劉嘉琪,張雅男,趙婉,匡海學(xué),王秋紅
(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2.廣東藥科大學(xué),廣東 廣州 510006)
綜 述
粉防己化學(xué)成分及藥理學(xué)研究進(jìn)展
劉嘉琪1,張雅男1,趙婉1,匡海學(xué)1,王秋紅2*
(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2.廣東藥科大學(xué),廣東 廣州 510006)
近年來(lái)關(guān)于粉防己化學(xué)成分及藥理活性方面的研究取得了重要的進(jìn)展。從粉防己中分離鑒定出的化合物其類型主要包括:生物堿類、甾體類和黃酮類。藥理活性包括:高血壓、心絞痛、纖維化和腫瘤防治等多個(gè)方面,為粉防己的臨床應(yīng)用提供了豐富的研究資料。通過(guò)文獻(xiàn)整理,總結(jié)了粉防己不同活性成分單體的藥理活性及作用機(jī)制,為該藥臨床研究提供理論依據(jù),進(jìn)而為其開發(fā)利用提供依據(jù)。
粉防己;化學(xué)成分;藥理作用
中藥防己首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,作為一味重要中藥距今已有兩千多年的臨床應(yīng)用歷史。在長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)程中,其藥用植物基源一直存在爭(zhēng)議,諸多醫(yī)藥學(xué)家將防己分為兩類,即漢防己和木防己,更結(jié)合功效概括為:漢防己偏于利水消腫,木防己偏于祛風(fēng)止痛[1]。全國(guó)范圍內(nèi)使用名為防己的藥材至少有20多種,大部分來(lái)自防己科和馬兜鈴科,由于馬兜鈴酸的致癌性,限制了馬兜鈴科植物的臨床應(yīng)用。目前,2015年版《中國(guó)藥典》收錄中藥防己僅為防己科(Menispermaceae)千金藤屬(Stephania)植物粉防己(StephaniatetrandraS. Moore)。
目前,從防己中共分離鑒定出的化合物其類型主要包括:生物堿類、甾體類和黃酮類,其中生物堿類化合物含量豐富,骨架眾多,藥理活性顯著,一直是中藥防己藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的重要方向。
1.1 生物堿類化合物
對(duì)粉防己中分離得到的生物堿類化合物進(jìn)行研究總結(jié),發(fā)現(xiàn)主要包括以下幾類:①雙芐基異喹啉類生物堿(Bisbenzylisoquinoline alkaloid):漢防己甲素(Tetrandrine)、氧化防己堿(Oxofangchirine)和防己諾林堿(Fangchinoline);應(yīng)用Diaion HP-20大孔樹脂和Sephadex LH-20凝膠分離鑒定出Cycleanine、Cycleahomine、Tetrandrine 2′-N-α-oxide、Tetrandrine 2′-N-β-oxide、2′-N-methyltetrandrinium chloride、2,2′-N,N′-dimethyltetrandrinium dichloride、Fenfangjine A、Fenfangjine B、Fenfangjine C、Fenfangjine D、Fenfangjine H、Fenfangjine I;2′-N-chloromethyltetrandrine和Fenfangjine D hydrochloride;(+)-2-N-methyltetrandrine和(+)-2-N-methylfangchinoline[2]。②芐基異喹啉類生物堿(Benzylisoquinoline alkaloid):Fenfangjine G。③原小檗堿類生物堿(Protoberberine alkaloid):輪環(huán)藤酚堿(Cyclanoline); Cyclanoline chloride。④阿樸啡類生物堿(Aporphine alkaloid):對(duì)粉防己地上部分進(jìn)行研究分離鑒定出防己醌堿(Stephadione)、氧化南天竹啡堿(Oxoantenine)、紫堇醌堿(Corydione)、無(wú)根藤新堿(Cassythicine)、無(wú)根藤米里丁(Cassameridine)和南天竹啡堿(Nantenine);荷苞牡丹堿[(+)-Dicentrine]和Tazopsine;異紫堇定堿(Isocorydine)、去氫克班寧(Dehydrocrebanin)、克班寧(Crebanine)和氧代克班寧(Oxocrebanine)[3-4]。⑤菲類生物堿(Phenanthrene alkaloid):防己菲堿(Stephanthrine); Fenfangjine F、Argentinine。⑥其他類生物堿: N-羥基二乙胺; Magnoflorine chloride,Oblongine chloride。
1.2 其他類化合物
通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的整理發(fā)現(xiàn),粉防己中除含有生物堿類化合物,還含有其他類化合物:黃酮類和甾體類。司端運(yùn)等[5]通過(guò)對(duì)防己地上部分分離鑒定獲得雙黃酮類化合物防己雙黃酮甲(Stephaniaflavone A)和防己雙黃酮乙(Stephaniaflavone B);植物甾醇類化合物谷甾醇(Sitosterol)和豆甾醇(Stigmasterol);正三十五烷(n-Pentatriacontane)。從防己水提液中分離得到兩種葡聚糖,分子量分別是9.3×103Da和2.0×104Da;甄攀等運(yùn)用水提醇沉法獲得一種由葡萄糖構(gòu)成的均多糖[6-8]。
防己味苦、性寒,歸膀胱、肺經(jīng),功效祛風(fēng)止痛、利水消腫,臨床常用于治療風(fēng)濕痹痛、水腫腳氣、小便不利和濕疹瘡毒等癥。防己中所含的生物堿類化合物雙芐基異喹啉類為其主要的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。防己的主要成分為漢防己甲素(Tetrandrine),國(guó)內(nèi)外近年來(lái)圍繞其藥理作用和機(jī)制開展的大量研究證明其傳統(tǒng)功效解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和利尿的有效性,并發(fā)現(xiàn)其在治療高血壓、心絞痛、纖維化和腫瘤防治等方面具有良好的應(yīng)用前景。
2.1 抗腫瘤作用
研究發(fā)現(xiàn),防己中所含的漢防己甲素對(duì)腫瘤有明顯的抑制作用。漢防己甲素對(duì)人肝癌7402細(xì)胞、乳腺癌MCF-7細(xì)胞、宮頸癌HeLa細(xì)胞以及胃癌BGC-823細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用,抑制率、凋亡率與時(shí)間、濃度呈正相關(guān)[9]。抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),作用機(jī)制為抑制腫瘤血管再生、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路[10-12];抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)凋亡,作用呈現(xiàn)濃度與時(shí)間依賴性,通過(guò)免疫組化顯示,漢防己甲素治療組動(dòng)物模型中移植腫瘤的血管密度更低,VEGF表達(dá)減小,能夠顯著減緩生長(zhǎng)速度從而增加生存率[13-16];對(duì)人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤HXO-Rb44有明顯的抑制作用,有望成為治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的新藥;對(duì)人膀胱癌T24細(xì)胞具有強(qiáng)烈的生長(zhǎng)抑制作用,并具有促細(xì)胞凋亡活性,機(jī)制為增強(qiáng)caspase-3、caspase-8和caspase-9活性,促進(jìn)PARP裂解從而降低線粒體膜電位;上調(diào)P21、P53和Bax蛋白的表達(dá),誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞A2780凋亡發(fā)揮增殖抑制作用[17];有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),并具有抗腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性和減輕放化療毒副反應(yīng)的作用,作用機(jī)制與下調(diào)多藥耐藥蛋白表達(dá)、提高細(xì)胞凋亡敏感水平、過(guò)表達(dá)藥物外排泵和火花生存信號(hào)途徑相關(guān)[18-19]。
2.2 抗自由基損傷作用
有文獻(xiàn)報(bào)道防己具有一定的抗氧化損傷作用,這與其多種藥理藥效相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)防己對(duì)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生自由基能夠產(chǎn)生抑制作用,當(dāng)加入黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶后,該酶系的終產(chǎn)物尿酸并不減少,表明防己具有清除氧自由基的能力。研究表明防己中的漢防己甲素不僅能夠清除嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的超氧陰離子,又可以清除UV照射后過(guò)氧化氫水溶液產(chǎn)生的氫氧根離子,同時(shí)還能夠抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞氧耗和氧自由基和巨噬細(xì)胞吞噬活性[20]。漢防己甲素可以通過(guò)抑制活性氧的增加,達(dá)到減輕過(guò)氧化氫誘發(fā)體外培養(yǎng)的鼠小腦顆粒細(xì)胞氧化損傷[21]。防己諾林堿通過(guò)抑制氧自由基的生成達(dá)到抗氧化損傷的作用,對(duì)大鼠肝臟缺血再灌注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P偷膿p傷具有一定的保護(hù)作用[22]。對(duì)防己體外自由基清除能力的考察發(fā)現(xiàn)其活性與維生素C相當(dāng),體內(nèi)模型運(yùn)用CCl4致大鼠肝損傷模型,發(fā)現(xiàn)其有效保護(hù)肝損傷[23]。
2.3 抗神經(jīng)毒性作用
防己中所含的防己諾林堿具有抗神經(jīng)毒性的作用。在氰化物誘導(dǎo)的鼠小腦顆粒細(xì)胞神經(jīng)毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)防己諾林堿作為一種鈣離子通道阻滯劑,能夠影響鈣離子內(nèi)流,達(dá)到抑制谷氨酸鹽釋放,降低氰化鈉誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的作用。通過(guò)粉防己堿與β-淀粉樣蛋白相互作用能夠顯著降低由Aβ誘導(dǎo)的鼠BV2膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β、TNF-α、NF-κB等炎癥因子。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性和炎性病變的治療過(guò)程中,發(fā)揮調(diào)節(jié)促炎癥反應(yīng)和Aβ肽類清除的重要作用[24]。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星狀細(xì)胞通過(guò)活化Aβ能夠產(chǎn)生一系列促炎癥反應(yīng)介質(zhì)活化,其中包括:IL-1β、TNF-α和NF-κB,其與神經(jīng)毒性相關(guān),并能夠調(diào)節(jié)促炎癥因子的產(chǎn)生[25]。
2.4 抗菌抗病毒作用
對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的整理發(fā)現(xiàn),防己中的漢防己甲素具有很好的抗菌抗病毒作用[24]。對(duì)細(xì)胞壁肽多糖進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)漢防己甲素可與β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生協(xié)同作用,誘導(dǎo)病菌細(xì)胞壁損傷,這可能是其發(fā)揮抗菌作用的主要途徑[26-27]。防己諾林堿對(duì)HIV-1的實(shí)驗(yàn)室株NL4-3、LAI和BaL具有抗病毒作用,0.8~1.7 μmol/L時(shí)抑制率達(dá)到50%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),防己諾林堿并沒(méi)有參與病毒早期的復(fù)制過(guò)程,而是通過(guò)抑制HIV病毒傳染顆粒的產(chǎn)生而發(fā)揮抗病毒作用,特異性降低HIV-1包膜蛋白基因(Env)編入初期的病毒顆粒,干擾糖蛋白gp160蛋白酶解加工達(dá)到降低Env功能表達(dá)的作用。
2.5 抗血小板聚集作用
粉防己對(duì)血小板的聚集具有一定的抑制作用。漢防己甲素能夠通過(guò)抑制內(nèi)源性花生四烯酸的釋放,從而減少血栓素A2的生成達(dá)到對(duì)抗血小板聚集的作用[28]。漢防己甲素能夠減少血栓的生成,主要通過(guò)促進(jìn)纖維蛋白溶解并抑制凝血酶引起的血液凝固。粉防己堿通過(guò)作用于凝血酶、膠原和二磷酸腺苷達(dá)到抑制血栓生成的作用。通過(guò)對(duì)防己諾林堿的抗血小板聚集作用進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可有效抑制小鼠血栓的形成和人血小板的聚集。
2.6 對(duì)心血管系統(tǒng)作用
現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),防己對(duì)心血管系統(tǒng)存在降壓、抗心律失調(diào)和抗心肌缺血及再灌注損傷的藥理活性[29-30]。漢防己甲素通過(guò)影響鈣離子通道升高6-keto-PGF1α水平,從而阻滯心肌或血管平滑肌電壓達(dá)到明顯降低血壓的作用。漢防己甲素具備改善左心室舒張的功能,對(duì)高血壓患者可以起到明顯降壓的效果,研究發(fā)現(xiàn)其毒副作用小,安全有效。漢防己甲素能夠明顯降低肺動(dòng)脈壓并減輕肺血管的阻力,發(fā)揮提高心輸出量和氧搬運(yùn)能力的作用。
2.7 對(duì)臟器的保護(hù)作用
研究發(fā)現(xiàn)防己對(duì)于人體臟器具有一定的保護(hù)作用。漢防己甲素能夠明顯抑制模型動(dòng)物體內(nèi)血清Ⅲ型前膠原、肝膠原、肝內(nèi)炎癥因子、透明質(zhì)酸和儲(chǔ)脂細(xì)胞等,對(duì)由四氯化碳導(dǎo)致的大鼠肝纖維化有效進(jìn)行治療,發(fā)揮抗脂肪變性和抗肝纖維化的作用[31]。防己還可通過(guò)增強(qiáng)自由基清除、抑制氧自由基生成和降低脂質(zhì)過(guò)氧化等方面達(dá)到對(duì)臟器的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn),漢防己甲素作為一種鈣離子通道阻滯劑,能夠有效降低胰腺鈣超載,抑制鈣離子進(jìn)入胰腺腺泡細(xì)胞,對(duì)急性胰腺炎具有一定的治療作用[32-34]。漢防己甲素作為鈣通道阻斷劑,已在臨床中測(cè)試,發(fā)現(xiàn)有抗矽肺的作用,相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明,漢防己甲素可減輕纖維化程度,矽肺患者肺部X 光片顯示肺部陰影縮小[35]。
綜上所述,從粉防己中分離并鑒定出的化合物主要類型有生物堿類、甾體類和黃酮類,其中生物堿類化合物是防己的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明防己在抗腫瘤、抗自由基損傷、抗神經(jīng)毒性、抗菌抗病毒、抗血小板聚集、對(duì)臟器的保護(hù)以及對(duì)心血管系統(tǒng)等方面作用明顯,是今后研究的重要方向。中藥能夠走向世界的基礎(chǔ)是中藥的現(xiàn)代化,而中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵是中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代化[36]。重視粉防己活性成分的研究,對(duì)于闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)有著十分重要的意義,也為相關(guān)疾病的防治提供了新的思路。
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2016-09-08
2016-09-21
國(guó)家“973”基金課題(2013CB531801)
劉嘉琪(1988-),女,博士研究生,研究方向:中藥化學(xué)。
*通訊作者:王秋紅(1969-),女,博士,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:中藥炮制、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及新藥研究。
R284;R285
A
1002-2392(2017)03-0100-03