18，IL-18）：IL-18是一種強(qiáng)效的炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放干擾素γ、合成IL-1和TNF-α等炎性因子、上調(diào)ICAM-1的表達(dá)及細(xì)胞凋亡。DN患者的血清和尿液中IL-18可促進(jìn)炎性細(xì)胞增殖并產(chǎn)生和釋放一系列細(xì)胞因子，加劇炎性細(xì)胞在腎小球內(nèi)的積聚。

2.2 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）：TNF-α是由浸潤細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及腎臟的多種細(xì)胞分泌的具有多種效應(yīng)的細(xì)胞因子。TNF-α導(dǎo)致DN的可能機(jī)制有：①對腎細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用，直接誘導(dǎo)腎損傷、細(xì)胞凋亡和壞死；②激活第二信使、轉(zhuǎn)錄因子、生長因子和細(xì)胞黏附分子等，這些因子在DN發(fā)病機(jī)制中均起著決定性作用；③促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤腎臟組織和細(xì)胞外基質(zhì)在腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)堆積；④刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，造成細(xì)胞內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致腎小球血流動力學(xué)紊亂和血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，促進(jìn)白蛋白尿的產(chǎn)生。

2.3 ICAM-1：正常情況下，ICAM-1很少表達(dá)或不表達(dá)，當(dāng)受到炎性因子和內(nèi)毒素等刺激后，ICAM-1可在血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)，促進(jìn)炎癥的發(fā)生與發(fā)展。Sugimoto等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞內(nèi)ICAM-1的表達(dá)增加，其增加水平與糖尿病小鼠腎小球單核-巨噬細(xì)胞的浸潤程度平行。此外，ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子-1均參與了白細(xì)胞黏附血管壁并滲透到內(nèi)膜的過程，白細(xì)胞浸潤至內(nèi)膜后就產(chǎn)生蛋白水解酶，導(dǎo)致組織器官的損傷或分化成泡沫細(xì)胞并促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

2.4 NFκB（nuclear factor，NFκB）：NFκB是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種靶基因，包括黏附分子、趨化因子、一氧化氮合酶和其他與炎癥相關(guān)的分子，均參與了DN的發(fā)病機(jī)制。細(xì)胞因子、氧自由基、細(xì)菌或病毒的產(chǎn)物等均可激活NFκB。在DN患者中NFκB是各種因素之間相互作用的樞紐，多種路徑如RAAS的激活、糖基化終產(chǎn)物的積累和NADPH依賴的氧化應(yīng)激均可使腎組織結(jié)構(gòu)改變和功能異常。趨化因子和黏附分子的上調(diào)是通過激活依賴NF-κB通路和非依賴NFκB通路，使近端腎小管細(xì)胞超濾過蛋白負(fù)荷。

3 JAK/STAT通路

通過動物模型和臨床實(shí)驗(yàn)對DN的研究發(fā)現(xiàn)，在腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞中存在JAK/STAT通路。JAK蛋白位于細(xì)胞內(nèi)，是非受體酪氨酸激酶，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號。JAK蛋白自身的磷酸化可誘導(dǎo)構(gòu)象發(fā)生改變，并且通過進(jìn)一步磷酸化而激活STAT轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的信號。激活的STAT分子與受體解離，形成二聚體并易位到細(xì)胞核內(nèi)，并在細(xì)胞核內(nèi)激活多種靶基因。JAK/STAT信號傳導(dǎo)途徑是位于細(xì)胞表面的受體和細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄之間的一個重要連接系統(tǒng)。研究表明，JAK/STAT通路參與了DN的發(fā)病過程，在DN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

4 總 結(jié)

糖尿病是一種嚴(yán)重的全球健康問題。最近的研究結(jié)果表明，炎性反應(yīng)是公認(rèn)導(dǎo)致DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。未來的治療將聚焦在炎性反應(yīng)，包括炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、JAK/STAT通路或NFκB。此外，還需深入研究來進(jìn)一步認(rèn)識糖尿病的炎性反應(yīng)是如何與其他致病因素相互作用，將有助于我們找到治療人類DN的新策略。

[1] Gaballa M,Farag M.Predictors of Diabetic Nephropathy[J].Eur J Med,2013,8(8):287-296.

[2] 張巍,于為民,任小軍.糖尿病腎病的炎性反應(yīng)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2014,52(9):157-160.

[3] 郭銀鳳,宋志霞,周敏,等.活性維生素D通過調(diào)節(jié)糖尿病腎病大鼠巨噬細(xì)胞M1及M2表型活化防治足細(xì)胞損傷[J].中華腎臟病雜志,2014,30(6):429-436.

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1671-8194（2017）26-0017-01

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