登革熱

陸慧

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科，沈陽(yáng)，110001）

登革熱

陸慧

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科，沈陽(yáng)，110001）

文章對(duì)登革熱的病原學(xué)、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)防等內(nèi)容進(jìn)行介紹。

登革熱；病原學(xué)；發(fā)病機(jī)制；臨床表現(xiàn)；診斷；治療

登革熱(DF)是由登革病毒(DENV)引起的由伊蚊傳播的急性傳染病。臨床特點(diǎn)為突起發(fā)熱，全身肌肉、骨、關(guān)節(jié)痛，極度疲乏，皮疹，淋巴結(jié)腫大及白細(xì)胞減少。登革熱主要在熱帶和亞熱帶地區(qū)流行，多在城市和半城市地區(qū)，其發(fā)病率近幾十年在全球大幅度上升。占世界人口＞40%的約25億人面臨患病危險(xiǎn)。我國(guó)首次經(jīng)病原學(xué)證實(shí)的登革熱流行發(fā)生于1978年的廣東省佛山市。廣東、中國(guó)香港、中國(guó)澳門、中國(guó)臺(tái)灣省是登革熱流行區(qū)，隨著氣候變暖和交通便利，近年發(fā)現(xiàn)病例的省區(qū)有向北擴(kuò)展的趨勢(shì)。已知的4個(gè)血清型登革病毒均已在我國(guó)發(fā)現(xiàn)。

1 病原學(xué)

登革病毒屬黃病毒科黃病毒屬，呈球形，直徑45～55 nm，共有4個(gè)血清型(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)，均可感染人。感染一種病毒并恢復(fù)后，對(duì)該病毒具有終生免疫，但對(duì)此后感染的其他三種病毒只有部分和短暫的交叉免疫。隨后感染其他種類病毒會(huì)增加罹患重癥登革熱的危險(xiǎn)。各型之間及與乙型腦炎病毒之間有部分交叉免疫反應(yīng)。

在各種血清型中，已經(jīng)確認(rèn)存在不同的基因型，凸顯登革熱血清型的廣泛遺傳變異。其中，DENV-2和DENV-3的“亞洲”基因型往往與重病相關(guān)，帶有繼發(fā)性登革熱感染。初次感染者自病程第4～5天出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集抑制抗體，2～4周達(dá)高峰，低滴度可長(zhǎng)期存在；第8～10天出現(xiàn)中和抗體，2個(gè)月達(dá)高峰，在低滴度維持?jǐn)?shù)年；第2周出現(xiàn)補(bǔ)體結(jié)合抗體，1～2月達(dá)高峰，3個(gè)月后降至較低水平，維持時(shí)間較短。

登革病毒在伊蚊胸肌細(xì)胞、猴腎細(xì)胞及新生小白鼠腦中生長(zhǎng)良好，病毒在細(xì)胞質(zhì)中增殖，可產(chǎn)生恒定的細(xì)胞病變。目前最常用C6/36細(xì)胞株來(lái)分離登革病毒。

登革病毒對(duì)熱敏感，56 ℃條件下30 min可滅活，但在4 ℃條件下其感染性可保持?jǐn)?shù)周之久。超聲波、紫外線、0.05%甲醛溶液、乳酸、高錳酸鉀、龍膽紫等均可滅活病毒。病毒在pH值7～9時(shí)最為穩(wěn)定，在-70℃或冷凍干燥狀態(tài)下可長(zhǎng)期存活。

2 流行病學(xué)

2.1 傳染源登革熱患者、隱性感染者是主要傳染源。在流行期間，輕型患者和隱性感染者占大多數(shù)，可能是更重要的傳染源。本病尚未發(fā)現(xiàn)慢性患者和病毒攜帶者。在野外捕獲的猴子、蝙蝠等動(dòng)物體內(nèi)曾分離出登革病毒，但作為傳染源的作用還未肯定。

2.2 傳播途徑主要通過(guò)伊蚊叮咬傳播。傳播媒介主要為埃及伊蚊和白紋伊蚊。在非流行期間，伊蚊可能是病毒的儲(chǔ)存宿主。

2.3 易感人群人群普遍易感，但感染后僅有部分人發(fā)病。登革病毒感染后，人體可對(duì)同型病毒產(chǎn)生持久免疫力，并可維持多年，對(duì)異性病毒也有＞1年的免疫力。對(duì)其他黃病毒屬成員，如乙型腦炎病毒和圣路易腦炎病毒，有一定的交叉免疫力。

2.4 流行特征

2.4.1 地理分布 登革熱流行于全球熱帶及亞熱帶地區(qū)，尤其是在東南亞、太平洋島嶼和加勒比海等100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。我國(guó)各省均有輸入病例報(bào)告，廣東、云南、福建、浙江、海南等南方省份可發(fā)生本地登革熱流行。

2.4.2 季節(jié)性 登革熱流行與伊蚊滋生有關(guān)，主要發(fā)生于夏秋雨季。

2.4.3 周期性 在地方性流行區(qū)有隔年發(fā)病率升高的趨勢(shì)，但近年來(lái)流行周期常表現(xiàn)為不規(guī)則性。

3 發(fā)病機(jī)制與病理特征

3.1 發(fā)病機(jī)制

3.1.1 病毒細(xì)胞嗜性或組織嗜性 病毒傾向于侵入并在其中復(fù)制的細(xì)胞型(即其生物學(xué)的合適宿主)，稱為其細(xì)胞嗜性或組織嗜性，由于缺乏合適的動(dòng)物模型，且DENV特異性受體尚未明確對(duì)DENV的細(xì)胞或組織嗜性的研究數(shù)據(jù)多來(lái)源于體外實(shí)驗(yàn)和患者的組織活檢結(jié)果。

3.1.2 病毒毒力學(xué)說(shuō) 目前普遍認(rèn)為DENV-3型毒力最強(qiáng)，2型和4型次之，1型最弱。DENV是RNA病毒，病毒基因組較易發(fā)生突變，即使是同一血清型的病毒也存在變異的情況。

3.1.3 宿主的易感因素 DENV感染的嚴(yán)重程度與宿主的遺傳背景有關(guān)。由于不同種族患者的遺傳背景不同，對(duì)DENV感染的宿主易感性研究結(jié)果不盡相同。

3.1.4 抗體依賴性增強(qiáng)感染作用 流行病學(xué)研究顯示，與初次感染相比，二次感染的患者中登革出血熱/登革休克綜合征(DHF/DSS)發(fā)病率明顯增高。

3.1.5 交叉反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng) 交叉反應(yīng)性T細(xì)胞激活也是促進(jìn)DENV感染臨床進(jìn)程的關(guān)鍵，與DHF/DSS發(fā)生有關(guān)。CD8+T細(xì)胞可在DENV感染早期控制病毒感染，但是在清除感染細(xì)胞的同時(shí)，CD8+T細(xì)胞也參與了DENV感染的病理過(guò)程。

3.1.6 細(xì)胞因子風(fēng)暴 在部分地區(qū)DF患者的血清中發(fā)現(xiàn)了INF-γ、TNF-α、IL-10、IL-1、IL-6、IL-8、以及MCP1有所升高，有研究人員發(fā)現(xiàn)在重癥DF患者中IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、IL-7、INF-γ等水平明顯增高，血小板減少與IL-1、IL-8、TNF-α有明顯相關(guān)性。

3.2 病理改變病理改變表現(xiàn)為肝、腎、心和腦的退行性變，心內(nèi)膜、心包、胸膜、腹膜、胃腸黏膜、肌肉、皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同程度的出血，皮疹活檢見(jiàn)小血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管周圍血腫及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，瘀斑中有廣泛血管外溢血。腦型患者可見(jiàn)蛛網(wǎng)膜下腔和腦實(shí)質(zhì)灶性出血，腦水腫及腦軟化。重癥患者可有肝小葉中央灶性壞死及淤膽，小葉性肺炎及肺小膿腫形成等。

4 臨床表現(xiàn)

登革熱的潛伏期一般為3～15 d，多數(shù)5～8 d。登革病毒感染可表現(xiàn)為無(wú)癥狀隱性感染、非重癥感染及重癥感染等。登革熱是一種全身性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，可將登革熱分為典型登革熱、輕型登革熱和重癥登革熱。典型的登革熱病程分為三期，即急性發(fā)熱期、極期和恢復(fù)期。本文主要講解典型登革熱和重癥登革熱。

4.1 典型登革熱

4.1.1 急性發(fā)熱期 患者通常急性起病，無(wú)畏寒，高熱，24 h內(nèi)體溫可達(dá)40 ℃，持續(xù)5～7 d后降至正常。部分病例發(fā)熱3～5 d后體溫降至正常，1～3 d后再度上升，稱為雙峰熱型。發(fā)熱時(shí)可伴頭痛，眼球后痛，全身肌肉、骨骼和關(guān)節(jié)疼痛，明顯乏力，并可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀。急性發(fā)熱期一般持續(xù)2～7 d。于病程第3～6天顏面四肢出現(xiàn)斑丘疹或麻疹樣皮疹，也有猩紅熱樣皮疹、紅斑疹及點(diǎn)狀出血疹等，可同時(shí)有兩種以上皮疹。典型皮疹為見(jiàn)于四肢的針尖樣出血點(diǎn)及“皮島”樣表現(xiàn)等?？沙霈F(xiàn)不同程度的出血現(xiàn)象，如皮下出血、注射部位瘀點(diǎn)瘀斑、牙齦出血、鼻衄及束臂試驗(yàn)陽(yáng)性等。

4.1.2 極期 部分患者高熱持續(xù)不緩解，或退熱后出現(xiàn)病情加重，可因毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致明顯的血漿滲漏。嚴(yán)重者可發(fā)生休克及其他重要臟器損傷等。極期通常出現(xiàn)在病程的第3～8天。出現(xiàn)腹部劇烈疼痛感、持續(xù)嘔吐等重癥預(yù)警指征，往往提示極期的開(kāi)始。在血漿滲漏發(fā)生前，患者常表現(xiàn)為進(jìn)行性白細(xì)胞減少，以及血小板計(jì)數(shù)迅速降低。不同患者血漿滲漏的程度差別很大，如球結(jié)膜水腫、心包積液、胸腔積液和腹腔積液等。紅細(xì)胞比容升高的幅度常常反映血漿滲漏的嚴(yán)重程度。如果血漿滲漏造成血漿容量嚴(yán)重缺乏，患者可發(fā)生休克。長(zhǎng)時(shí)間休克患者可發(fā)生代謝性酸中毒、多器官功能障礙和彌散性血管內(nèi)凝血。少數(shù)患者沒(méi)有明顯的血漿滲漏表現(xiàn)，但仍可出現(xiàn)嚴(yán)重出血，如皮下血腫、消化道出血、陰道出血、顱內(nèi)出血、咯血、肉眼血尿等。部分病例可出現(xiàn)胸悶、心悸、頭暈、端坐呼吸、氣促、呼吸困難、頭痛、嘔吐、嗜睡、煩躁、譫妄、抽搐、昏迷、行為異常、頸強(qiáng)直、腰痛、少尿或無(wú)尿、黃疸等嚴(yán)重臟器損害的表現(xiàn)。

4.1.3 恢復(fù)期 極期后的2～3 d，患者病情好轉(zhuǎn)，胃腸道癥狀逐漸緩解，進(jìn)入恢復(fù)期。部分患者可見(jiàn)針尖樣出血點(diǎn)，下肢多見(jiàn)，可有皮膚瘙癢。白細(xì)胞計(jì)數(shù)開(kāi)始回升，血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)。多數(shù)患者表現(xiàn)為普通登革熱，可僅有發(fā)熱期和恢復(fù)期。少數(shù)患者發(fā)展為重癥登革熱。

4.2 重癥登革熱早期臨床表現(xiàn)類似典型登革熱，發(fā)熱3～5 d后病情突然加重，表現(xiàn)為腦膜腦炎，可出現(xiàn)劇烈頭痛、惡心、嘔吐、譫妄、躁狂、昏迷、抽搐、血壓下降、瞳孔縮小等。有的病例表現(xiàn)為消化道大出血和失血性休克。該型病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，多于24 h內(nèi)死于中樞性呼吸衰竭，或是失血性休克。本型罕見(jiàn)，但病死率高。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

5.1 血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)減少，多數(shù)病例早期開(kāi)始下降，多第2天即可出現(xiàn)，于4～5 d降至最低點(diǎn)，可低至2×109/L。白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)以中性粒細(xì)胞下降為主。多數(shù)病例有血小板減少，最低可降至＜10×109/L。

5.2 尿常規(guī)可見(jiàn)少量蛋白及紅細(xì)胞等，可有管型出現(xiàn)。

5.3 血生化檢查約半數(shù)的患者有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)患者總膽紅素升高，血清白蛋白降低?？捎腥樗崦摎涿干?，部分患者心肌酶、尿素氮和肌酐升高等。部分患者可出現(xiàn)低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂；凝血功能檢查可見(jiàn)纖維蛋白原減少，凝血酶原時(shí)間和部份凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，重癥病例的凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少。

5.4 病原學(xué)及血清學(xué)檢測(cè)可采集急性期及恢復(fù)期血液樣本送檢。急性發(fā)熱期可應(yīng)用登革熱抗原(NS1)檢測(cè)及病毒核酸檢測(cè)進(jìn)行早期診斷，有條件進(jìn)行病毒分離。初次感染患者，發(fā)病后3～5 d可檢出IgM抗體，發(fā)病2周后達(dá)到高峰，可維持2～3個(gè)月；發(fā)病1周后可檢出IgG抗體，IgG抗體可維持?jǐn)?shù)年甚至終生；發(fā)病1周內(nèi)，在患者血清中檢出高水平特異性IgG抗體提示二次感染，也可結(jié)合捕獲法檢測(cè)的IgM/IgG抗體比值進(jìn)行綜合判斷。單份血清補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)滴度＞1/32，紅細(xì)胞凝集抑制試驗(yàn)滴度＞1/1 280有診斷意義。雙份血清，恢復(fù)期抗體滴度較急性期4倍升高，可確診。

6 診斷

根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，可做出登革熱的診斷。在流行病學(xué)史不詳?shù)那闆r下，根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果作出診斷。

6.1 疑似病例有流行病學(xué)史(發(fā)病前＜15 d到過(guò)登革熱流行區(qū)，或居住地有登革熱病例發(fā)生)，符合登革熱臨床表現(xiàn)，或有白細(xì)胞和血小板減少者。

6.2 臨床診斷病例有流行病學(xué)史，符合登革熱臨床表現(xiàn)，并有白細(xì)胞、血小板同時(shí)減少，單份血清登革病毒特異性IgM抗體陽(yáng)性。

6.3 確診病例疑似或臨床診斷病例，急性期血清檢測(cè)出NS1抗原或病毒核酸，或分離出登革病毒，或恢復(fù)期血清特異性IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或滴度呈＞4倍升高。

7 治療

目前尚無(wú)特效的抗病毒治療藥物，主要采取支持及對(duì)癥治療措施。治療原則是早發(fā)現(xiàn)、早治療、早防蚊隔離。重癥病例的早期識(shí)別和及時(shí)救治是降低病死率的關(guān)鍵。

7.1 一般治療急性期應(yīng)臥床休息，清淡飲食；防蚊隔離至完全退熱及癥狀緩解；重癥病例應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，監(jiān)測(cè)神志、生命體征、尿量、血小板等，注意口腔和皮膚清潔，保持大便通暢。

7.2 對(duì)癥治療高熱以物理降溫為主，慎用解熱鎮(zhèn)痛藥。高熱不退及嚴(yán)重毒血癥狀患者可短期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素，如口服潑尼松5 mg，3次/d。

嘔吐、腹瀉、大汗者口服補(bǔ)液為主，不濫用靜脈補(bǔ)液，以避免誘發(fā)腦水腫。

有出血傾向者可選用止血敏、維生素K等止血藥物。大量出血時(shí)，可輸注新鮮全血或血小板。嚴(yán)重消化道出血患者可靜脈給予抑酸藥奧美拉唑等，可口服冰鹽水或去甲腎上腺素。

腦型病例應(yīng)盡早應(yīng)用20%甘露醇脫水，同時(shí)靜點(diǎn)地塞米松。呼吸中樞受抑制者應(yīng)及時(shí)呼吸機(jī)輔助通氣。

8 預(yù)防

8.1 控制傳染源流行區(qū)域及可能流行區(qū)域做好疫情監(jiān)測(cè)報(bào)告。對(duì)疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷，及時(shí)隔離治療。盡快進(jìn)行特異性監(jiān)測(cè)，識(shí)別輕癥病例。

8.2 切斷傳播途徑防蚊滅蚊是根本措施。改善衛(wèi)生環(huán)境，消滅伊蚊滋生地，消滅成蚊。

8.3 保護(hù)易感人群提高人群免疫力，增強(qiáng)體質(zhì)。疫苗預(yù)防處于研究階段，尚未推廣。

R512.8

A

1672-7185(2017)10-0012-04

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.10.006

2017-08-29)