青斑樣血管病的診療進(jìn)展

閆雨荷 崔炳南 吳小紅 李 寧

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·病例報告·

青斑樣血管病的診療進(jìn)展

閆雨荷1崔炳南1吳小紅1李 寧2

青斑樣血管病是一種非炎性、真皮內(nèi)血管阻塞性皮膚病，以雙下肢遠(yuǎn)端反復(fù)出現(xiàn)疼痛性潰瘍，網(wǎng)狀青斑以及瓷白色萎縮性瘢痕為主要臨床表現(xiàn)。本病病因及發(fā)病機(jī)制不明，可能與機(jī)體高凝狀態(tài)，纖維蛋白溶解障礙和/或與免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)。目前無特效療法，主要以緩解疼痛、防止皮損進(jìn)展為目的。

青斑樣血管??； 青斑樣血管炎； 病理表現(xiàn)； 治療

青斑樣血管病(livedoid vasculopathy, LV)是一種非炎性、真皮內(nèi)血管阻塞性皮膚病。以雙下肢遠(yuǎn)端反復(fù)出現(xiàn)疼痛性潰瘍，網(wǎng)狀青斑以及瓷白色萎縮性瘢痕為主要臨床表現(xiàn)。青斑樣血管病的診斷是19世紀(jì)50年代由Feldaker首先提出的，當(dāng)時稱作網(wǎng)狀青斑伴夏季潰瘍(livedo reticularis with summer ulcerations)[1]。之后根據(jù)其病理學(xué)特點又稱為“節(jié)段性透明性血管炎”[2]，雖然該病并不存在真正的血管炎。“PPURPLE”(painful purpuric ulcers with reticular pattern of lower extremities)全面涵蓋了該病的臨床特點：下肢呈網(wǎng)狀分布的疼痛、紫癜性潰瘍[3]。盡管存在誤解該病也被稱作“青斑樣血管炎”。

1 流行病學(xué)

LV的發(fā)病率約為：1∶100 000，最好發(fā)于青中年，女性多于男性(女∶男3∶1)[4]；中位發(fā)病年齡為45歲[5]。

2 發(fā)病機(jī)制

LV的病因不明，可能的致病因素有機(jī)體高凝狀態(tài)，纖維蛋白溶解障礙和/或與免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)。LV核心病理生理學(xué)變化是真皮微靜脈內(nèi)血栓形成，繼而引起供血區(qū)域缺血壞死，最終造成潰瘍、白色萎縮性瘢痕[6-8]。但LV確切的發(fā)病機(jī)制不明，目前研究顯示它與體內(nèi)多項生物化學(xué)反應(yīng)缺陷相關(guān)，包括狼瘡抗凝物陽性，高同型半胱氨酸血癥[9]，抗心磷脂抗體水平增高，蛋白C和/或蛋白S活性降低[10]，冷球蛋白血癥，血小板P選擇素表達(dá)增高，Leiden V因子突變[11]，凝血酶原基因G20210A突變，纖溶酶原激活物抑制劑1啟動因子突變[11]，抗凝血酶III缺乏[12]等。近來有學(xué)者報道LV與高脂蛋白a血癥有關(guān)[5，8]。脂蛋白a具有促凝血、抗纖溶的特征，也是誘發(fā)心血管疾病的一項獨立的高危因素[13]?？傊?，LV是血管阻塞性疾病，多重機(jī)制參與了該血栓事件。

3 臨床表現(xiàn)

LV屬于慢性復(fù)發(fā)性疾病，具有夏季加重冬季緩解的臨床特點。發(fā)病過程中依次出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑、下肢遠(yuǎn)端潰瘍、白色萎縮。皮損最初表現(xiàn)為周邊伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張的紫癜性丘疹、斑塊，之后出現(xiàn)結(jié)痂潰瘍，最終形成固定白色萎縮性星狀瘢痕。潰瘍伴有疼痛，呈穿鑿性，通常雙側(cè)發(fā)病，緩慢愈合，有復(fù)發(fā)傾向。潰瘍的好發(fā)區(qū)域是踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)，其次是雙足背[14]。

4 組織病理學(xué)特點

LV發(fā)病不同階段的組織病理學(xué)表現(xiàn)差異較大。特征性改變通常是節(jié)段型的，未受累區(qū)域不伴有病理學(xué)變化。與血管炎不同，受累血管周邊早期不存在或僅有少量炎癥細(xì)胞浸潤；之后可能出現(xiàn)繼發(fā)性的炎細(xì)胞浸潤伴紅細(xì)胞外溢。

LV的三個特征性病理學(xué)改變是：血管腔內(nèi)血栓形成、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管壁透明變性。早期，真皮淺中層血管內(nèi)出現(xiàn)透明血栓，管壁發(fā)生輕度纖維樣變性。進(jìn)展階段表現(xiàn)為血管壁增厚，透明樣變性，可伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫和增生。潰瘍階段，真皮淺層血管阻塞伴紅細(xì)胞外溢。真皮乳頭可出現(xiàn)小血管增生。陳舊皮損表現(xiàn)為真皮彈性纖維、膠原纖維均質(zhì)化，失去正常結(jié)構(gòu)，淋巴管擴(kuò)張，同時伴有表皮萎縮。

免疫熒光檢查在中后期皮損內(nèi)可發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白IgG、IgM和補(bǔ)體C3[15]。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為皮損內(nèi)出現(xiàn)的免疫反應(yīng)是繼發(fā)而非原發(fā)性反應(yīng)[16,17]。

5 診斷與鑒別診斷

對于LV，醫(yī)學(xué)界尚未形成規(guī)范化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，階段性進(jìn)展的發(fā)病過程，以網(wǎng)狀青斑、疼痛性潰瘍及白色萎縮性瘢痕為主要臨床表現(xiàn)，輔助典型皮損部位的病理檢查有助于診斷LV。本病需要與變應(yīng)性血管炎相鑒別。變應(yīng)性血管炎為急性發(fā)病，皮損雖多分布于下肢，但軀干和上肢也可出現(xiàn)，涉及范圍更廣。皮損呈多樣性，可出現(xiàn)瘀點、瘀斑，風(fēng)團(tuán)樣紅斑，水皰、血皰。潰瘍不是主要臨床表現(xiàn)。組織病理表現(xiàn)為真皮上部毛細(xì)血管及小血管的壞死性血管炎，一般無血栓形成。治療：對糖皮質(zhì)激素敏感。與LV的臨床特點不同。

另外還需要與能夠形成白色萎縮的其他靜脈疾病相鑒別，包括靜脈曲張、下肢靜脈功能不全，郁積性皮炎。通常這些病例沒有LV特征性的潰瘍或不具有LV出現(xiàn)的網(wǎng)狀青斑。

6 治療

LV是罕見病，目前缺乏多中心，大樣本的臨床藥物療效觀察試驗，多是個人經(jīng)驗性治療報道。治療應(yīng)以緩解疼痛、防止皮損進(jìn)展為中心。有過成功治療經(jīng)驗的藥物及療法有免疫抑制劑[18]，血管擴(kuò)張劑(已酮可可堿)[19]，抗血小板制劑[19]，抗凝血劑[19]，組織纖溶酶原激活[9]，促蛋白合成類固醇(達(dá)那唑)[20，21]，免疫球蛋白[22]，高壓氧療法[23]等。

該病由血栓誘發(fā)，系統(tǒng)抗凝治療具有臨床意義。低分子肝素鈉是目前應(yīng)用最廣的LV治療藥物。治療過程中要求患者適當(dāng)運動，避免久坐久臥同時需注意監(jiān)測INR水平。

近來達(dá)那唑的應(yīng)用也較為廣泛。國內(nèi)學(xué)者對47例白色萎縮患者的臨床和組織病理資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有11例患者服用達(dá)那唑治療，其中10例取得了良好的療效[24]。達(dá)那唑是一種雄激素樣類固醇，能夠調(diào)節(jié)血管合成過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。對中重度LV有效。達(dá)那唑的作用機(jī)制可能為：促進(jìn)肝合成多種蛋白酶抑制劑，包括C1酯酶抑制劑，α-1抗胰蛋白酶，蛋白C，蛋白S，抗凝血酶III，還能夠促進(jìn)某些凝血與纖溶蛋白酶的合成，如纖溶酶原[25]。同時達(dá)那唑具有血脂調(diào)節(jié)作用，能夠增加低密度脂蛋白(LDL)，降低高密度脂蛋白和脂蛋白a[26]。正因為達(dá)那唑的這些作用，它被用來治療抗凝血酶III缺乏癥，蛋白C缺乏癥，蛋白S缺乏癥，遺傳性血管性水腫以及低纖維蛋白溶酶原血癥。該藥物主要的副作用有月經(jīng)紊亂、體重增加[27]。

綜上所述，盡管LV確切的病因病機(jī)需要進(jìn)一步研究，但目前將其稱為“血管病”而非“血管炎”就已經(jīng)說明皮膚學(xué)界對該病的認(rèn)識有了較大進(jìn)步。抗凝治療的主要框架也已初步形成。但目前用于治療的藥物多數(shù)為說明書外的經(jīng)驗性應(yīng)用。LV規(guī)范化治療的摸索以及藥物安全性、療效的臨床研究將為醫(yī)生和患者帶來福音。

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(收稿：2016-02-24)

·中醫(yī)中藥·

Livedoid vasculopathy: current diagnosis and treatment

YANYuhe1,CUIBingnan1,WUXiaohong1,LINing2.

1.DermatologyDepartment,Guang'anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100059,China; 2.GeneralDepartment,Guang'anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100059,ChinaCorrespondingauthor:LINing,E-mail:lining4599@163.com

Livedoid vasculopathy (LV) is a recurrent vascular occlusive disease characterized by the presence of painful recurrent ulcerations, livedo reticulari and atrophic scar on the lower extremities. Although the etiopathogenesis of LV is not completely understood, it may be associated with hypercoagulable state and autoimmune. There was not a specific treatment for LV and the aim of treatment was to relieve the pain and prevent from the progress of the lesions.

livedoid vasculopathy; livedoid vasculitis; pathogenic manifestations; treatment

1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院皮膚科，北京，100059 2中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院綜合科，北京，100059

李寧，E-mail: lining4599@163.com