長鏈非編碼RNA在皮膚癌中的研究進(jìn)展

甘 泉 周曉偉 陳曉棟 劉 毅

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長鏈非編碼RNA在皮膚癌中的研究進(jìn)展

甘 泉1周曉偉2陳曉棟1劉 毅2

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一組長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，近年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本文就皮膚癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的lncRNA及其發(fā)揮作用的機(jī)制進(jìn)行綜述。

長鏈非編碼RNA； 皮膚癌； 皮膚黑素瘤； 非黑素瘤皮膚癌

隨著高通量測序的迅速發(fā)展和應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)超過90%的真核生物基因組能夠被轉(zhuǎn)錄，其中mRNA僅僅占所有被轉(zhuǎn)錄RNA的1%～2%，突出顯示絕大多數(shù)RNA都是非編碼RNA[1]。迄今為止，研究者發(fā)現(xiàn)了大量功能性的非編碼RNA，并根據(jù)長度把它們分成兩類：即短鏈非編碼RNA(small untranslated RNA， sncRNA)和長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)[2]。研究者根據(jù)功能不同或根據(jù)與蛋白質(zhì)編碼基因位點的相對位置不同對lncRNA進(jìn)行分類[3]。此外，研究者把皮膚特異性的lncRNA分成三組，分別是：內(nèi)穩(wěn)態(tài)lncRNA、應(yīng)激lncRNA以及癌癥相關(guān)lncRNA[4]。皮膚癌主要包括黑素瘤和非黑素瘤皮膚癌，非黑素瘤皮膚癌(non-melanoma cutaneous cancer, NMCC)中常見的有皮膚基底細(xì)胞癌(cutaneous basal cell carcinoma，cBCC)和皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)。目前，有關(guān)lncRNA與皮膚癌的研究仍相對較少，更堅定了研究者探索這一領(lǐng)域的信心。

1 lncRNA概述

近年來，研究者才開始探索lncRNA的特異性表達(dá)及潛在作用。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA主要從表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平來調(diào)控真核生物的基因表達(dá)，其中表觀遺傳調(diào)控包括與染色質(zhì)直接結(jié)合使基因沉默或激活，參與組蛋白修飾來沉默基因以及募集染色質(zhì)修飾抑制因子來參與等位基因的特異性沉默；轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控是基因表達(dá)調(diào)控中最重要的環(huán)節(jié)，lncRNA主要通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合與裝配，競爭性結(jié)合蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄因子，與DNA形成三鏈復(fù)合物，影響RNA聚合酶Ⅱ的活性以及RNA干擾等方式完成轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控；lncRNA還通過與靶基因序列互補(bǔ)配對來調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平的剪接、拼接和翻譯等過程[5,6]。

最近，研究者發(fā)現(xiàn)lncRNA在調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞核的組成和劃分、核質(zhì)轉(zhuǎn)移、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重組、轉(zhuǎn)錄和翻譯、RNA穩(wěn)定性和先天免疫等過程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[7,8]。因此，lncRNA很可能成為對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后判斷和治療有幫助的生物指標(biāo)。

2 lncRNA與皮膚黑素瘤

黑素瘤(melanoma)又稱惡性黑素瘤(malignant melanoma，MM)，簡稱惡黑，是起源于黑素細(xì)胞的惡性腫瘤，它最具侵襲性且極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；最常發(fā)生在皮膚，被稱為皮膚惡性黑素瘤(cutaneous malignant melanoma，cMM)[9,10]。絕大多數(shù)患者在確診時已進(jìn)展到晚期，因此cMM的死亡率極高、總生存率極低[11]。為了闡明cMM的發(fā)病機(jī)制，研究者重點研究其分子生物學(xué)改變。通過對哺乳動物皮膚模型進(jìn)行細(xì)胞功能性研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA參與維持正常皮膚的內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及調(diào)控從正常組織轉(zhuǎn)變到黑素瘤的過渡階段[4]。近年來，越來越多的證據(jù)指出，lncRNA顯著影響cMM的發(fā)生、發(fā)展乃至轉(zhuǎn)歸，對cMM具有重大意義。

2.1 HOTAIR 有報道稱，HOTAIR(HOX transcript antisense RNA)在MM組織中超表達(dá)，并顯著提高腫瘤細(xì)胞的活性和侵襲性；敲除它則抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，并伴隨細(xì)胞外基質(zhì)的降解[12]。因此，HOTAIR發(fā)揮促癌作用，很可能參與cMM的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 BANCR 研究發(fā)現(xiàn)，BANCR(BRAF-activated non-protein coding RNA)過量表達(dá)于人類MM細(xì)胞系和組織中[4,13,14]，其表達(dá)量隨腫瘤的進(jìn)展而增加[15]。有報道稱，BANCR調(diào)控包括趨化因子CXCL11(C-X-C Motif Chemokine Ligand 11)在內(nèi)的一系列遷移相關(guān)基因，敲除它顯著影響MM細(xì)胞完整的遷移能力，而這種效應(yīng)又能被CXCL11部分逆轉(zhuǎn)[13,14]。因此，BANCR能夠充當(dāng)MM細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)器。此外，研究發(fā)現(xiàn)BANCR能通過激活MAPK信號通路促進(jìn)MM細(xì)胞增殖，相反，敲除BANCR基因則使細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和C-Jun氨基末端激酶沉默并因此抑制了MAPK信號通路[15]。LncRNA和MAPK信號通路間的密切聯(lián)系構(gòu)成一種新的調(diào)控機(jī)制，高效調(diào)控著MM擴(kuò)散。綜上所述，BANCR可以顯著提高黑素瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力，有益于cMM的形成和發(fā)展。

2.3 RMEL3 RMEL3是另一種與BRAFV600E密切相關(guān)的lncRNA，它的表達(dá)水平和BRAF突變的發(fā)生率成正相關(guān)[16]。最近，研究者發(fā)現(xiàn)RMEL3在MM中的表達(dá)極其豐富并且其表達(dá)量與腫瘤進(jìn)展相關(guān)；他們還發(fā)現(xiàn)RMEL3促進(jìn)BRAFV600E突變黑素瘤細(xì)胞的增殖，這種作用與MAPK和PI3K信號通路的激活有關(guān)[17]。因此，RMEL3有益于cMM的發(fā)展。

2.4 SPRY4-IT1 最近的研究發(fā)現(xiàn)，SPRY4-IT1(The SPRY4 intronic transcript 1)在人類MM中顯著超表達(dá)，其表達(dá)水平與MM的發(fā)生部位和發(fā)展階段密不可分[18-20]。SPRY4-IT1不但與多核糖體相關(guān)，而且能結(jié)合脂質(zhì)磷酸酶磷脂2并導(dǎo)致其數(shù)量的增加，因此抑制了由脂質(zhì)代謝和脂肪毒性引起的細(xì)胞凋亡，可能促進(jìn)MM的形成[21]。此外，SPRY4-IT1還通過抑制MAPK信號通路促進(jìn)MM的形成；敲除它則使MM細(xì)胞發(fā)生生長缺陷、侵襲和遷移減少以及凋亡率增加等改變[18,19]。這些突出顯示了SPRY4-IT1作為致癌基因促進(jìn)cMM的發(fā)生和發(fā)展。

2.5 MALAT-1 有報道指出在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑素瘤中，lncRNA MALAT-1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1)在轉(zhuǎn)移性病灶中高表達(dá)，而敲除它則削弱了MM細(xì)胞的遷移能力[22]。因此，MALAT-1作為促遷移的基因，潛在影響cMM細(xì)胞的生物學(xué)行為。

2.6 ANCR和TINCR 研究發(fā)現(xiàn)TINCR(tissue differentiation-inducing non-coding RNA)在分化期間被高度誘導(dǎo)，能夠介導(dǎo)表皮分化的抑制過程，并與ANCR(anti-differentiation ncRNA，ANCR)一起參與調(diào)控表皮分化[23,24]。TINCR需要維持高豐度的mRNA來發(fā)揮作用，而大量負(fù)責(zé)表皮屏障功能的基因(例如聚角蛋白微絲和兜甲蛋白)對高豐度的mRNA是必要的。黑素瘤細(xì)胞初始逃離由角質(zhì)形成細(xì)胞的生長控制產(chǎn)生的良性黑素瘤細(xì)胞的惡變，這就是黑素瘤的啟動[25]。有證據(jù)指出，ANCR表達(dá)的升高和TINCR表達(dá)的降低有益于維持處于未分化狀態(tài)的角質(zhì)形成細(xì)胞，這很可能促使cMM形成；維持表皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)最重要的是角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞之間的相互作用，而黑素細(xì)胞的生長還受到角質(zhì)形成細(xì)胞的嚴(yán)格監(jiān)管[24]。綜上所述，需要在ANCR和TINCR的表達(dá)水平之間維持一種微妙的平衡狀態(tài)，這對獲得角質(zhì)形成細(xì)胞對黑素母細(xì)胞的最佳作用效果至關(guān)重要。這意味著，ANCR和TINCR一起共同調(diào)節(jié)人類的表皮分化，參與cMM的形成。

2.7 ANRIL和GAS5 近年來，同時修正多種腫瘤特異性基因異常的方法已成為一個新興的治療手段。因此，闡明ANRIL的功能以及它調(diào)控目前臨床上與黑素瘤最相關(guān)的易感基因INK4a-ARF-INK4b基因位點的機(jī)制將極大地幫助我們理解它在黑素瘤中扮演的重要角色。最近，有報道稱重排異常的INK4-hub基因能顯著增強(qiáng)ANRIL抗黑素瘤的效率，從而獲得有益的療效，使ANRIL作為基因治療的靶點更具現(xiàn)實意義[26]。此外，研究發(fā)現(xiàn)慢病毒介導(dǎo)的GAS5(growth arrest-specific transcript 5)超表達(dá)能夠調(diào)停MMP2的表達(dá)和活動從而降低黑素瘤細(xì)胞的侵襲能力[27]；而GAS5低表達(dá)于黑素瘤細(xì)胞中，能通過調(diào)控明膠酶A和B介導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[28]。因此，ANRIL和GAS5能作為抑癌基因顯著抑制cMM的發(fā)展。

2.8 Llme23 最近，研究者在人黑素瘤細(xì)胞系YUSAC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特異性表達(dá)的lncRNA，并命名為Llme23；分析數(shù)據(jù)顯示，Llme23超表達(dá)顯著抑制原癌基因Rab的表達(dá)，潛在地影響YUSAC細(xì)胞的惡性屬性，而敲除它則造成YUSAC細(xì)胞的生長缺陷；此外，Llme23能夠直接結(jié)合PTB蛋白相關(guān)的剪接因子(即PSF)并啟動黑素瘤，此外還能部分逆轉(zhuǎn)PSF對原癌基因的抑制作用[29]。以上結(jié)果顯示Llme23能作為致癌基因在cMM中發(fā)揮作用，這意味著Llme23參與cMM的病因?qū)W。

2.9 UCA1 有報道稱尿路上皮癌胚抗原(urothelial carcinoma-associated 1，UCA1)在黑素瘤中超表達(dá)，而在體外，敲除UCA1能夠抑制黑素瘤細(xì)胞的遷移[22]。研究發(fā)現(xiàn)UCA1參與的一個交互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(即UCA1-miR-507-FOXM1軸)能夠潛在參與黑素瘤細(xì)胞的增殖、侵襲以及G0/G1細(xì)胞周期停滯[30]。因此， lncRNA UCA1能促進(jìn)cMM的發(fā)展。

2.10 SAMMSON 最近，研究發(fā)現(xiàn)一種在大多數(shù)人類黑素瘤細(xì)胞中差異性表達(dá)的lncRNA，這就是SAMMSON，它能促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞的生長和存活；此外，SAMMSON還能驅(qū)動黑素瘤線粒體的功能，這突出了在黑素瘤治療過程中忽略BRAF、NRAS和p53狀態(tài)時的一種新的細(xì)胞特異的脆弱性[31]。深入研究發(fā)現(xiàn)，沉默這個世系成癮性的致癌基因能以一種腫瘤細(xì)胞特異性的方式來擾亂關(guān)鍵的線粒體功能，說明沉默這個lncRNA很可能產(chǎn)生高效且組織特異性的抗黑素瘤作用，這極有希望為臨床治療帶來益處[32]。

2.11 SLNCR1和CASC15 最近，研究人員在黑素瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了SLNCR(SRA-like non-coding RNA)，中的SLNCR1能通過轉(zhuǎn)錄上調(diào)MMP9來促進(jìn)黑素瘤的侵襲作用[33]。此外，研究者還在MM細(xì)胞的第6號染色體的22.3位點上發(fā)現(xiàn)了一種lincRNA(long intergenic non-coding RNA)，即CASC15(cancer susceptibility candidate 15)，它的轉(zhuǎn)錄水平與惡性黑素瘤的進(jìn)展呈正相關(guān)，還能充當(dāng)一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)器來調(diào)控黑素瘤細(xì)胞從增殖狀態(tài)過渡到侵襲狀態(tài)[34]。因此，SLNCR1和CASC15在cMM中是重要的致癌基因，有利于cMM的發(fā)生、發(fā)展。

3 lncRNA與非黑素瘤皮膚癌

cBCC是最常發(fā)生的人類半惡性腫瘤，它起源于角質(zhì)形成細(xì)胞，生長緩慢但能局部浸潤[35]。cSCC是第二常見的NMCC，還是最常見的轉(zhuǎn)移性皮膚腫瘤[36]。研究發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞的分裂失控和分化抑制是腫瘤的特征性行為，二者共同強(qiáng)調(diào)了表皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腫瘤進(jìn)展之間的密切聯(lián)系[4]。此外，角質(zhì)形成細(xì)胞祖細(xì)胞(干細(xì)胞)的維持及其向表皮中角質(zhì)形成細(xì)胞的分化均依賴于一組lncRNA基因[37,38]。因此，干擾角質(zhì)形成細(xì)胞增殖可導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化，在臨床上表現(xiàn)為一些皮膚惡性腫瘤。有報道稱，lncRNA在NMCC的發(fā)生和發(fā)展過程中潛在地維持表皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)[4]。當(dāng)前的研究顯示，存在一些在NMCC中差異性表達(dá)的lncRNA，這些lncRNA與微小RNA microRNA(miRNA)類似，很可能影響正常表皮分化發(fā)展到NMCC。

3.1 lncRNA與cBCC 迄今為止，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些與cBCC密切相關(guān)的lncRNA，它們是：CASC15、SPRY4-IT1、ANCR和TINCR[4,37-39]。最初，研究發(fā)現(xiàn)ANCR能在祖細(xì)胞中抑制上皮細(xì)胞的分化，而它的表達(dá)在BCC中微微下調(diào)[38]。此外，研究發(fā)現(xiàn)ANCR和TINCR能夠調(diào)控MAF(the v-maf avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog)和MAFB(the v-maf avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B)，而MAF和MAFB能綁定并調(diào)控一些已知的上皮細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子基因，例如：GRHL3、ZNF750、KLF4和PRDM1[38]。最新的證據(jù)支持一個觀點，即TINCR和ANCR能夠調(diào)控MAF/MAFB誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，因此很可能參與形成BCC[39]。

3.2 lncRNA與cSCC 目前，僅僅有3個lncRNA被證實與cSCC有關(guān)，即：HOTAIR、TINCR和PICSAR[23,40-43]。HOTAIR作為一種新發(fā)現(xiàn)的癌基因，在cSCC與鄰近周圍正常組織中顯著差異性表達(dá)[40]。此外，TINCR和STAU1蛋白質(zhì)很可能與皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)相關(guān)，但這個lncRNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物的作用機(jī)制還不清楚[41]。有趣的是，在cSCC中TINCR的表達(dá)反而被抑制[23,42]。TINCR很可能參與調(diào)控正常的表皮分化，并在其他易感的角質(zhì)形成細(xì)胞中抑制腫瘤的進(jìn)展，因此TINCR具有雙重調(diào)控作用，這有助于理解如何從一個正常的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為一個腫瘤細(xì)胞。最近，在cSCC中新發(fā)現(xiàn)一種特異性超表達(dá)的lncRNA，即PICSAR(p38 inhibited cutaneous squamous cell carcinoma associated lincRNA)；抑制p38α和p38δ絲裂原激活的蛋白激酶，PICSAR的表達(dá)是上調(diào)的；敲除PICSAR基因不但抑制cSCC的增殖和遷移，而且抑制人類cSCC異種移植的生長[43]。

4 展望

隨著lncRNA研究的深入，人們在越來越多的疾病中發(fā)現(xiàn)了lncRNA的蹤跡。臨床上，lncRNA及其涉及的蛋白質(zhì)很有希望作為新型的藥物靶點來治療轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性腫瘤、難治性創(chuàng)面等疾病。另一方面，由于lncRNA可以根據(jù)細(xì)胞狀態(tài)、組織類型或疾病進(jìn)行極其精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)，也可作為一種新型的生物標(biāo)記，有助于早期診斷以及預(yù)測最終轉(zhuǎn)移和死亡的可能性。

雖然lncRNA的數(shù)量很龐大，但目前僅有極少數(shù)在皮膚癌中被表征。當(dāng)前的研究成果顯示，lncRNA潛在調(diào)控皮膚的發(fā)育、內(nèi)穩(wěn)態(tài)乃至過渡到疾病狀態(tài)等生物學(xué)進(jìn)程。遺憾的是，lncRNA的基本特性(如種類繁多、原始序列所包含的信息少等)和有限的研究手段共同制約了我們對其分子調(diào)控機(jī)制以及在皮膚生理和病理過程作用的認(rèn)識。但皮膚易于吸收藥物的特性以及l(fā)ncRNA自身的表達(dá)、功能和反饋調(diào)控機(jī)制等等，能夠指導(dǎo)疾病的基因診斷、治療以及確定疾病的分級標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后。

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(收稿：2016-12-13 修回：2017-02-06)

Research progress on long noncoding RNA in cutaneous cancer

GANQuan1,ZHOUXiaowei2,CHENXiaodong1,LIUYi2.

1.DepartmentofDermatology,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China; 2.InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciences,JiangsuKeyLaboratoryofMolecularBiologyforSkinDiseasesandSTIs,Nanjing210042,ChinaCorrespondingauthor:CHENXiaodong,E-mail:dermatochen@163.comLIUYi,E-mail:dr.liuyi@gmail.com

Long non-coding RNA (lncRNA) is a non-coding RNAs (ncRNA), which plays an important role in cells differentiation, proliferation, apoptosis and cancer development. The lncRNAs associated with cutaneum carcinoma were reviewed in this article.

long non-coding RNA; cutaneum carcinoma; cutaneous malignant melanoma; non-melanoma cutaneous cancer

1南通大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚性病科，江蘇南通，226001 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所，江蘇省皮膚病性病分子生物學(xué)重點實驗室，江蘇南京，210042

陳曉棟，E-mail: dermatochen@163.com 劉 毅，E-mail: dr.liuyi@gmail.com