醉馬草活性成分苦馬豆素抗腫瘤作用研究概況

愛(ài)芹* .中央民族大學(xué)中國(guó)少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)國(guó)家民委-教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 0008；.中央民族大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，北京 0008

文獻(xiàn)綜述

醉馬草活性成分苦馬豆素抗腫瘤作用研究概況

張蕾1金靖2王嫚1張愛(ài)芹2*申剛義1
1.中央民族大學(xué)中國(guó)少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)國(guó)家民委-教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081；2.中央民族大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，北京 100081

醉馬草中的主要活性成分-苦馬豆素有抗腫瘤作用，文章對(duì)其機(jī)制研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述和評(píng)論。筆者介紹了醉馬草的物質(zhì)基礎(chǔ)和其主要活性成分苦馬豆素的生化性質(zhì)，論述了苦馬豆素的抗腫瘤作用與臨床應(yīng)用，并對(duì)醉馬草的發(fā)展前景進(jìn)行展望，以期為該藥的進(jìn)一步研究提供參考。

醉馬草；苦馬豆素；抗癌

醉馬草[Achnatheruminebrians(Hance Keng)]為禾本科芨芨草屬植物，廣泛分布于我國(guó)內(nèi)蒙古、陜西、甘肅、寧夏、青海和新疆等地。因其耐寒抗旱，適應(yīng)環(huán)境能力強(qiáng)，加之近年西北地區(qū)過(guò)度放牧草原退化，致使醉馬草肆意蔓延，嚴(yán)重危害當(dāng)?shù)厣鷳B(tài)環(huán)境，故亦俗稱“瘋草”。醉馬草具有毒性，可導(dǎo)致馬屬食草動(dòng)物中毒死亡[1]。據(jù)西藏阿里地區(qū)行政公署統(tǒng)計(jì)[2]，僅2003～2005年區(qū)間，因醉馬草導(dǎo)致牲畜流產(chǎn)死亡造成的直接損失就高達(dá)1.2億元，嚴(yán)重阻礙了畜牧業(yè)的發(fā)展。與此對(duì)應(yīng)的是，傳統(tǒng)民族醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為醉馬草是一種重要的藥用植物。如哈薩克醫(yī)認(rèn)為醉馬草具有消腫止痛、清熱解毒等功效，是其常用藥材?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，醉馬草中的有毒成分主要來(lái)自吲哚茲定類生物堿-苦馬豆素和一些內(nèi)生菌。特別是目前研究顯示，苦馬豆素能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，有優(yōu)良的抗腫瘤效能，對(duì)肺癌、肝癌等作用尤其明顯[3-4]，是一種潛在的新藥前體。因此，醉馬草具有一定的開(kāi)發(fā)前景。

筆者主要對(duì)醉馬草中的主要活性成分-苦馬豆素抗腫瘤作用機(jī)制的最新研究成果進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)醉馬草的藥用價(jià)值參考，實(shí)現(xiàn)“變害為寶”。

1 基源考證及物質(zhì)基礎(chǔ)

1.1 基源考證 1922 年，Hitchcock[5]最早記載了醉馬草的毒性，并將其正式列入有毒植物。我國(guó)關(guān)于醉馬草毒性的記錄見(jiàn)于 1946 年出版的《蘭州植物志》[6]。

1.2 物質(zhì)基礎(chǔ) 醉馬草化學(xué)成分包括黃酮類、三萜類、生物堿、甾體等。其中研究較多的是苦馬豆素、臭豆堿、黃華堿、N-甲基金雀花堿、鷹爪豆堿等生物堿。特別是醉馬草的毒性和抗腫瘤作用均與苦馬豆素密切相關(guān)。

苦馬豆素，又稱為吲哚茲定三醇[7]，分子式為C8H15NO3，分子量為173，熔點(diǎn)為144°～145°C。純品為白色針狀晶體，極性大，酸離解離常數(shù)為7.4?？囫R豆素易溶于水，可在動(dòng)物腸道內(nèi)快速吸收。Colegote最早分離得到苦馬豆素[7]，發(fā)現(xiàn)其能抑制α-甘露糖苷酶活性，并特異性地抑制體內(nèi)α-甘露糖苷酶Ⅰ和高爾基體內(nèi)α-甘露糖苷酶Ⅱ。藥物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)苦馬豆素陽(yáng)離子和α-甘露糖陽(yáng)離子的半椅式結(jié)構(gòu)在空間上相似，所以苦馬豆素對(duì)甘露糖苷酶高度親和?？囫R豆素代替甘露糖來(lái)和甘露糖酶作用，特異性地抑制α-甘露糖苷酶，阻止某些激素和受體等蛋白質(zhì)的糖基化作用。眾多研究表明[8-11]，苦馬豆素對(duì)大鼠、家兔、和田羊等動(dòng)物體內(nèi)的α-甘露糖苷酶有抑制作用。

2 抗腫瘤作用及作用機(jī)制

有研究表明[12-13]，苦馬豆素對(duì)胃癌、肺癌 、肝癌、食道癌、乳腺癌、腸癌、宮頸癌等眾多腫瘤細(xì)胞作用明顯?？囫R豆素可以直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Dennis等[14]對(duì)移植入外源性人HT29m直腸癌的無(wú)胸腺裸鼠進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)飲用苦馬豆素水溶液后，其體內(nèi)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)率高達(dá)90%。張守信等[15-16]用苦馬豆素醇提取液對(duì)移植腫瘤37(S37)、腹水型肝癌(H22)和小鼠肉瘤180(S180)進(jìn)行抑制性試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤重抑制率分別為37.58%～64.93%、37.38%～51.02%和39.63%～39.88%。趙寶玉[17]、陳紹淑等[18]用不同濃度的苦馬豆素溶液培養(yǎng)食道癌Eca-109細(xì)胞，結(jié)果顯示抑制濃度(IC50)小于2.5 mg/L，抑制效果非常明顯。

苦馬豆素可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。苦馬豆素陽(yáng)離子與甘露糖競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-甘露糖苷酶的活性，干擾糖蛋白的生物合成與水解，從而導(dǎo)致低聚糖代謝異常和N-糖基化途徑受阻[19]。劉巍等[20]對(duì)S180荷瘤小鼠進(jìn)行免疫增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明苦馬豆素能明顯促進(jìn)荷瘤小鼠免疫器官的生長(zhǎng)、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力及提高單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能。楊鳴琦等[21]研究苦馬豆素對(duì)巨噬細(xì)胞的作用。結(jié)果表明，苦馬豆素能夠迅速刺激并快速激活機(jī)體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，使其發(fā)揮免疫功能。張黎等[22]發(fā)現(xiàn)苦馬豆素能夠提高患腫瘤癥的動(dòng)物機(jī)體T淋巴細(xì)胞活性，促進(jìn)機(jī)體T淋巴細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的特異性抗原，從而殺死腫瘤細(xì)胞。張建軍等[23]發(fā)現(xiàn)低劑量苦馬豆素能促進(jìn)小鼠T淋巴細(xì)胞增殖；中劑量和高劑量短時(shí)間內(nèi)對(duì)T淋巴細(xì)胞的增殖也有促進(jìn)作用，長(zhǎng)時(shí)間會(huì)嚴(yán)重抑制其增殖。分子水平顯示，苦馬豆素可通過(guò)阻止參與胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)水解的基因編碼蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞向胞外基質(zhì)浸潤(rùn)。Korczak等[24]把苦馬豆素與鼠乳腺癌細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)TIMP轉(zhuǎn)錄增加，膠原酶活性減弱，最終阻止了體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

苦馬豆素能夠控制細(xì)胞自我凋亡基因誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自我凋亡。孫紀(jì)元等[3]發(fā)現(xiàn)苦馬豆素抑制胃癌細(xì)胞p53蛋白基因的表達(dá)的同時(shí)可增加wtp53蛋白基因的表達(dá)，阻礙腫瘤細(xì)胞周期，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自我凋亡。楊慈清等[25]發(fā)現(xiàn)苦馬豆素可調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)水平的比例，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而抑制細(xì)胞增殖，對(duì)小鼠肝癌Hepa1-6細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用。李莎等[26]把苦馬豆素處理的細(xì)胞熒光染色，觀察到細(xì)胞有不同程度的凋亡特征。其作用機(jī)制是苦馬豆素通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Bax的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平上升，XIAP的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平下降，并經(jīng)線粒體信號(hào)途徑誘導(dǎo)Hep-2細(xì)胞凋亡。馬烽[27]以大鼠BRL-3A細(xì)胞系為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)死亡受體通路和線粒體通路共同參與苦馬豆素誘導(dǎo)BRL-3A的細(xì)胞凋亡。李兆才[28]以人肺癌A549細(xì)胞和食管癌Eca-109細(xì)胞為研究對(duì)象，并復(fù)制了A549細(xì)胞Eca-109細(xì)胞裸鼠移植瘤模型。結(jié)果表明，苦馬豆素通過(guò)激活細(xì)胞線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)A549細(xì)胞和Eca-109細(xì)胞發(fā)生凋亡,從而抑制其在體內(nèi)外生長(zhǎng)。

苦馬豆素還可通過(guò)改變Ca2+濃度來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自我凋亡。細(xì)胞死亡的最終通路之一是細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。孫紀(jì)元等[4]通過(guò)激光共聚焦檢測(cè)經(jīng)苦馬豆素處理過(guò)的腫瘤細(xì)胞，還發(fā)現(xiàn)其胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高。流式細(xì)胞儀對(duì)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡檢測(cè)分析表明，在凋亡細(xì)胞中最早可檢測(cè)到Ca2+載體的變化，而Ca2+可直接活化DNA內(nèi)切酶，從而誘導(dǎo)SGC-7901細(xì)胞發(fā)生自我凋亡。苦馬豆素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與Ca2+過(guò)載和凋亡相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)[29]。王宏偉等[30]發(fā)現(xiàn)苦馬豆素可誘導(dǎo)SGC-7901、MKN-45細(xì)胞凋亡，凋亡率分別為40.94%和43.21%，其原因可能與上調(diào)pten和下調(diào)survivin mRNA的表達(dá)有關(guān)。

3 臨床應(yīng)用

Goss等[31]將苦馬豆素用于腫瘤患者的第Ⅰ臨床階段試驗(yàn)：給19例晚期惡性腫瘤患者靜脈注射苦馬豆素，劑量從50μg/(kg·d)到550μg/(kg·d)，每天增加100μg/(kg·d)，連續(xù)5d，間隔28d重復(fù)給藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，只要患者的肝臟功能健全，對(duì)苦馬豆素有良好的耐受性。1例頭頸癌的患者用藥后6周內(nèi)腫瘤縮小50%以上；兩例患有淋巴管炎性癌的患者在治療1周內(nèi)，咳嗽和呼吸癥狀明顯改善。

國(guó)內(nèi)第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院以苦馬豆素為原料制成抗腫瘤新藥“棘豆扶正膠囊”。臨床治療報(bào)告顯示，該藥對(duì)270例肺癌、肝癌、食道癌、乳腺癌、腸癌、宮頸癌等重病患者均起到了良好療效[32]。

4 小結(jié)與展望

醉馬草既是一種牲畜中毒的草原雜草，也是一種傳統(tǒng)的民族藥用植物。抑其弊，用其利。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，醉馬草作為新型抗癌藥物的重要性將會(huì)逐漸顯現(xiàn)出來(lái)，從醉馬草中高效地提取苦馬豆素以及在醉馬草中尋找苦馬豆素類似物將會(huì)成為醉馬草研究的熱點(diǎn)。這不但會(huì)實(shí)現(xiàn)醉馬草“變害為寶”，而且將為新型的抗腫瘤活性成分的篩選提供新源泉。

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RecentAdvancementsonAnti-cancerMechanismofSwainsonineinAchnatheruminebrians

ZHANG Lei1JIN Jing2WANG Man1ZHANG Aiqin2*SHEN Gangyi2

1.Key Laboratory of Chinese Minority Traditional Medicine, State Ethnic Affairs Commission and Ministry of Education of China, Minzu University of China, Beijing 100081, China；2.College of Life and Ennvironmental Science, Minzu University of China, Beijing 100081, China

This article mainly reviewed the anti-cancer mechanisms of swainsonine inAchnatheruminebrians, which is one of traditional grasses. The basic substances ofAchnatheruminebriansand the biochemical properties of swainsonine were introduced briefly. In addition to the most kind of components inAchnatheruminebrians, the anti-cancer action mechanisms of swainsonine were reviewed in detail. The effective components of clinical application were introduced and the future research trends prospected finally.

Achnatheruminebrians; Swainsonine; Anti-cancer

R285

A

1007-8517(2017)17-0025-03

2017-07-10 編輯：陶希睿)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81573834)、中央民族大學(xué)雙一流學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(YLDX01013)資助。

張蕾(1992-)，女，蒙古族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)槊褡逅幬飫?chuàng)新方法研究。E-mail:xiaoleiw1992@126.com

張愛(ài)芹(1979-)，女，漢族，講師，博士研究生，研究方向?yàn)槊褡迳鷳B(tài)學(xué)。E-mail:zhangaiqin582@163.com