通過慢性充血性心力衰竭患者內(nèi)皮素變化判定療法有效性的研究進(jìn)展

史虓悅 邵子月 陳 磊 陳艾東*

（南京醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，江蘇 南京 211100）

通過慢性充血性心力衰竭患者內(nèi)皮素變化判定療法有效性的研究進(jìn)展

史虓悅 邵子月 陳 磊 陳艾東*

（南京醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，江蘇 南京 211100）

慢性心力衰竭日益成為重要的公共衛(wèi)生學(xué)問題。內(nèi)皮素（ET）是迄今所知最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，其廣泛分布于外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。又因?yàn)闄z測ET-1可以作為評(píng)判慢性心力衰竭預(yù)后的一項(xiàng)參考指標(biāo)，所以本文在介紹治療方法時(shí)以預(yù)后ET-1的變化來檢測藥物或方法對(duì)慢性充血性心力衰竭的治療效果。

內(nèi)皮素（ET）；慢性充血性心力衰竭；藥物治療

1 充血性心力衰竭

充血性心力衰竭是指心臟當(dāng)時(shí)不能搏出同靜脈回流及身體組織代謝所需相稱的血液供應(yīng)。往往由各種疾病引起心肌收縮能力減弱，從而使心臟的血液輸出量減少，不足以滿足機(jī)體的需要，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征[1]。心瓣膜疾病、冠狀動(dòng)脈硬化、高血壓、內(nèi)分泌疾患、細(xì)菌毒素、急性肺梗死、肺氣腫或其他慢性肺臟疾患等均可引起心臟病而產(chǎn)生心力衰竭的表現(xiàn)。妊娠、勞累、靜脈內(nèi)迅速大量補(bǔ)液等均可加重有病心臟的負(fù)擔(dān)，而誘發(fā)心肌衰竭。美國每年有10萬～80萬新患者產(chǎn)生，25萬人死于心力衰竭，100萬例次住院，直接醫(yī)療費(fèi)用100億～380億美元。目前，慢性充血性心力衰竭已成為日益重要的公共衛(wèi)生學(xué)問題，發(fā)病率隨年齡增長而不斷增長。

2 內(nèi)皮素

ET不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。ET由21個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量約為2500，目前為止發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮素共有三類，分別為內(nèi)皮素-1（ET-1）、內(nèi)皮素-2（ET-2）和內(nèi)皮素-3（ET-3），以ET-1縮血管作用最強(qiáng)。

3 心力衰竭后內(nèi)皮素水平的變化

研究表明，示ET受體基因可能與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。實(shí)驗(yàn)也表明，ET-1可能參與了大鼠壓力負(fù)荷性心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，其水平的高低與慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。

所以，本篇綜述就以ET的變化來衡量各種治療方法對(duì)慢性充血性心力衰竭的有效性。引用文獻(xiàn)均在五年之內(nèi)，內(nèi)容大都為心血管疾病的研究。

4 心力衰竭治療后內(nèi)皮素水平的改變

4.1 他汀類藥物的使用：現(xiàn)階段治療慢性充血性心力衰竭的方法大都還是藥物注射和口服，最常見的還是抗血小板和他汀類調(diào)脂藥物治療。有學(xué)者為了觀察阿托伐他汀鈣對(duì)慢性心力衰竭患者血清ET及心功能的影響做過仔細(xì)的研究。他們選擇98例慢性心力衰竭患者隨機(jī)分成2組，對(duì)照組給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣20 mg，晚飯后頓服，治療12個(gè)月，治療前后檢測血清ET-1情況并進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后血清ET-1有所降低。最終得出結(jié)論，阿托伐他汀鈣能降低血漿ET-1水平，改善心臟功能，有益于慢性充血性心力衰竭的治療[4]。同年，外國學(xué)者也研究了相似的課題，得出結(jié)論，他汀類藥物也可一定程度治療慢性心力衰竭，但是他汀類藥物治療隨時(shí)間變化可能會(huì)增加在慢性心力衰竭患者的LVEF[5]。又有一些國外學(xué)者提出，他汀類藥物給藥用不良事件在這兩年大大減少，慢性缺血性心臟衰竭門診有不良事件較少再住院[6]。除了最常見的單獨(dú)使用他汀類藥物，還有聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和貝那普利治療慢性充血性心力衰竭，這可以改善患者的血管內(nèi)皮舒張功能，提高其臨床療效，原因是聯(lián)合應(yīng)用貝那普利與阿托伐他汀治療慢性充血性心力衰竭；還可抑制一些炎性因子及蛋白（如TNF、MMPs等）的活性，延緩心室的重構(gòu)，改善內(nèi)皮的舒張功能，使ET下降[7]。另一種治療藥物就是卡維地洛可，有學(xué)者按治療方法不同隨機(jī)分為卡維地洛治療亞組和常規(guī)治療亞組，同時(shí)設(shè)健康體檢人員30例為對(duì)照組。分別測定治療前后血漿ET水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。ET和NO與高血壓病和CHF的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，由此得出結(jié)論：卡維地洛可改善了CHF患者的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)及血管內(nèi)皮系統(tǒng)的功能紊亂[8-9]。在以前阿司匹林可能也是一種通過降低ET水平而治療心力衰竭的療法，但是學(xué)者們研究得出阿司匹林與同種治療方法的華法林相比病死率并未有明顯降低，與阿司匹林相比，華法林有更少的致死性和非致死性缺血性中風(fēng)[8]。

4.2 注射性療法：當(dāng)然，還有一些注射療法在治療慢性充血性心力衰竭中起到一定作用。比如近期在按照西醫(yī)常規(guī)給予吸氧、激素和羥氯喹等對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上給予參脈注射液，發(fā)現(xiàn)參脈注射液可有效改善SLE心力衰竭患者的心功能，降低ET水平，增加LVEF[10]。以及前幾年學(xué)者隨機(jī)選取充血性心力衰竭患者為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組（采用常規(guī)治療），實(shí)驗(yàn)組（常規(guī)治療加復(fù)方丹參注射治療）叭例。應(yīng)用放射免疫法監(jiān)測兩組患者治療期間分泌ET水平得出復(fù)方丹參注射液能有效的改善充血性心力衰竭患者降鈣素基因相關(guān)膚和ET的水平，是治療充血性心力衰竭的有效途徑這一觀點(diǎn)[11]。外國專家也提出通過降低ET水平治療慢性心臟衰竭的臨床使用磷酸二酯酶5抑制劑[11]。

4.3 使用醫(yī)學(xué)儀器：使用醫(yī)學(xué)的儀器也可以對(duì)心力衰竭有所緩解。通過研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)抗心力衰竭治療相比，高壓氧可明顯降低CHF患者的血漿ET-1水平和改善心功能[12]。良好的臨床結(jié)果在肺動(dòng)脈高壓的設(shè)置來實(shí)現(xiàn)，但沒有優(yōu)點(diǎn)已被證明為心臟衰竭?；謴?fù)和增強(qiáng)的ETB1-signaling的具有ETB2的伴隨封鎖生理保護(hù)作用可能改善目前的治療方法中的肺動(dòng)脈高壓和局部缺血后慢性心臟衰竭的設(shè)置的效果[13]。

4.4 特定人群的治療：對(duì)于一些特定的人群，也有一些特定的治療方法。對(duì)于老年的心力衰竭，比起采取傳統(tǒng)的藥物治療方式，即予以患者正性肌力藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑等藥物治療，心功能為Ⅳ級(jí)的患者可以適當(dāng)加入洋地黃類強(qiáng)心藥物治療，在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾具有較好的臨床療效，能夠降低體內(nèi)血漿ET及腦鈉鈦水平，同時(shí)對(duì)心臟功能也有較好的改善效果[14]。而對(duì)于兒童的心力衰竭情況，雖然沒有足夠的證據(jù)支持或鼓勵(lì)使用β受體阻滯劑在小兒充血性心臟衰竭，或提出一個(gè)兒科劑量方案。然而，現(xiàn)有的稀疏的數(shù)據(jù)表明，與充血性心臟衰竭的孩子可能會(huì)受益于β受體阻滯劑治療。在明確界定的人群提供標(biāo)準(zhǔn)化的方法進(jìn)一步調(diào)查需要建立準(zhǔn)則治療。還需要在兒童β受體阻滯劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以在今后的審判提供有效的劑量[15]。

4.5 中西醫(yī)結(jié)合：最后，中西醫(yī)結(jié)合也是一種可能的治療方法。有一個(gè)這樣的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)中對(duì)照組給予常規(guī)抗心力衰竭治療并口服芪藶強(qiáng)心膠囊，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服通心絡(luò)膠囊，治療后觀察組心功能等級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組的，集中體現(xiàn)在ET水平的降低上。并且兩組治療過程中未見與通心絡(luò)膠囊和芪藶強(qiáng)心膠囊相關(guān)不良反應(yīng)，未出現(xiàn)病例脫落情況。由此可以得出結(jié)論：通心絡(luò)膠囊聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊能明顯降低慢性充血性心力衰竭患者ET水平，顯著改善血管內(nèi)皮功能及心功能[16]。以及行氣強(qiáng)心方能改善慢性充血性心力衰竭患者的臨床癥狀及心功能，其機(jī)制可能與減輕血管內(nèi)皮炎癥作用有關(guān)[17]。

5 目前研究的進(jìn)展和未來的研究方向

總之，現(xiàn)在關(guān)于通過ET水平的變化程度來衡量的慢性充血性心力衰竭的治療方法，在常規(guī)藥物如他汀類藥物和常規(guī)類治療如強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等的基礎(chǔ)上，擴(kuò)充一些新的藥物如卡維地洛可、貝那普利、華法林，增加一些注射治療如參脈注射液、復(fù)方丹參注射液、磷酸二酯酶5抑制劑。另外，有效利用一些醫(yī)學(xué)手段如高壓氧也產(chǎn)生了減緩的效果，而目前的治療方法中的肺動(dòng)脈高壓和局部缺血后慢性心臟衰竭的缺點(diǎn)也可以用恢復(fù)和增強(qiáng)的ETB1-signaling的具有ETB2的伴隨封鎖生理保護(hù)來彌補(bǔ)。中西醫(yī)結(jié)合也是值得好好研究和發(fā)展的治療方案。但在研究中要注意適宜人群，對(duì)待特殊的人群如老人、兒童要做出適當(dāng)?shù)母淖?，使藥物或手段更有效地產(chǎn)生治療作用。

[1] 趙進(jìn)和,秦理.慢性充血性心力衰竭患者血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1水平的變化及臨床意義[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2011,9(4):375-377.

[2] 龔少愚,周春剛,高楓,等.充血性心力衰竭患者外周血中內(nèi)皮素受體基因的表達(dá)及意義[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(28):2825-2829.

[3] 謝亞芹,彭玉娟.慢性心力衰竭大鼠心肌纖維化時(shí)血漿ET-1 的動(dòng)態(tài)變化[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,30(5):367-369.

[4] 盛駿骎,蔣世峰,毛旭東.阿托伐他汀鈣對(duì)慢性心力衰竭患者 血漿內(nèi)皮素及心功能的影響[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2011,25(4):314-320.

[5] Zhang L,Zhang S,Jiang H,et al.Effects of statin treatment on cardiac function in patients with chronic heart failure:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Clin Cardiol,2011,34(2):117-123.

[6] Michele C,Daniele BN,Antonio T,et al.Statin therapy blunts inflammatory activation and improves prognosis and left ventricular performance assessed by Tissue Doppler Imaging in subjects with chronic ischemic heart failure:results from the Daunia Heart Failure Registry[J].Clinics(Sao Paulo),2011,66(5):777-784.

[7] 楊婉玲,楊金鴿,朱琳.聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和貝那普利治療慢性充血性心力衰竭對(duì)血管內(nèi)皮舒張功能的影響[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢,2014,12(12):290-291.

[8] Hopper I,Skiba M,Krum H.Updated meta-analysis on antithrombotic therapy in patients with heart failure and sinus rhythm[J].Eur J Heart Failure,2013, 15(1):69-78.

[9] 陳曉育,洪艷,鄭河源,等.伴與不伴高血壓的慢性充血性心力衰竭患者血漿內(nèi)皮素一氧化氮水平的比較及卡維地洛的干預(yù)研究[J].中國科技信息,2012(15):113.

[10] 陳德超.參脈注射液治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡心力衰竭對(duì)血清內(nèi)皮素及射血分?jǐn)?shù)的影響[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2015,22(3):135-137.

[11] Guazzi M.Clinical use of phosphodiesterase-5 inhibitors in chronic heart failure[J].Circ Heart Failure,2009,1(4):272-280.

[12] 宣浩宇.高壓氧對(duì)慢性充血性心力衰竭患者血漿 ET-1 和心功能的影響[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2011,9(5):499-501.

[13] Ramirez GA.Endothelin ET B1 receptor agonism as a new therapeutic strategy in pulmonary arterial hypertension and chronic heart failure[J].Med Hypotheses,2013,81(5):896-897.

[14] 劉玉茹,徐慧敏,楊克雅,等.螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾治療老年慢性心力衰竭的療效及對(duì)血漿內(nèi)皮素、腦鈉肽與心功能的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述,2016,22(13):2637-2640.

[15] Alabed S,Sabouni A,Al Dakhoul S,et al.Beta-blockers for congestive heart failure in children[J].Cochrane Database Syst Rev,2016(1):CD007037.

[16] 張繼偉,田領(lǐng),張然,等.通心絡(luò)膠囊聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性充血性心力衰竭患者心功能及血管內(nèi)皮功能的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2016,25(6):1138-1140.

[17] 楊喆,柴洪佳,嚴(yán)夏.活血強(qiáng)心方治療慢性充血性心力衰竭的臨床觀察[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,11(7):976-978.

R541.6

A

1671-8194（2017）12-0040-02

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（31571168）

*通訊作者:E-mail: aidongchen@njmu.edu.cn