青年乳腺癌患者治療后生育

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(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院甲乳血管外科，陜西 西安 710032)

[女性生殖健康研究]

青年乳腺癌患者治療后生育

黃美玲,凌瑞

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院甲乳血管外科，陜西西安710032)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，患者生存期的延長(zhǎng)促使越來(lái)越多的年輕乳腺癌患者在結(jié)束治療后有生育的愿望，現(xiàn)有證據(jù)也表明乳腺癌治療后妊娠的可行性。該文就乳腺癌治療對(duì)生育能力的影響、生育時(shí)機(jī)的選擇、生育與預(yù)后的關(guān)系、保護(hù)生育能力的策略、妊娠期心理輔導(dǎo)以及產(chǎn)后哺乳等方面進(jìn)行綜述，以期為年輕乳腺癌患者的生育抉擇提供更多臨床指導(dǎo)。

乳腺癌；年輕女性；生育；輔助生殖技術(shù)

乳腺癌已成為現(xiàn)代女性的頭號(hào)殺手，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率正以每年2%～3%的速度遞增，并且呈現(xiàn)出明顯的年輕化特征[1-2]。相較于國(guó)外將年輕乳腺癌定義為小于40歲的患者，國(guó)內(nèi)通常規(guī)定年齡≤35歲的乳腺癌患者為年輕乳腺癌患者。當(dāng)代女性生育年齡的推遲導(dǎo)致許多青年乳腺癌患者在確診時(shí)尚未生育。另外，國(guó)家二孩政策的開(kāi)放促使越來(lái)越多已生育的年輕女性再次生育。因此，臨床醫(yī)生在工作中不應(yīng)忽略患者的生育要求[3]。

隨著乳腺癌綜合診治技術(shù)的不斷提高，患者生存期顯著延長(zhǎng)，年輕乳腺癌患者也能獲得長(zhǎng)期生存。調(diào)查顯示，約有71%的年輕乳腺癌患者在結(jié)束治療后有生育的愿望，現(xiàn)有的證據(jù)也支持年輕乳腺癌患者生育，認(rèn)為乳腺癌治療后妊娠是安全可行的[4-5]。因此，解決青年乳腺癌患者治療后生育的問(wèn)題十分重要，已成為臨床研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就乳腺癌治療對(duì)生育能力的影響、生育時(shí)機(jī)的選擇、生育與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系、保護(hù)生育能力的策略、妊娠期心理輔導(dǎo)以及產(chǎn)后哺乳等方面加以綜述，為年輕乳腺癌患者的生育抉擇提供更多臨床指導(dǎo)。

1乳腺癌常用治療方案對(duì)患者生育能力的影響

1.1手術(shù)治療

乳腺癌手術(shù)包括乳腺切除手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)清掃，以及針對(duì)雌激素依賴性乳腺癌患者的卵巢切除手術(shù)。2014年，Luo 等[6]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)乳腺切除手術(shù)治療后妊娠并不會(huì)增加乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，甚至還有可能提高患者總生存期。對(duì)于需要進(jìn)行卵巢抑制的患者，雖然手術(shù)去勢(shì)能夠從根本上去除卵巢，但也永久性的剝奪了乳腺癌患者的生育能力。隨著藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，臨床醫(yī)師通常采用藥物替代手術(shù)切除實(shí)現(xiàn)卵巢去勢(shì)，保留患者卵巢，為患者治療后生育奠定基礎(chǔ)。

1.2化療

化療是乳腺癌臨床綜合治療的一種重要方法，但是化療藥物不可避免的會(huì)損傷卵泡，導(dǎo)致月經(jīng)紊亂或可逆性停經(jīng)，甚至導(dǎo)致絕經(jīng)提前或卵巢早衰，對(duì)生育能力的影響較大。臨床常認(rèn)為烷化劑(以環(huán)磷酰胺為代表)對(duì)卵巢的毒性作用最大，該類藥物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，不僅損害分裂增殖期細(xì)胞，也作用于未發(fā)育的卵母細(xì)胞或原始卵泡中的前顆粒細(xì)胞，導(dǎo)致卵巢早衰的概率最高。美國(guó)得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究提示，約有24%的乳腺癌患者因化療導(dǎo)致不孕[7]。2012年，據(jù)Blumenfeld報(bào)道，常用AC方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺)的卵巢早衰發(fā)生率lt;15%，而CMF方案(環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶)卵巢早衰率為45%～68%。美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)也建議，在化療前應(yīng)盡早向患者指明化療可能帶來(lái)的生育風(fēng)險(xiǎn)，選擇性地推薦患者采取保存生育能力的策略。

1.3放療

對(duì)于行保乳手術(shù)及具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者，放療是必須要進(jìn)行的治療方案。放療主要針對(duì)乳腺局部，但也可能有少部分放射線通過(guò)對(duì)肌肉和血流的改變輻射到盆腔影響卵巢和子宮。Dow等人分析1 624例乳腺癌患者放療對(duì)生育的影響，最終有23例懷孕，22例成功分娩。1996年，Malamos等并未發(fā)現(xiàn)放療對(duì)懷孕明顯的副作用。2007年，Maltaris等研究表明，盆腔接受放射劑量達(dá)20Gy以上時(shí)，可能導(dǎo)致卵巢早衰，因此放療期間仍應(yīng)避免懷孕及獲取卵母細(xì)胞。

1.4內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者綜合治療的重要組成部分。對(duì)于雌激素受體(estrogen receptor，ER)/孕激素受體(progestrone receptor，PR)陽(yáng)性乳腺癌患者，長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的內(nèi)分泌治療能顯著的改善預(yù)后。他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)用于激素受體依賴型乳腺癌的內(nèi)分泌治療已經(jīng)有40余年歷史，但由于TAM同時(shí)具有類雌激素樣作用，長(zhǎng)期用藥會(huì)對(duì)女性生殖器官產(chǎn)生不良影響。據(jù)報(bào)道，TAM易引發(fā)相關(guān)的子宮內(nèi)膜病理改變，如子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉，甚至子宮內(nèi)膜癌變。對(duì)于絕經(jīng)前具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，目前已證實(shí)聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑(如來(lái)曲唑)與促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analog，GnRHa)具有更好的療效。鑒于TAM和來(lái)曲唑本身可以作為促排卵治療的藥物，因此不太可能影響妊娠結(jié)局。但是，對(duì)于年齡超過(guò)35歲的患者，在5年以上內(nèi)分泌治療結(jié)束時(shí)往往已錯(cuò)過(guò)最佳受孕時(shí)機(jī)。關(guān)于縮短內(nèi)分泌治療時(shí)間的假設(shè)目前仍沒(méi)有定論。

1.5靶向治療

乳腺癌治療已進(jìn)入精準(zhǔn)治療的時(shí)代，但是目前針對(duì)靶向治療對(duì)生育影響的研究較少。曲妥珠單抗(赫塞汀)作為靶向治療的典型代表，已被發(fā)現(xiàn)不會(huì)對(duì)卵巢功能造成影響。Ruddy[8]研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗組的治療后患者停經(jīng)率顯著低于含烷化劑組。另外，近年來(lái)興起的生物治療，運(yùn)用生物技術(shù)和生物制劑對(duì)從患者體內(nèi)采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的方法，來(lái)激發(fā)、增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，但是生物治療對(duì)生育的影響還缺乏相應(yīng)的研究。

1.6中藥

傳統(tǒng)中醫(yī)藥在乳腺癌治療中仍占有一席之地，有部分患者采用中醫(yī)療法預(yù)防或治療乳腺癌，但是目前缺乏有關(guān)中醫(yī)對(duì)乳腺癌患者生育影響的證據(jù)。值得注意的是，不同的中成藥對(duì)生育能力及妊娠的影響參差不齊，對(duì)于準(zhǔn)備妊娠的乳腺癌患者，應(yīng)慎重使用。

2生育時(shí)機(jī)的選擇

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，手術(shù)后5年的激素受體陽(yáng)性患者，在完成了內(nèi)分泌治療后可以妊娠；激素受體陰性的患者，化療等綜合治療結(jié)束2年后即可妊娠。一方面主要是考慮避免曾暴露于化療藥物的發(fā)育期卵泡受精。另一方面，惡性腫瘤治療后1～2年內(nèi)常需要進(jìn)行CT等放射性檢查，對(duì)胎兒造成損傷。Lawrenz等[9]認(rèn)為接受化療的乳腺癌患者需在化療結(jié)束后超過(guò)6個(gè)月才能考慮懷孕，并且要考慮腫瘤特征、分期以及患者意愿。鑒于卵巢功能隨著年齡增大會(huì)逐漸下降，建議不宜過(guò)分延遲受孕時(shí)間。另外，患者在計(jì)劃懷孕時(shí)要提前做好充分咨詢，將生育能力保留納入疾病治療計(jì)劃中，輔助治療之前就要對(duì)患者進(jìn)行全面關(guān)注[10]。2015年乳腺癌NCCN指南則建議，對(duì)于有生育意向的患者，在化療前就應(yīng)咨詢生育專家，而在放化療及內(nèi)分泌治療期間應(yīng)避免懷孕。盡管還沒(méi)有確切的依據(jù)，但認(rèn)為有癌癥治療史的患者再生育具有發(fā)生圍產(chǎn)期并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在妊娠期需加強(qiáng)產(chǎn)前檢查。

3乳腺癌患者生育的禁忌癥以及對(duì)疾病預(yù)后的影響

對(duì)于晚期或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者，妊娠期間病情可能進(jìn)一步惡化，不適合生育。盡管采取了保存生育能力的措施，但在治療結(jié)束后仍可能發(fā)生卵巢功能衰竭、喪失了生育能力的情況。另外，攜帶BRCA1/2易感基因的患者，每一次妊娠將BRCA1/2基因遺傳給下一代的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，這部分患者需要謹(jǐn)慎選擇再生育。我國(guó)目前也在廣泛開(kāi)展BRCA1/2的篩查項(xiàng)目，相信會(huì)有更加可靠的臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)，為乳腺癌患者提供參考。對(duì)于攜帶有BRCA基因突變的患者，因其與家族性乳腺癌密切相關(guān)，妊娠前應(yīng)當(dāng)尋求醫(yī)生幫助，以阻止突變基因遺傳給下一代[11]。

在乳腺癌患者治療后生育的過(guò)程中，激素水平的變化極有可能影響患者預(yù)后?？上驳氖?，Cordoba等[12]研究發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌患者治療后生育并不會(huì)反過(guò)來(lái)影響患者的預(yù)后，甚至有可能對(duì)患者起到保護(hù)的作用，妊娠組患者無(wú)病生存期高出對(duì)照組30%。同樣，2013年，陳美璇等認(rèn)為年輕乳腺癌患者治療后妊娠對(duì)預(yù)后無(wú)明顯不良影響，還可能降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。2016年，杜延澤等進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)青年乳腺癌患者治療后妊娠可以提高患者5年無(wú)病生存期和總生存期，降低患者的復(fù)發(fā)率和死亡率，改善乳腺癌患者的預(yù)后。由此看來(lái)，妊娠不但不會(huì)促進(jìn)患者復(fù)發(fā)，還會(huì)使乳腺癌患者獲益。

4年輕女性乳腺癌患者生育能力保存

4.1化療聯(lián)合使用GnRHa保護(hù)卵巢功能

對(duì)于年輕、腫瘤分期較早的患者，治療結(jié)束后喪失生育能力的可能性不大，在化療過(guò)程中可選擇使用GnRHa來(lái)保護(hù)卵巢。GnRHa包括GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑兩類。目前在乳腺癌領(lǐng)域使用及研究較多的為GnRH激動(dòng)劑，其中以戈舍瑞林(諾雷德)為代表。戈舍瑞林通過(guò)抑制卵巢功能可能使ER陽(yáng)性的乳腺癌患者直接獲益，也可能使所有絕經(jīng)前乳腺癌患者在化療結(jié)束后仍可以恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)周期而保持有生育功能。Wong等[13]研究了125例絕經(jīng)前乳腺癌患者，在化療同時(shí)輔以戈舍瑞林保護(hù)卵巢功能，結(jié)果有84%的患者恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，有30例患者成功分娩。Yang等[14]認(rèn)為絕經(jīng)前乳腺癌患者化療時(shí)聯(lián)合使用戈舍瑞林，似乎在治療后第一年有對(duì)抗卵巢早衰的作用，但對(duì)恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)及提高自然妊娠率似乎沒(méi)有明顯的效果。目前對(duì)于GnRH類似物在化療中使用對(duì)保護(hù)生育能力、提高妊娠率的效果還存有爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)臨床上也尚未普遍開(kāi)展，有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)與隨訪。

4.2輔助生殖技術(shù)

由于擔(dān)心全身輔助治療會(huì)影響卵巢功能或胚胎的質(zhì)量，現(xiàn)在有很多研究開(kāi)始嘗試在全身輔助治療前進(jìn)行胚胎冷凍、卵子冷凍或卵巢組織冷凍等研究，使之不受化療等影響，乳腺癌治療接受后再重新將胚胎移植回宮腔或者卵巢組織以獲取妊娠。Goldrat等[15]探究乳腺癌患者治療后輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)的效果及其對(duì)患者預(yù)后的影響，認(rèn)為ART輔助乳腺癌患者妊娠是可行的，對(duì)患者預(yù)后沒(méi)有決定性影響。

4.2.1體外受精-凍融胚胎移植

體外受精-凍融胚胎移植(IVF-FET)是在B超引導(dǎo)下獲取卵子，體外受精，形成胚胎，直接或凍融后移植體內(nèi)進(jìn)行妊娠，關(guān)鍵在于獲取成熟卵子。針對(duì)乳腺癌患者，尋找一種安全有效的促排卵方法一直是生育力保存工作的重心。2011年，張熙綜述了年輕女性乳腺癌病人生育能力保存的研究進(jìn)展，闡明臨床上常在卵泡早期給予外源性的促性腺激素，以增加成熟卵子數(shù)目，提高每周期妊娠率，一般需要2周時(shí)間。多數(shù)患者從乳腺癌手術(shù)到開(kāi)始化療的時(shí)間間隔是4～6周，最長(zhǎng)不能大于12周，因此有充分的時(shí)間進(jìn)行超促排卵。

4.2.2卵巢組織冷凍保存

卵巢組織冷凍保存是目前新開(kāi)展的一項(xiàng)低溫冷凍技術(shù)，是唯一適用于青春期前的女性患者的技術(shù)，可以一次保留大量原始卵泡。通過(guò)腹腔鏡獲取部分卵巢皮質(zhì)或者整個(gè)卵巢并冷凍保存，需要時(shí)再解凍進(jìn)行移植，是十分有效的方案[16]。目前已證實(shí)了這項(xiàng)技術(shù)的可行性，國(guó)外已有多個(gè)該項(xiàng)技術(shù)的報(bào)告[17-18]。但是，僅有極少數(shù)嬰兒是接受卵巢組織凍存成功出生，該方法的應(yīng)用仍有很多局限性。有學(xué)者認(rèn)為，該項(xiàng)技術(shù)理論上仍存在潛在的癌細(xì)胞再引入，在技術(shù)性、安全性甚至倫理性上均存在一定的問(wèn)題，不應(yīng)該作為卵巢功能保留的首選[19-20]。2015年的青少年和年輕成年人腫瘤指南也說(shuō)明，對(duì)于患有惡性腫瘤患者，該方法可能不是最適合的方案。除此之外，患者可以合理選擇參加前瞻性臨床試驗(yàn)，一般小于30歲的年輕患者更容易對(duì)臨床試驗(yàn)感興趣，依從性也相對(duì)較好[21]。

4.2.3胚胎冷凍保存

胚胎冷凍保存技術(shù)僅適用于已婚的女性，在國(guó)內(nèi)外生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已廣泛開(kāi)展。主要包括3個(gè)環(huán)節(jié)，即通過(guò)超刺激排卵獲得成熟卵母細(xì)胞進(jìn)行體外受精，然后將胚胎冷凍保存，在需要的時(shí)候進(jìn)行解凍、胚胎移植從而完成生育。胚胎冷凍保存的時(shí)間對(duì)后期的解凍及妊娠結(jié)果有重要作用。但是，2008年歐洲的一項(xiàng)回顧性分析顯示凍存時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)后期的妊娠率、流產(chǎn)率及出生率均未見(jiàn)明顯的影響[22]。

4.2.4卵母細(xì)胞低溫保存

凍存卵母細(xì)胞為沒(méi)有配偶的患者提供解決生育能力的可行辦法。尤其是隨著玻璃化冷凍技術(shù)的不斷進(jìn)步，凍存卵母細(xì)胞的存活率和妊娠率顯著提高。2008年，Cobo研究發(fā)現(xiàn)，玻璃化冷凍的成熟卵母細(xì)胞妊娠率可達(dá)47.8%，與新鮮卵母細(xì)胞在體外或體內(nèi)的受精率沒(méi)有差別。美國(guó)新診癌癥患者生育能力保留指南中收錄了將卵母細(xì)胞保存作為標(biāo)準(zhǔn)措施，而不再是一種經(jīng)驗(yàn)性選擇的更正[17]。對(duì)于不愿意使用外源性促性腺素或者經(jīng)濟(jì)能力無(wú)法承受的患者，隨著技術(shù)發(fā)展，也可采用自然周期取卵，取得的不成熟卵母細(xì)胞在體外成熟再通過(guò)人工授精后移植體內(nèi)進(jìn)行妊娠。

5乳腺癌患者妊娠期心理疏導(dǎo)

乳腺癌患者在享受治療后妊娠的同時(shí)，往往還承受著很大的精神壓力。此類患者心理變化快，因此護(hù)理人員應(yīng)該為乳腺癌治療后生育的患者提供更加精細(xì)的心理護(hù)理。首先要及時(shí)溝通、了解患者心理變化，糾正患者對(duì)疾病的錯(cuò)誤認(rèn)知及不科學(xué)的應(yīng)對(duì)方式。其次，向患者講述成功的案例，使患者建立信心。另外，充分發(fā)揮家庭的力量，與患者家屬進(jìn)行溝通，配合護(hù)理人員完成心理疏導(dǎo)，支持性的家庭環(huán)境能給患者更大的心理安慰。

6乳腺癌患者產(chǎn)后哺乳相關(guān)問(wèn)題

有關(guān)乳腺癌患者治療后的哺乳問(wèn)題，目前尚缺乏系統(tǒng)的臨床研究。對(duì)于接受保乳手術(shù)的患者，患側(cè)乳房仍具有哺乳功能、保障營(yíng)養(yǎng)，但在手術(shù)及放療以后多數(shù)患者患側(cè)乳房乳汁分泌量會(huì)顯著的減少，甚至無(wú)乳汁分泌，也可能出現(xiàn)哺乳困難的情況。Gelber等于2001年報(bào)道近30%婦女能夠成功喂奶，且沒(méi)有發(fā)生有害影響。Pagani等[23]綜述了相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的女性妊娠后哺乳是可行的，但仍需前瞻性臨床研究獲得更可靠證據(jù)。在考慮哺乳對(duì)患者的預(yù)后影響的同時(shí)，不能忽略對(duì)嬰兒的影響，在哺乳期間應(yīng)該避免使用通過(guò)乳汁排出的藥物，包括化療藥物、內(nèi)分泌治療藥物及靶向治療藥物等。

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步給有妊娠需求的年輕乳腺癌患者帶來(lái)了希望。乳腺癌診治與婦產(chǎn)、生殖醫(yī)學(xué)技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，必將為更多年輕乳腺癌患者解決治療后生育的問(wèn)題。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

Fertilityofyoungpatientswithbreastcanceraftertreatment

HUANG Mei-ling, LING Rui

(DepartmentofThyroid,BreastandVascularSurgery,XijingHospital,TheFourthMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi’an710032,China)

Breast cancer is one of the most prevalent cancers in women. Contributed to increasing survival time after treatment, more and more young patients with breast cancer have concerns about fertility and pregnancy. Current existing evidence supports the feasibility of pregnancy after comprehensive treatment. This paper reviewed the effects of comprehensive treatment on fertility, optimal time for pregnancy, pregnancy and prognosis, preservation strategies, psychological intervention during pregnancy and postpartum lactating, so as to provide more clinical guidance on reproduction choice for young patients.

breast cancer; young women; fertility; assisted reproductive techniques

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.057

R737.9

A

1673-5293(2017)11-1480-04

2016-12-07

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO.81572917)

黃美玲(1989—)，女，碩士，主要從事乳腺、甲狀腺疾病的臨床科研工作。

凌 瑞，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。