SEPP1基因與腫瘤研究進展?

盧文麗，方肇勤

(上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院, 上海 201203)

在多種腫瘤中，硒蛋白P(SEPP1)基因的異常表達，已引起諸多研究者的注意。但迄今未見有基于SEPP1 3種存在形式的綜合分析，即血液中SEPP1蛋白水平變化與腫瘤患病風險的相關性，血DNA中SEPP1基因多態(tài)性與腫瘤遺傳易感性，組織中SEPP1基因或蛋白表達變化及其具體調(diào)控機制等。而這對于全面、深刻理解SEPP1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機制、各存在形式之間的關系，以及拓展可能存在的研究空間等，均有著十分重要的學術意義和價值，本文即以此為切入點。

1 SEPP1的結構與功能

SEPP1基因全稱selenoprotein P，官方名SELENOP，又名SeP、SELP、SEPP。人類該基因定位于染色體5q31，包含7個外顯子，全長16 kb。人類該基因3’端非編碼區(qū)含有一個特殊的莖環(huán)二級結構，獨特的框內(nèi)編碼10個硒代半胱氨酸(Sec)的TGA密碼子，以及2個硒代半胱氨酸插入序列(SECIS)元件[1]，這對于將TGA識別為Sec的密碼子，而不是作為翻譯終止信號十分必要(NCBI，www.ncbi.nlm.nih.com.gov/)。目前已知人類有25個基因能編碼硒蛋白，SEPP1基因即為該家族成員之一[1]。

SEPP1在哺乳類動物幾乎所有組織中表達[1]，但其編碼的蛋白主要由肝臟分泌，是一種分泌性糖蛋白，是將硒轉(zhuǎn)運至周圍組織的主要載體，也是血漿硒的主要儲存形式，包含幾乎50%的總血漿硒[2]。最早于上世紀80年代被命名[3]，此外有研究發(fā)現(xiàn)，健康人血漿中主要有2種形式的硒蛋白P，分別為51KD和61kD[4]。

以往對于該蛋白功能的認識主要是轉(zhuǎn)運硒至周圍組織，尤其腦和睪丸，并在硒缺乏的情況下維持這些器官的功能。該功能主要通過受體介導的內(nèi)吞作用而實現(xiàn)[5]。SEPP1基因敲除的小鼠模型中[6-7]，腦和睪丸組織中硒水平大幅降低，而肝臟中硒水平上升，尿硒含量增加；給予基因敲除后的小鼠喂飼正?；虻臀嬍常瑫霈F(xiàn)嚴重的神經(jīng)障礙和雄性不育；具備抗氧化酶功能，能保護組織、器官或細胞應對氧化應激，但具體機制并未被全部闡明。

2 血SEPP1水平

血清或血漿硒蛋白P作為硒的生物標志物之一，常單獨或者聯(lián)合血硒以及其他生物標志物，如趾甲硒、紅細胞谷胱甘肽過氧化物酶(eGPx)等，以反映腫瘤患者體內(nèi)硒的狀態(tài)。研究多集中在硒蛋白P與各種腫瘤發(fā)病風險的相關性，或作為指標來反映硒補充療法在腫瘤預防和輔助治療中的作用。

在前列腺癌(PCa)的研究中，Meyer HA等在90例PCa患者和100例NEM(前列腺活檢證明無惡性)對照樣本中，檢測血清總硒、硒蛋白P、前列腺特殊抗原(PSA)和游離 PSA，發(fā)現(xiàn)PCa患者硒和硒蛋白P濃度的中位數(shù)低于對照且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，因此認為在PCa的診斷中，硒蛋白P濃度降低可能是一個有價值的生物標志物[8]。Outzen M等研究則認為，總體上血漿硒、硒蛋白P和總的或晚期PCa發(fā)病風險之間不存在相關性，但當這2個標志物在較高水平時，患高分級PCa的風險相對低[9]。

在大腸癌(CRC)的研究中，Early DS等在33例CRC、35例結腸息肉樣腺瘤以及17例正常對照個體中，檢測硒蛋白P、細胞外谷胱甘肽過氧化物酶和血硒水平，以確定CRC或者直腸腺瘤人群是否存在硒缺乏，結果顯示以上指標在3組中并不存在顯著性差異[10]。Hughes DJ等在1項包含966例CRC及等量對照樣本的研究中，通過檢測血清硒和硒蛋白P水平，評估硒的狀態(tài)及與CRC發(fā)病風險的關系。結果顯示，硒的狀態(tài)并不理想，較高的硒蛋白P水平與CRC的發(fā)病風險呈負相關，且該現(xiàn)象在女性群體中較為明顯[11]。

在腎細胞癌(RCC)的研究中，Meyer HA等選取41例RCC和21例健康對照(NEM，無惡性腫瘤跡象)，檢測血清硒和硒蛋白P濃度，發(fā)現(xiàn)較高腫瘤分級和分期，與較低血清硒和硒蛋白P濃度相關，同時Kaplan-Meier生存分析顯示，較低血清硒蛋白P濃度的患者(<2.4 mg/L)，5年生存率僅在20%左右。因此認為，血清硒和硒蛋白P濃度在RCC中具有診斷價值，同時可作為額外的腫瘤標記物，來鑒別RCC患者是否存在硒缺乏，而這可能潛在性地影響治療方案，但還需更嚴格的前瞻性試驗來證實[12]。

在肺癌的研究中，Epplein M等在1項前瞻性隊列研究中，檢測372例肺癌及716例對照人群的血漿硒蛋白P水平，發(fā)現(xiàn)其均值在黑人中明顯低于白人(P< 0.0001)，且黑人中如果硒蛋白P水平較低時患肺癌的危險增加，但在白人中這種現(xiàn)象卻不存在[13]。

在胃癌的研究中，Camargo MC等比較了哥倫比亞兩類有著不同胃癌患病風險人群中硒的狀態(tài)[14]，44例來自安地斯山脈的胃癌高發(fā)區(qū)域，45例來自太平洋沿海地帶的胃癌低發(fā)區(qū)域且均為男性，其中79.8%的受試者接受過上消化道內(nèi)窺鏡檢查。通過檢測血漿中硒、硒蛋白P以及谷胱甘肽過氧化物酶(GPx3)的活性發(fā)現(xiàn)，盡管這2個群體都不存在硒缺乏，但血漿硒水平在胃癌高發(fā)區(qū)域人群中明顯低于胃癌低發(fā)區(qū)域人群；經(jīng)過混雜因素調(diào)整后，血漿硒蛋白水平和GPx3則在2個群體很接近，此外硒的測定結果與病理診斷的結果不存在關聯(lián)。以上提示，在哥倫比亞安地斯山脈區(qū)域，胃癌高發(fā)性不能用硒的缺乏來解釋，但是不能排除在胃癌高發(fā)區(qū)域的受試者胃黏膜中硒水平可能并不理想，因此不能忽視補充硒在胃癌預防中帶來的益處。

3 血DNA中SEPP1基因多態(tài)性

SEPP1單核苷酸多態(tài)性(SNP)與腫瘤遺傳易感性的研究較多，但結果之間缺乏一致性。

在前列腺癌(PCa)的研究中，Cooper ML 等檢測了2975例PCa和1896例對照人群的血DNA樣本，發(fā)現(xiàn)SEPP1基因SNP Ala234等位基因與血漿低硒蛋白P相關，并會降低其他抗氧化硒蛋白的濃度及活性[15]。Geybels MS等評價了7種含硒酶(SEPP1、GPX1、GPX2、GPX3、GPX4、SEP15、TXNRD1)的35個SNPs，和PCa發(fā)病風險、PCa特異死亡率的相關性[16]，發(fā)現(xiàn)僅GPX1 rs3448與全部的 PCa發(fā)病風險相關，TT純合子較CC純合子的優(yōu)勢比(OR)為0.62(95% CI：0.44-0.88)；同時在基于不同分期與分級的亞組中，SEPP1等5個基因的SNPs 則有著不同的風險評估結果。他們在進一步的隊列研究中發(fā)現(xiàn)[17]，SEPP1(rs7579)、GPX1(rs17650792)和GPX1(rs1800668)與晚期(III/IV或IV期)PCa的發(fā)病風險相關；同時腳趾甲硒水平和晚期PCa的風險存在負相關，并獨立于SEPP1和GPX1的基因變異之外。Gerstenberger JP等選取568例非轉(zhuǎn)移性PCa病例(已經(jīng)過根治性前列腺切除術)，對包含SEPP1在內(nèi)的9個硒蛋白，以及相關的抗氧化酶基因，共計73種SNPs進行基因分型，發(fā)現(xiàn)一些不太常見的等位基因TXNRD2(rs11913319)和OGG1(rs125701)，與高分級PCa的風險上升相關，但SEPP1基因不存在該現(xiàn)象[18]。Xie W等在較新的一項隊列研究中，選取722例局部晚期 PCa病例[19]，分析了6個硒蛋白基因的55個標簽SNPs，發(fā)現(xiàn)TXNRD2中的4個SNPs(rs1005873、rs13054371、rs3788310和 rs960617·4)，以及SEPP1(rs230820)與血漿硒相關(P值未調(diào)整情況下，調(diào)整后統(tǒng)計學差異則消失)，認為硒蛋白類基因SNPs可能會影響血漿硒水平，并與局部晚期 PCa的發(fā)病風險相關，但尚需其他獨立數(shù)據(jù)資料來證實。

在大腸癌(CRC)的研究中，Peters U等在772例晚期遠端直腸腺瘤病例及777例對照人群中，取全血或血沉棕黃層DNA樣本，發(fā)現(xiàn)SEPP1基因有4處變化與疾病發(fā)病風險顯著相關[20]，rs12055266、rs3797310 位點以及與發(fā)病風險呈負相關的rs2972994；另外在啟動子區(qū)域，SEPP1-4166G在9個病例中出現(xiàn)，而對照組則無1例出現(xiàn)。Méplan C等選取832例CRC以及705例對照，發(fā)現(xiàn)3個SNPs與CRC 發(fā)病風險相關，其中包含SEPP1的rs7579[21]。此外Méplan C等發(fā)現(xiàn)，健康人血漿中硒蛋白P主要存在2種亞型，分別為50KD或60kD。各亞型豐度依賴于該基因的2種多態(tài)性，即rs3877899和rs7579。此外，基因型依賴的60 kDa亞型比例，在CRC患者中較對照組低。因此推測60 kDa亞型比例增加，可能使硒蛋白合成增加，并降低CRC的發(fā)病風險[22]。

在乳腺癌(BC)的研究中，Méplan C等選取975例BC和等量對照人群，從血液中分離淋巴細胞DNA，檢測4個具有抗氧化功能基因的5個功能性SNPs、SOD2(rs4880)、GPX1(rs1050450)、GPX4(rs713041)、SEPP1(rs3877899& rs7579)。結果顯示，SEPP1(rs3877899)與導管性乳腺癌發(fā)病風險相關，且AA純合子的發(fā)病率更低(OR 0.48，95% CI 0.26～0.88)；與此相反，rs3877899位點與非導管性乳腺癌發(fā)病風險不相關；SEPP1(rs3877899)、GPX4(rs713041)和GPX1(rs1050450)等可修飾調(diào)節(jié)eGPx，總體認為SEPP1和GPX1的SNPs可調(diào)控BC的發(fā)病風險[23]。Pellatt AJ等的研究范圍更廣，受試者數(shù)量更多，包含西班牙裔/美洲原住民(2111例BC，2597例對照)和非西班牙裔白人(1481例BC，1586例對照)。結果發(fā)現(xiàn)，代際越早的原住民，SEPP1基因與乳腺癌發(fā)病風險相關(PARTP=0.002)，因此認為該基因會影響代際較早原住民人群中BC的發(fā)病風險[24]。

在肺癌的研究中，Alison L等在位于染色體5p區(qū)域，選擇含SEPP1在內(nèi)的7個基因的42個SNPs，分析它們與非小細胞肺癌(NSCLC)的關系。研究對象包括364例白人患者和95例非裔美籍患者以及各自對照人群，取全血樣本并獲取DNA。結果發(fā)現(xiàn)，SEPP1-rs6413428與高加索白人中NSCLC的輕微上升有關[25]。Shen M等在1項含122肺癌患者和等量對照的研究中，探討一些參與先天性免疫的基因SNP和肺癌發(fā)病風險之間的關系，研究共分析了149個基因區(qū)域，共計1360個標簽SNPs，其中包含SEPP1，但該基因結果并不十分突出[26]。

4 組織中SEPP1基因或蛋白表達變化及機制

組織中SEPP1基因或蛋白的表達與變化，與血清或者血漿中的蛋白形式以及來自血液樣本中的DNA形式又有著不同的意義。

在前列腺癌(PCa)研究中，Calvo Ad等早期工作發(fā)現(xiàn)，在人類PCa腫瘤組織、小鼠PCa腫瘤組織，以及各自PCa細胞系(Pr117，Pr14，Pr14c1，Pr14c2，PC-3，LNcap)中，SEPP1基因表達量均出現(xiàn)類似的下調(diào)現(xiàn)象[27]。Gonzalez-Moreno O等鑒于氧化應激在PCa的發(fā)生發(fā)展中起到作用，SEPP1參與抗氧化防御且mRNA表達量下降，因此探討SEPP1是否能保護前列腺細胞免受活性氧(ROS)的影響。他們采用Pr-111和Pr-14兩種PCa細胞系，前者高表達SEPP1，后者則極低表達，這2種細胞都表達SEPP1受體ApoER2；Pr-14中ROS水平遠高于Pr-111，且對過氧化氫介導的細胞毒性高度敏感。采用siRNA敲除Pr-111中SEPP1基因后，細胞中ROS水平明顯上升，過氧化氫介導的生長抑制出現(xiàn)，隨后采用外源性、純化的SEPP1蛋白處理，這些病理變化則可以被糾正，在Pr-14類似，SEPP1蛋白處理后ROS濃度也降低。此外進一步的免疫組化分析顯示，較良性的前列腺增生，PCa腫瘤組織SEPP1蛋白表達量下降60.8%。因此該研究認為，前列腺細胞中SEPP1水平能決定基礎ROS水平和對過氧化氫誘導的細胞毒性的敏感性，SEPP1的下調(diào)可能使自由基水平升高，從而促進腫瘤的發(fā)展和去分化[28]。

在大腸癌(CRC)的研究中，Al-Taie OH等發(fā)現(xiàn)[29]，CRC中SEPP1基因表達量明顯下降或缺失，而胃腸谷胱甘肽過氧化物酶類(GI-GPx)基因和蛋白水平則在不同腫瘤樣本中存在變化。該結果與一般所認為硒蛋白類表達均下降不同，推測隱含著不同的硒蛋白調(diào)控機制。 Murawaki Y等取41例CRC腫瘤及非腫瘤部位樣本[30]，通過免疫組化和Western-Blot技術，對SEPP1在內(nèi)的14個氧化應激相關分子進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)一些硒蛋白在腫瘤組織中表達顯著下降。其中，SEPP1的表達在腫瘤III期和IV期較II期下降，GPx-2卻出現(xiàn)上升，提示抗氧化硒蛋白類基因存在不同的表達模式，這在直腸癌的演化中起到重要作用。Speckmann B等發(fā)現(xiàn)促炎因子如IL-1β、TNFα 和IFNγ在分化的人類腸道上皮細胞Caco-2中，能通過誘導一氧化氮合成酶2來下調(diào)硒蛋白P的生物合成，這一發(fā)現(xiàn)在動物實驗中被證實，即采用右旋糖酐硫酸酯鈉(DSS)致小鼠實驗性結腸炎模型，硒蛋白P基因mRNA下降。因此推測腸黏膜的炎癥引起局部硒蛋白P生成下降，導致炎癥性腸病相關的CRC發(fā)生[31]。此外在SEPP1功能降低情況下，M2-巨噬細胞極化顯著增加，提示SEPP1在巨噬細胞極化和免疫功能中起到作用。與部分缺失相比較，完全缺失會大幅降低腫瘤負荷，其原因部分與凋亡增加相關?？傮w上認為，SEPP1能通過影響基因組的穩(wěn)定性、炎癥微環(huán)境和上皮干細胞的功能來影響炎性腫瘤的發(fā)生[32]。

在乳腺癌(BC)的研究中，Chua PJ等采用H2O2處理MCF-7細胞，發(fā)現(xiàn)細胞活性下降，丙二醛濃度上升，伴隨細胞G1/S周期阻滯，細胞凋亡增加。進而通過對84個與氧化應激相關基因的分析，發(fā)現(xiàn)SEPP1等5個基因的表達量出現(xiàn)明顯變化且不同[33]。因此推測，氧化應激因素通過調(diào)控這些基因來誘導細胞周期阻滯，認為可通過這一方式或機制，來阻礙腫瘤發(fā)展并增強藥物的療效。

在非小細胞肺癌(NSCLC)的研究中，Gresner等取33例NSCLC癌變和非癌變部位組織，檢測SEPP1、hGPX1(谷胱甘肽過氧化物酶1)和SEP15(15KD硒蛋白)等基因表達量的變化，組織中谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)活性和硫代巴比土酸反應物質(zhì)水平(TBARS)。發(fā)現(xiàn)SEPP1的基因表達量明顯下降，而hGPX1 和SEP15的表達量卻沒有變化；TBARS水平明顯升高，GPX活性明顯升高，均與SEPP1呈負相關。因此推測SEPP1表達量的下降，可能會加劇氧化應激進而導致NSCLC病變，而GPX的生物活性增加可能是反饋機制的體現(xiàn)[34]。

在腎細胞癌(RCC)的研究中，Tanaka T等采用次氮基三乙酸鐵(Fe-NTA)作用于Wistar和Long-Evans第一代雜交大鼠。該試劑通過誘導腎近端小管的氧化損傷，最終導致大鼠RCC的發(fā)生。在該模型中發(fā)現(xiàn)，SEPP1表達量在RCC組織中幾乎檢測不到，而在腎臟的非腫瘤部分卻表達豐富[35]。推測腎細胞癌SEPP1表達量的下降，會比臨近非腫瘤部分導致更多的氧化應激，以及引起基因組的不穩(wěn)定性。

在肝細胞癌(HCC)的研究中，Li CL等采用原位雜交技術，發(fā)現(xiàn)在人正常肝臟組織、肝硬化和肝細胞癌組織中，SEPP1基因mRNA均有表達，但陽性率遞減，分別為84.6%、45%和30%；此外，陽性信號在細胞中的定位也存在不同，在正常肝臟細胞的細胞核和細胞質(zhì)均有出現(xiàn)，但主要位于細胞核；在肝硬化細胞中，也出現(xiàn)在細胞核和細胞質(zhì)，但是在核內(nèi)和圍繞細胞核較正常肝臟細胞少，在肝細胞癌中則主要定位于細胞質(zhì)，說明SEPP1基因在HCC的發(fā)生發(fā)展中可能起到重要作用[36]。

在胃癌的研究中，Q WANG等采用免疫組化技術，檢測人胃腺癌組織和正常胃組織中SEPP1的表達量，結果發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中的表達量明顯低于正常胃組織，且其表達與胃腺癌的分化相關，更多在較好分化至中度分化的組織中表達，此外表達與TNM分期無關[37]。

在胰腺癌的研究中，Gemcitabine是一種治療胰腺癌的標準的化療藥物，Maehara S等為明確調(diào)控該藥物敏感性的機制，采用一種藥敏細胞系KLM1，建立起一種抗敏細胞系KLM1-R(采用Gemcitabine長期10μg/ml劑量下刺激培養(yǎng))，發(fā)現(xiàn)硒蛋白P在KLM1-R出現(xiàn)特異表達，而在KLM1卻沒有。同時人類血漿中純化分離的硒蛋白P，在KLM1、PK-45P和MIA Paca2等人類胰腺癌細胞中，能抑制Gemcitabine誘導的細胞毒性；Gemcitabine升高KLM1中ROS水平，硒蛋白P卻能抑制這一現(xiàn)象的發(fā)生。

5 討論

硒蛋白P發(fā)現(xiàn)距今已有30多年的歷史，其與腫瘤的研究較多，文中提到的3種不同存在形式實際會交叉出現(xiàn)。如許多研究在探討SEPP1基因多態(tài)性的同時，會伴隨監(jiān)測血中蛋白水平變化；也有少數(shù)研究將該基因SNP與組織中的表達量直接聯(lián)系起來[18]。以上提示各指標之間的相關性，但又有著不同的意義。

一是多數(shù)研究顯示腫瘤患者血漿硒蛋白P水平低。推測腫瘤慢性應激條件下，肝臟及相關組織該基因表達受到抑制，可能其他危重疾病或慢性應激下也會出現(xiàn)類似情況。但是值得注意的是，血中SEPP1主要來源于肝臟分泌，與腫瘤組織本身可能無直接關系。

二是腫瘤患者血細胞SEPP1基因SNP多見，一定程度上可能會限制其表達，呈現(xiàn)與血漿低硒蛋白P水平的一致性。推測與長期慢性炎癥刺激、免疫系統(tǒng)受累，累計DNA復制錯誤有關，可能屬非特異性改變，但同時也反映了一些基因脆弱家族或人群特征。

三是各種腫瘤組織中，SEPP1基因或蛋白表達變化以下降居多，機制研究亦多圍繞著抗氧化展開。但許多內(nèi)在機制仍未得到闡明，如SEPP1表達下降引起腫瘤的發(fā)生，還是腫瘤發(fā)生后的一種被動變化？甚至是否有作為抑癌基因而存在的可能？以上種種還需要進一步的研究來揭示。

四是有少量研究提及SEPP1與免疫功能相關、與腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移有關；同時鑒于該基因還位于細胞黏附相關通路上(GeneCards Database)，因此在后續(xù)研究中可嘗試關注以上方面。

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