影響肺癌發(fā)生發(fā)展的因素研究進展

常小紅作者單位：431900 湖北 荊門，鐘祥市人民醫(yī)院眼科

綜 述

影響肺癌發(fā)生發(fā)展的因素研究進展

常小紅
作者單位：431900 湖北 荊門，鐘祥市人民醫(yī)院眼科

文章對影響肺癌發(fā)生發(fā)展的相關因素進行綜述。

肺癌；發(fā)生發(fā)展；預后；影響因素；研究進展

肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，按解剖學部位可分類中央型肺癌和周圍型肺癌兩大類；按組織病理學可分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌又可分為鱗狀上皮細胞癌、腺癌、大細胞癌和其他(腺鱗癌、類癌、肉瘤樣癌、唾液腺型癌等)，小細胞肺癌包括燕麥細胞型、中間細胞型、復合燕麥細胞型。目前，雖然肺癌的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，但國內(nèi)外的多項研究已證實其為多種因素共同作用的結果。

1 肺癌的人口學特點

1.1 性別研究顯示，肺癌的發(fā)病率男性高于女性，男性約是女性的2～3倍[1-3]，可能與男性吸煙的比例較高，以及職業(yè)致癌因子暴露風險高于女性有關，但是，女性因雌激素等因素會掩蓋一部分的性別差異；男性以鱗癌多見，女性以腺癌多見；但不同性別間肺癌的預后及生存時間無差異[4]。

1.2 年齡40歲以下人群肺癌的發(fā)病率較低；40歲以上人群，隨著年齡的增長肺癌標化發(fā)病率呈上升趨勢；80歲以上人群，肺癌標化發(fā)病率又呈下降趨勢[5]，但惡性程度高、病程短、預后較差。

1.3 文化程度單純的文化程度高低并不會影響肺癌的發(fā)生和轉移，相對來講，文化程度高的人群更能主動或被動獲取一些預防癌癥的知識，摒棄不良生活習慣，擅于保持良好的心態(tài)，擁有更好的社會支持度，從而間接地降低了肺癌的發(fā)病率[6]。

1.4 家庭收入目前，沒有證據(jù)顯示肺癌的發(fā)病率與家庭的收入或經(jīng)濟狀況有關，但有調(diào)查顯示，家庭月收入低的肺癌患者病恥感水平會高一些，家庭月收入高的肺癌患者，其生活質(zhì)量高于家庭月收入低的患者[7]。

2 肺癌與生活行為的關系

2.1 吸煙目前，吸煙、被動吸煙和環(huán)境吸煙是我國肺癌發(fā)病率增加的首要原因[8]。煙草對女性的危害更大，OR值可達2.79。越來越多的研究表明，吸煙與肺癌的發(fā)生密切相關。煙霧中的苯并芘、尼古丁、亞硝胺和少量放射性元素釙等均有致癌作用，可使抑癌基因p53突變，3p、17p染色體缺失，Rb基因缺失，E-cadherin表達下調(diào)，抗凋亡基因Bcl-2高表達[9]，誘導肺癌細胞上皮間質(zhì)轉化[10]。戒煙可降低肺癌的發(fā)生風險[11]。吸煙對肺癌的預后有較大影響[12]，肺癌發(fā)生后持續(xù)吸煙會降低患者的生存時間。

2.2 飲酒國外研究表明，飲酒會增加肺癌的發(fā)生風險，乙醇可導致肝損傷，引起性激素水平升高、葉酸缺乏，從而產(chǎn)生致癌作用[13]。我國的研究顯示，飲酒會增加肺癌的發(fā)生風險(OR=1.382)[14]。

2.3 飲茶目前，有關飲茶與肺癌發(fā)生的研究結果尚不一致[15]。茶的種類不同，其保護作用可能存在較大差異；茶的抗癌作用易被其他因素(如吸煙、飲酒等)掩蓋；不同研究者對飲茶者的定義及劑量分組不同也會影響研究結果。

3 肺癌與環(huán)境的關系

3.1 空氣污染空氣污染增加了肺癌的發(fā)生風險[16]，其中室內(nèi)空氣油煙污染的風險也不容忽視，炒、煎、煮食物時散發(fā)出大量游離脂肪酸和酮類等具有化學誘導物質(zhì)的油煙，油煙微?？芍掳?，長期接觸室內(nèi)油煙的女性，其患肺癌的風險明顯高于男性[17]。

3.2 農(nóng)藥農(nóng)藥可經(jīng)呼吸道進入體內(nèi)，最終損傷呼吸道黏膜而導致黏膜細胞病變，甚至發(fā)生肺癌[18]。

3.3 重金屬離子鉛、鎘、砷離子可參與氧化應激反應，抑制DNA損傷修復，使DNA異常甲基化，抑制細胞凋亡、影響細胞周期調(diào)控，致使多種基因表達異常，引起雌激素樣效應、促進腫瘤干細胞生長，有慢性炎癥刺激等，增加肺癌的發(fā)生風險[19]。

4 肺癌與飲食和營養(yǎng)素的關系

4.1 預后營養(yǎng)指數(shù)預后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)是一個綜合營養(yǎng)評價指標，是老年晚期非小細胞肺癌預后的一個新的獨立影響因素，對判斷預后具有重要的提示作用[20]，可用于協(xié)助初步判斷小細胞肺癌患者的預后狀況[21]。

4.2 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)研究顯示，BMI與男性肺癌的發(fā)生呈負相關，無論男性是否吸煙，保持適當?shù)捏w重可能是預防和控制肺癌的有效措施之一[22-23]。

4.3 煙熏、油炸、燒烤類食物和腌制品煙熏類食物含有苯并芘等多環(huán)芳烴類有機物，可通過食道和皮膚等途徑進入人體，從而易誘發(fā)各種癌癥，包括肺癌；糖和脂肪在高溫環(huán)境下會產(chǎn)生強致癌物質(zhì)苯并芘，蛋白質(zhì)和某些氨基酸經(jīng)高溫油炸后，產(chǎn)生一種熱解衍生物二氮，致癌作用是苯并芘的100倍。此外，這些食物中丙烯酰胺的致癌作用是香煙的10倍以上；腌制品中的亞硝酸鹽具有強氧化作用，增加了發(fā)生肺癌的風險。

4.4 蔬菜和水果蔬菜和水果是各種癌癥的保護因素，豐富的維生素C、β胡蘿卜素等可以防止氧自由基對細胞的傷害，抗氧化和抵消各種致癌物質(zhì)的作用。另外，還有一些微量植物次級代謝物對細胞具有保護作用。同時，纖維素可刺激腸道蠕動，減少糞便停留時間，加快毒素的排出。番茄紅素是一種不含氧的類胡蘿卜素，廣泛存在于紅色的蔬菜和水果(番茄、胡蘿卜、西瓜、草莓等)中，番茄紅素的結構中存在13個共軛雙鍵，這使番茄紅素具備較強的抗氧化能力，對體外培養(yǎng)的人肺癌H520細胞的增殖有明確的抑制作用；同時，番茄紅素通過干預MMP-2和MMP-9的表達抑制H520細胞的遷移和侵襲[24]。十字花科類蔬菜中的異硫氰酸酯水平與肺癌的發(fā)生呈負相關[25]。

4.5 維生素D維生素D屬于肺癌的保護因素之一，具有抑制細胞增殖，誘導腫瘤細胞分化及促進細胞凋亡的作用，低水平的血漿維生素D可能會增加肺癌的發(fā)生及死亡風險[26-27]。

5 肺癌與其他疾病的關系

5.1 貧血研究發(fā)現(xiàn)，貧血是影響肺癌預后的獨立因素，貧血可縮短肺癌患者的生存時間[28]。

5.2 慢性阻塞性肺疾病目前，慢性阻塞性肺疾病(COPD)與肺癌的發(fā)生是否有關各有其說，主要原因為COPD與肺癌的很多致病因子相同或類似，如吸煙、大氣污染等，在流行病學研究過程中很難控制其混雜因素。近期的研究顯示，未吸煙人群COPD與肺癌的發(fā)生密切關系[29]。

6 肺癌與分子生物學改變的關系

6.1 微小核糖核酸目前發(fā)現(xiàn)的微小核糖核酸(miRNA)達1 000余種，有些血漿miRNA水平變化可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后有關[30]。miRNA-10b、miRNA-183、miRNA-16、miRNA-21等具有致癌作用，高水平可促進腫瘤細胞的增殖和侵襲[31]；miRNA-122、miRNA-139-5P和miRNA-615-5p屬于腫瘤抑制基因，可抑制腫瘤的轉移和上皮間充質(zhì)轉化，抑制細胞增殖、促進細胞凋亡及誘導細胞周期阻滯參與調(diào)節(jié)小細胞肺癌發(fā)生發(fā)展[32-34]。甚至有學者主張將miRNA部分不同亞型的表達用于不同腫瘤標記物，如miRNA-152、miRNA-486、miR-1244等用于非小細胞癌的早期快速診斷的標志物[35-36]。

6.2 基質(zhì)金屬蛋白酶-9研究發(fā)現(xiàn)，肺癌中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達明顯高于肺正常組織和肺部良性病變組織[37]，肺腺癌MMP-9的表達水平高于肺鱗癌，而且MMP-9的表達與肺癌的組織學分級及臨床分期密切相關，低分化肺癌患者的MMP-9表達明顯高于高分化患者，晚期肺癌患者的MMP-9表達明顯高于早期患者。另有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中血漿IL-8呈低水平表達和MMP-9呈高水平表達，特別是在COPD合并肺癌的患者中尤顯明顯。

6.3 血漿D-二聚體血漿D-二聚體為血凝指標之一，但有研究顯示，它同時也是影響晚期非小細胞肺癌預后的獨立危險因素，增加了患者發(fā)生肺栓塞的風險[38]。

6.4 基因多態(tài)性經(jīng)過長期探索和研究，現(xiàn)在已經(jīng)逐步認識到肺癌患者有許多易感基因或部分基因突變。研究證實，IDH2 rs11540478是一個新的肺癌易感位點；C反應蛋白(CRP)基因rs2808630多態(tài)性與非小細胞肺癌的易感性有關(OR=1.33)[39]；表皮生長因子受體(EGFR)和Kras基因的表達突變與非小細胞肺癌患者的預后密切相關，雙基因陽性可降低患者的生存時間[40]；Nucleostemin基因與肺癌的臨床分期、有無淋巴結轉移及腫瘤分化程度密切相關[41]，但是否有特異性尚不能確定，因為該基因在腎癌、胃癌、宮頸癌等多種人類惡性腫瘤中亦呈現(xiàn)出高表達；Dab2基因啟動子高甲基化抑制肺癌細胞中Dab2轉錄水平和表達，Dab2基因去甲基化抑制Wnt通路，進而抑制肺癌細胞的增殖能力[42]；CD80基因SNPs位點rs16829980(A＞G)中等位基因A、rs41271391(G＞T)中等位基因G，以及rs41271393(C＞T)的等位基因C可能是云南漢族人群肺癌發(fā)生的危險因素，GGTT單倍型可能是云南漢族人群肺癌發(fā)生的保護性因素[43]，rs3130683(A＞G)變異可能通過影響人類白細胞抗原表達影響肺癌的發(fā)生，與中國人群肺癌易感性有關[44]。

6.5 DEK蛋白DEK蛋白是一種普遍存在的可磷酸化的染色質(zhì)架構蛋白，作為DNA拓撲調(diào)節(jié)者的新成員，已經(jīng)成為促瘤事件中的靶點及效應器。有研究表明，DEK蛋白在小細胞肺癌中的陽性率可達65.9%[45]。DEK高表達與分化程度呈負相關(r=-0.173)；與pTNM分期(r=0.130)和淋巴結轉移(r=0.195)呈正相關，為近期新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標記物。

6.6 FOXP3蛋白FOXP3(Forkhead box protein3)是CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells, Tregs)特異標記物，也是決定Tregs發(fā)育和行使功能的關鍵基因。FOXP3+Tregs是具有免疫抑制功能的T細胞亞群，對機體維持自身免疫耐受具有重要作用，與腫瘤的免疫逃逸密切相關，腫瘤患者的外周血和腫瘤組織中均有FOXP3+Tregs數(shù)量增多表現(xiàn)，與腫瘤的進展和預后密切相關，肺腺癌細胞陽性表達率可達64.3%，參與肺腺癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉移[46]。

6.7 CUB結構域蛋白1CUB結構域蛋白1(CUB domain-cotaining protein 1, CDCP1)是一種細胞表面糖蛋白，主要在體內(nèi)多種組織的干細胞或前體細胞(如造血干細胞、神經(jīng)祖細胞等)中表達。肺癌組織中CDCP1表達率(67.5%)高于癌旁組織(32.5%)；CDCP1表達與肺癌患者生存期呈負相關(r=-0.804)，是影響肺癌患者預后的獨立因素(OR=0.526)[47]。

6.8 血漿游離DNA研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌患者的血漿游離DNA濃度高于健康對照組，其與有無轉移也存在相關性[48]。

7 肺癌與血漿其他物質(zhì)的關系

7.1 神經(jīng)內(nèi)分泌標記物有研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌標記物CgA、CD56、Syn在小細胞肺癌患者中陽性率均偏高，而且也是影響預后的主要指標，但是神經(jīng)標記物的表達與小細胞肺癌有無因果關系，也不能排除這些神經(jīng)內(nèi)分泌標記物由腫瘤細胞分泌的可能。

7.2 尿酸尿酸為核苷酸的終末代謝產(chǎn)物，其水平過高與痛風的發(fā)生密切相關。近期有研究表明，血清中尿酸水平可能與肺癌的發(fā)生呈負相關，但是相對危險度并不太明顯(OR=0.99)。

8 精神因素

根據(jù)新的生物－心理－社會醫(yī)學模式，精神因素在疾病的發(fā)生發(fā)展中也承擔著重要角色。應激及壓抑均可致人體大腦皮質(zhì)及下丘腦發(fā)生變化，最終降低人體免疫功能，使人體抵抗腫瘤的能力下降。此外，不良情緒還會增加人體腎上腺皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等分泌，使人體免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂而致病。C型行為特征的各個維度(焦慮、抑郁、憤怒、情緒控制、悲觀、社會支持差等)均與肺癌的發(fā)生發(fā)展有關[49]。研究發(fā)現(xiàn)，長期壓抑者發(fā)生肺癌的幾率較正常人群高，這主要是因患者自我調(diào)節(jié)能力差，易生氣且常因家庭問題等而擔心，從而增加患肺癌的風險，而心情愉悅為肺癌保護因素。肺癌患者患病期間的心理困擾程度，特別是疾病帶來的心理痛苦也制約著肺癌的預后[50]。

綜上所述，肺癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉移和預后與多種因素有關，而且這些因素并非是孤立的，各種因素之間還存在一些交互作用，構成了一個龐大的影響體系。目前，只能說明這些因素與肺癌相關，還不能證明他們的因果關系。

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