馬錢子控毒保效的方法及其新劑型的研究

周方，向采芹，李希，2*

【綜述進展】

馬錢子控毒保效的方法及其新劑型的研究

周方1，向采芹1，李希1，2*

馬錢子作為常用中藥之一，因其毒性較大，治療窗窄，半衰期短，使其臨床應(yīng)用的毒副反應(yīng)較多，限制了馬錢子的廣泛使用。馬錢子中主要含有士的寧和馬錢子堿，這不僅是馬錢子的有效成分也是其有毒成分。怎樣使馬錢子的有效成分達(dá)到最大程度的利用和最大限度的降低有毒成分，達(dá)到“控毒保效”的目的。同時應(yīng)用新工藝，新劑型在藥劑學(xué)科領(lǐng)域來彌補馬錢子毒性大這一不足。文章在廣泛的文獻(xiàn)基礎(chǔ)上對馬錢子的毒作用機制，控毒方法及新劑型的研究進行綜述，為后續(xù)研究提供依據(jù)。

馬錢子；毒理機制；控毒；保效；新劑型

馬錢子，為馬錢科植物馬錢（Strychnos nuxvomica L.）的干燥成熟種子?？?，溫，有大毒。歸肝、脾經(jīng)。主治功能為通絡(luò)止痛，散結(jié)消腫[1]。有研究表明，馬錢子具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎效果，對風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，四肢關(guān)節(jié)扭傷等具有良好的作用。并且馬錢子在治療腫瘤疾病方面有突出的療效[2]。

1 化學(xué)成分及毒作用機制

馬錢子主要有效成分為生物堿類，其中又以士的寧含量居首，占1.2%～2.2%，其次為馬錢子堿占0.8%，此外還含少量的番木鱉次堿、馬錢子新堿、偽番木鱉堿、偽馬錢子堿等[3]。馬錢子中士的寧和馬錢子堿為毒性物質(zhì)，治療量的士的寧和馬錢子堿能增強大腦皮層的興奮與抑制過程。中毒量則破壞反射活動的正常過程，嚴(yán)重者可因呼吸肌強直性收縮而引起窒息[4]。人誤服士的寧后可表現(xiàn)為瞳孔放大，呼吸急促，昏迷抽搐等癥狀，其中毒劑量為2 mg，致死量為30～100 mg[5～6]。

2 控毒保效方法

控制馬錢子的毒性是為了更好的將其應(yīng)用于臨床中，例如組方配伍，及中藥制劑的研發(fā)。含毒性的藥物稍微使用不當(dāng)，將會引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，故在其應(yīng)用之前要經(jīng)過合理的減毒[7]。

2.1 炮制

馬錢子炮制方法有數(shù)十種，前人有土炒、油炸、砂燙、甘草炙、火灰拌炒、石灰水燙、豆腐制、牛奶煮制、童尿浸炒、綠豆水煮、米泔水煮、姜水煮、醋制、麻黃炙[8]、炙炭存性等方法。但因操作工序繁雜，炮制質(zhì)量不可靠，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確等因素，現(xiàn)在大多已經(jīng)不采用[9]，2015版藥典規(guī)定用砂燙法來制馬錢子降低其毒性。近年來，許多學(xué)者對馬錢子的傳統(tǒng)炮制方法進行了改進和創(chuàng)新[10]。

2.1.1 爆壓法 丁建江等[11]利用爆米花機加熱炮制與砂燙法炮制馬錢子比較，爆壓法中馬錢子士的寧含量低于砂燙法，提高了馬錢子炮制品臨床用藥安全性和療效。

2.1.2 大米砂燙法 將大米作為參照對象，利用大米顏色的變化來判斷火候，當(dāng)砂粒炒到滑利時，投入四五粒大米，用砂掩埋，大米顏色變?yōu)辄S褐色時，投入馬錢子，通過馬錢子在炒制過程中發(fā)出的爆破聲來判斷炮制的程度，此方法增強了馬錢子在炮制過程中的可控性[12～13]。除此之外還有烘烤法，微波法等，同樣都起到了對馬錢子減毒的作用[14]。

2.2 配伍

2.2.1 白芍 劉燁在研究馬錢子配伍白芍中[15]實驗中，馬錢子中士的寧堿與馬錢子堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)與馬錢子單煎劑單獨提取時的質(zhì)量分?jǐn)?shù)相比，均有顯著下降,其中馬錢子配伍白芍1比2時，煎劑中士的寧和馬錢子堿分別下降至16.18%和18.7%，馬錢子配伍白芍1比6時，煎劑中士的寧下降和馬錢子堿分別下降至30.17%和19.88%。

2.2.2 赤芍 李小利[16]研究表明馬錢子赤芍配伍后毒性明顯低于單味馬錢子, 抗炎作用優(yōu)于單味馬錢子，鎮(zhèn)痛作用與單味馬錢子基本相當(dāng)。

2.2.3 地龍 馬錢子散收錄于中國藥典一部（2015版），其中馬錢子與地龍相配伍。李玉萍[17]研究馬錢子散水煎劑中LD50值大于單純制馬錢子，證明馬錢子配伍地龍后能夠減毒作用；且馬錢子散抗炎與鎮(zhèn)痛作用均強于單純制馬錢子。

2.2.4 蘇木，白術(shù) 梁曉東[18]通過觀察馬錢子和蘇木、馬錢子和白術(shù)不同配比在毒性、鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫機理等方面的變化，初步提出“甘苦配伍、辛苦配伍和寒溫配伍”為馬錢子氣味配伍減毒增效的基本模式。

2.2.5甘草，肉桂，洋金花 通過閆靜等[19]和閆雪生等[20]分別對馬錢子配伍甘草和肉桂后士的寧和馬錢子堿的研究，其含量均有不同程度的減少。洋金花與馬錢子配伍的小鼠急毒實驗表明，兩味藥有一定拮抗作用,，洋金花可降低馬錢子的毒副作用[21]。

2.3 固態(tài)發(fā)酵

陳龍[22]選擇了6 種真菌菌種，裂褶菌、竹黃、單色云芝、雞油菌、白僵菌和蟬花，在適宜生存的條件下對馬錢子進行固態(tài)發(fā)酵，表明，馬錢子通過6 種真菌發(fā)酵后毒性降低，且它保持了其原有的鎮(zhèn)痛，抗炎等藥理作用。劉亮鏡[23]利用藥用朱紅栓菌發(fā)酵馬錢子，使其毒性下降而鎮(zhèn)痛和抗炎作用也不受影響。證明了固態(tài)發(fā)酵對馬錢子減毒保效有可行性。

2.4 總生物堿優(yōu)化

士的寧[24]已被證明抗炎鎮(zhèn)痛效果較弱且毒性較強，把士的寧除去將有利于馬錢子的減毒增效。李俊等[25]利用馬錢子堿與士的寧在50%乙醇中溶解度相差懸殊的原理，除去馬錢子總生物堿中大部分士的寧，得到馬錢子優(yōu)化總生物堿。利用抗炎和鎮(zhèn)痛為指標(biāo)測定優(yōu)化總生物堿能否增效或保效，利用二甲苯致小鼠耳腫脹法，結(jié)果表明優(yōu)化總生物堿經(jīng)皮給藥后對小鼠耳腫脹抑制作用顯著增強，再利用醋酸扭體法給小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液，觀察得到優(yōu)化總生物堿鎮(zhèn)痛效果明顯[26]。王冬月[27]用Q-TOF-MS技術(shù)比較鑒定了馬錢子總生物堿減毒前后的主要生物堿類成分。結(jié)果以20%乙醇為溶劑制備的馬錢子優(yōu)化總生物堿效果最好，同時不影響其他19種生物堿類含有量。小鼠口服急毒實驗表明，馬錢子優(yōu)化總生物堿與馬錢子總生物堿的LD50分別為31.08 mg/kg、10.92 mg/kg。優(yōu)化后的馬錢子總生物堿中士的寧由38.49%變?yōu)?4%。上述實驗表明馬錢子優(yōu)化總生物堿可實現(xiàn)減毒增效。

2.5 其他方法

袁紅宇[28]用藥動學(xué)對比研究馬錢子超細(xì)粉和普通粉，結(jié)果表明馬錢子超細(xì)粉可加速其在組織器官中達(dá)到需要的有效濃度，從而降低有效劑量, 而且超細(xì)粉在體內(nèi)消除加快, 能夠避免藥物在體內(nèi)組織中的蓄積，從而提高了用藥的安全性。

經(jīng)查文獻(xiàn)也可對馬錢子進行脫毒實驗，選用具有還原能力的醛、酮、醇試劑，對馬錢子進行脫毒反應(yīng)，動物試驗表明，醇類試劑脫毒效果最為明顯[29]。

3 含馬錢子的新劑型

傳統(tǒng)的含馬錢子制劑主要為片劑，散劑，丸劑，膠囊劑，貼膏劑等，且馬錢子均已打粉入藥，其中大部分質(zhì)量控制還存在缺失，研究馬錢子制劑新工藝新劑型及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有重大意義[30]。

3.1 涂膜劑

任佳佳[31]制備了馬黃涂膜劑，首先應(yīng)用正交試驗法篩選出了馬錢子堿和士的寧的提取工藝參數(shù)，再優(yōu)選出PVA-124作為成膜材料，選取離體鼠皮采用改良式Franz擴散池進行透皮吸收研究，最后應(yīng)用藥效學(xué)試驗進行安全性評價，對小鼠進行抗炎鎮(zhèn)痛試驗;選用完整皮膚小鼠和破損皮膚小鼠進行急性毒性實驗和皮膚刺激性實驗，結(jié)果表明抗炎鎮(zhèn)痛效果顯著。完整皮膚組和破損皮膚組小鼠均無死亡、皮膚異常、出血等現(xiàn)象。涂膜劑不僅制備工藝簡便且能迅速經(jīng)皮吸收入血。

3.2 微乳

宋金春[32]等用Zetapats多功能電位/粒度分析儀測定馬錢子堿微乳的粒度及其分布，結(jié)果顯示馬錢子堿微乳促進了馬錢子堿的透皮吸收，開發(fā)了含馬錢子制劑透皮吸收的新途徑。但此方法未能給出確切的安全性評價，還有待進一步研究。

3.3 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是一種用新型藥物載體，藥物被包封后具有緩釋，靶向，低毒等優(yōu)點。研究表明[33]馬錢子堿脂質(zhì)體與馬錢子堿相比可顯著降低對肝腎的毒性，在實際應(yīng)用中馬錢子堿脂質(zhì)體可替換馬錢子堿，能夠起到良好的減毒增效作用。

3.4 納米微粒

同樣具有緩釋性好，靶向性強等特點的馬錢子堿免疫納米微粒[34]，克服馬錢子堿的毒副作用及體內(nèi)分布廣，半衰期短的缺點，延長了馬錢子的療效。

3.5 凝膠

劉永新[35]等研究表明復(fù)方馬錢子凝膠在給藥后可以通過對機體的IL-6值進行抑制，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用，且實驗中大鼠無不良反應(yīng)，馬錢子凝膠制劑可作為臨床鎮(zhèn)痛治療的一種常用藥物。

3.6 囊泡

囊泡是由非離子形式的兩親性物質(zhì)和膽固醇在親水介質(zhì)中自組裝形成的具有閉合雙分子層膜結(jié)構(gòu)的封閉體系。胡杰[33]等以馬錢子堿和士的寧作為含量測定指標(biāo)成分，建立馬錢子總堿囊泡包封率的測定方法，測得平均包封率 86. 9% 。但其安全性，仍需要進一步深入的研究。

4 討論

中藥的毒性又被稱為藥物的偏性，往往毒性中藥又有非常好的臨床療效，要盡可能的做到多開發(fā)，多利用，因此研究有毒中藥的毒性機制和控毒方法尤為的重要。馬錢子雖是一味有毒中藥，但臨床療效確切，在治療疾病方面有突出的貢獻(xiàn)，古今研究者都在為確保其療效但又要保證其用藥安全做著大量的實驗[34～36]，文中綜述優(yōu)選到可使馬錢子減毒增效的方法主要為炮制，配伍，固態(tài)發(fā)酵，總生物堿優(yōu)化，超微粉，脂質(zhì)體制備，脫毒實驗，堿免疫納米微粒，新工藝新劑型的應(yīng)用等，為臨床安全用藥提供了科學(xué)的依據(jù)。綜述發(fā)現(xiàn)采用經(jīng)皮給藥途徑可以有效地控制馬錢子堿的經(jīng)皮吸收速率，顯著降低毒性，同時延長藥效，使其更好地適用于臨床[27]。也為制備中藥貼膏劑，噴霧劑等劑型提供依據(jù)。含毒性中藥制劑的研發(fā)，將其劑型實現(xiàn)現(xiàn)代化，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)化，將對治療更多疾病有重大意義，也對毒性中藥的利用提供新思路。

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Study on the methods of controlling toxicity and guaranteeing effects of Maqianzi and the new dosage forms

/ZHOU Fang1, XIANG Cai-qin1, LI Xi1,2//(1.School of Pharmacy , Chengdu university of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137,Sichuan;2. Institute of TCM, Sichuan Academy of Traditional Chinese Medicine sciences , Chengdu 610031, Sichuan)

Maqianzi is one of the commonly used traditional Chinese medicine. Because of the great toxicity, narrow therapeutic dosage and short half-life, there are many adverse reactions in clinical practice which limit the wide use of Maqianzi.Maqianzi mainly contains strychnine and brucine which are both the active components and toxic components. How to fully play the effective role of Maqianzi without toxicity to achieve the goal of “controlling toxicity and guaranteeing effects of Maqianzi”has always been the study hot spot for the scholars. At the same time, new technology and new dosage forms in pharmaceutical fields are applied to control the high toxicity of Maqianzi. Based on the extensive literature of Maqianzi, the paper summarizes the poison mechanism, methods controlling the toxicity and the research of new dosage forms to provide the basis for further research.

Maqianzi; toxicity mechanism; control the toxicity; guarantee effects; new dosage forms

R 283.3

A

1674-926X(2017)05-015-03

1成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 611137 2四川省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)研究所 四川 成都 610031

周方，女(漢1993-)在讀碩士研究生，從事中藥新制劑、新技術(shù)、新工藝的研究Tel:18291097486 Email:969708702@qq.com.

*李希，女(漢1969-)，碩士，教授，從事中藥新制劑、新技術(shù)、新工藝的研究工作Tel:13608170046 Email:1836820767@qq.com

2017-4-10

(責(zé)任編輯：傅舒)