他汀類藥物的不良反應及對策

孫 偉，霍艷明，王輝奇

他汀類藥物的不良反應及對策

孫 偉，霍艷明，王輝奇

他汀類藥物被廣泛應用于治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、血管成形術后再狹窄等疾病，成為全球應用廣泛的心血管疾病治療藥物之一。他汀治療通常是安全的，然而相當一部分病人在服用此類藥物時會出現(xiàn)不同程度的不耐受，因此探討他汀類藥物的不良反應及對他汀不耐受病人的治療對策具有重要意義。

他?。徊涣挤磻?；中藥降脂

他汀類藥物(羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥)被廣泛用于治療高膽固醇血癥，動脈粥樣硬化，血管成形術后再狹窄等疾病，以其作用明確，耐受性良好，能大大降低心血管事件的發(fā)生率和病死率等受到各方面的重視，成為全球應用廣泛的心血管疾病治療藥物之一。他汀治療通常是安全的，然而相當一部分病人在服用此類藥物時會出現(xiàn)不同程度的不耐受。他汀類藥物的不良反應主要發(fā)生在皮膚、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和肌肉等阻滯。這些不良反應通常為輕度或短暫性，較為嚴重的不良反應包括橫紋肌溶解與肌病、肝酶異常，是制約其臨床應用的重要因素。

盡管這些不良反應均可在停藥后恢復，但多數(shù)有他汀治療適應證的病人由于對不良反應的顧慮，拒絕接受治療，導致病人的依從性降低及心血管獲益減少，因此探討他汀類藥物的不良反應及對他汀不耐受病人的治療對策具有重要意義。

1 肌 病

肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力，同時伴有肌酸磷酸激酶(CK)超過正常值上限10倍以上。若沒及時停藥，可能發(fā)展成為橫紋肌溶解癥，即CK超過正常值上限100倍，伴有血清肌酐顯著升高，嚴重的肌肉組織損傷、胞溶作用、肌紅蛋白尿和可能出現(xiàn)的腎功能衰竭，最終病人可死于嚴重的尿毒癥或心律失常。據(jù)統(tǒng)計，每百萬處方中引起致死性橫紋肌溶解癥為0.15。他汀類藥物中除2001年撤市的西立伐他汀發(fā)生橫紋肌溶解比例偏高外(其引起肌病的發(fā)生率是其他他汀類藥物的10倍～20倍)，其余他汀類藥物(辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等)中致命性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率無明顯差異，在一些臨床研究中觀察到的疾病發(fā)生率約為0.1%[1]。目前認為，單一他汀類藥物治療發(fā)生疾病的危險性極低，常與劑量相關。聯(lián)合用藥是他汀類藥肌病的主要原因。

他汀類藥物引起橫紋肌溶解的發(fā)病機制尚未完全明確，研究認為大致有以下幾點：①膽固醇降低：膽固醇為細胞膜的主要組成部分，膽固醇水平降低導致細胞膜流動性減少，從而產(chǎn)生包括骨骼肌在內(nèi)的毒性作用；②干擾骨骼肌細胞內(nèi)甲羥戊酸途徑，影響骨骼肌細胞的生長和分化，引起骨骼肌細胞過早凋亡；③影響線粒體內(nèi)的氧化代謝，導致輔酶Q10嚴重缺乏，使細胞缺氧，導致橫紋肌溶解；④他汀類藥物使相關基因表達增強。對策：有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病人產(chǎn)生肌肉癥狀的時間約在使用他汀類治療后1個月，少部分發(fā)生在開始治療后6個月[2]。大多數(shù)肌肉副作用在停藥幾周到幾月內(nèi)會自行消失，但有些病人在終止治療后癥狀扔持續(xù)甚至有所發(fā)展[3-4]。目前針對他汀類藥物肌毒性抑制及防護研究仍停留在實驗室階段。僅有的臨床試驗是針對泛素耗竭機制而提出的輔酶Q10輔助治療[5]。中國專家組建議[6]：他汀類藥物長期的治療過程中，應針對肌肉損害進行臨床癥狀及實驗室監(jiān)測。在用藥過程中應定期詢問病人有無肌痛、乏力等癥狀，監(jiān)測血肌酸激酶水平，如持續(xù)異常升高且不能用其他原因解釋時，應減量或停藥觀察。

2 肝毒性

自從1986年第一個他汀類藥物被批準用于臨床，人們發(fā)現(xiàn)僅有一小部分(0.5%～2%)病人應用他汀類藥物后肝酶增高，且呈劑量依賴性，且停藥或減少他汀類藥物劑量后可使升高的肝酶回落。大部分病例肝損傷出現(xiàn)在開始治療的4個月左右，肝毒性癥狀緩解則在停藥后數(shù)周至6個月內(nèi)。應用他汀類藥物，出現(xiàn)單純丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高并非一定發(fā)生肝毒性。美國脂質(zhì)學會專家指出，氨基轉(zhuǎn)移酶升高若同時伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，則提示他汀類藥物的肝毒性。1987年—2000年美國FDA報道30例與他汀類使用有關的肝功能衰竭病例，發(fā)病率約為百萬分之一[7-8]。

他汀類藥物引起肝毒性的機制并不完全清楚，可能是由于肝臟本身是膽固醇的主要合成場所，他汀類藥物可直接作用于肝臟，通過肝臟的細胞色素P450代謝，引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高，從而造成肝臟毒性。

對策：美國FDA建議[8]在使用他汀類藥物治療前即開始進行肝功能檢測，并建議在用藥12周或增加劑量后增加肝功能監(jiān)測的頻率，病人還應對可能出現(xiàn)的肝功能損傷進行日常監(jiān)測，如黃疸、身體不適、昏睡、厭食和疲憊。若ALT或AST水平低于3倍正常值，則無需特殊處理，這種現(xiàn)象一般是暫時的且無肝損傷癥狀，但ALT或AST水平高于3倍正常值時則需停藥。中國專家組的建議[6]：在使用他汀類時，要檢測ALT、AST，治療期間定期監(jiān)測復查。輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高(少于3倍正常上限值)并不看作是治療的禁忌證。

3 神經(jīng)系統(tǒng)

他汀類藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的影響也一直存在爭議。雖有部分研究顯示他汀類藥物具有改善阿爾茨海默病及其他癡呆癥病人認知功能的功效。然而也有研究結果并不支持將他汀類藥物用于癡呆的預防或者治療，甚至有研究提示他汀類藥物有可能誘發(fā)認知障礙，如記憶缺失、認知功能減退等[9]。因此總體來說，目前尚無確切的循證醫(yī)學證據(jù)證明他汀類藥物對于病人認知功能有改善作用或他汀類藥有導致病人認知功能障礙的不良反應，有待開展更多的循證醫(yī)學評價來揭示。對于病人尤其是老年病人確實需要使用他汀類藥物治療者，需要密切監(jiān)測可能的不良反應，定期評估病人的認知功能。

4 腫 瘤

雖然目前有大量基礎研究已證實他汀類藥物對腫瘤細胞有抑制作用，其作用機制可能與通過影響細胞周期而影響細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抗侵襲轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤血管形成等有關，而對正常細胞影響不大，是一種很有潛力的抗腫瘤藥物[10-13]。但這些研究限定在實驗室階段或?qū)Υ罅坎∪说幕仡櫺苑治觯嬖谄泻腿毕?，他汀類藥物與腫瘤的關系尚無確定性結論。

5 胃腸道反應

他汀類藥物常見的胃腸道反應，如腹部不適、噯氣、惡心、腹瀉、腹痛、便秘等。因其對病人危害較小，停藥后緩解較快，臨床專題性報道相對較少。汪衛(wèi)東等[14]對邯鄲市2011年—2013年不良反應登記資料的回顧性分析結果顯示，他汀類藥物引發(fā)胃腸系統(tǒng)不良反應發(fā)生率為20.2%，以嘔吐及腹痛居多。雖然此類不良反應恢復時間短，停藥后癥狀迅速緩解，但因影響病人的用藥依從性，用藥前的風險評估也必不可少。

6 泌尿系統(tǒng)反應

他汀類藥物的腎臟保護作用被臨床廣泛證明[15-16]，其具有獨立于降脂作用以外的腎臟保護作用。通過對腎臟組織產(chǎn)生直接的抗炎、抗氧化作用，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張作用增加腎血流[17]。

7 增加糖尿病風險

越來越多證據(jù)[18-19]表明，他汀類藥物具有增加新發(fā)糖尿病的風險，但是發(fā)生率較低，一般認為病人年發(fā)病率小于1/1 000，且他汀類藥物劑量越大，發(fā)生率越高。相關統(tǒng)計結果顯示[20]，每增加2.0‰的新發(fā)糖尿病風險，主要心血管事件發(fā)生率可減少6.5‰，因此相對于降低心血管不良事件的受益而言，這種風險相對較低。

8 中藥降脂藥

中藥調(diào)血脂的作用機制主要是減少外源性脂質(zhì)在腸道的吸收，抑制內(nèi)源性脂質(zhì)的合成及調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝。具有調(diào)血脂作用的中藥有山楂、絞股藍、人參、大黃、何首烏、決明子，澤瀉、丹參及大豆等。復方制劑或中成藥也很多，如山丹芍藥湯、百草降脂靈、降脂寧、脂必妥、血脂康、地賜康、地奧心血康等[21]。鐘周等[22]總結140味降脂中藥，其中補虛類(31味)、清熱類(27味)最多，活血類(15味)及滲濕類(9味)次之。林曉云[23]采用自擬清痰降脂飲治療他汀不耐受病人，與絞股藍總甙比較，可顯著降低中醫(yī)證候積分，降低脂蛋白水平，且不良反應發(fā)生率無差異。王頌歌[24]觀察脂必妥的降脂療效，結果顯示臨床總有效率達92.44%，無明顯不良反應，證實地奧脂必妥治療高脂血癥病人療效確切、安全。有Meta分析顯示，治療高脂血癥過程中，辛伐他汀降低血清總膽固醇、三酰甘油及升高高密度脂蛋白膽固醇療效優(yōu)于脂必妥[25]。安全性方面，辛伐他汀導致肝功能損害強于脂必妥。脂必妥在降脂過程中藥物不良反應較低，安全性相對較好。經(jīng)濟學研究結果表明，脂必妥成本-效果比優(yōu)于辛伐他汀[26]。天然他汀藥血脂康膠囊是采用生物技術從國產(chǎn)中藥特制紅曲中提煉精制而成的血脂調(diào)節(jié)劑，含洛伐他汀及不飽和脂肪酸、甾醇和少量的黃酮類物質(zhì)。與安慰劑比較，血脂康膠囊治療能顯著降低冠心病病人非致死性心肌梗死及冠心病死亡的發(fā)生率；能顯著減少對心臟介入手術和或冠狀動脈搭橋手術的需求，顯著減少腫瘤死亡和各種原因的總死亡；且其副作用與安慰劑比較差異無統(tǒng)計學意義。提示當合成他汀藥物發(fā)生副作用時，應考慮換用天然他汀藥物。

大量臨床觀察和實驗研究已證實中藥治療高脂血癥的良好療效，為延緩動脈粥樣硬化，預防心腦血管疾病提供客觀依據(jù)，故中藥在治療高脂血癥上具有廣闊的前景。由于目前中醫(yī)對高脂血癥的治療尚無統(tǒng)一、規(guī)范、客觀的診療標準，這容易使研究結論的可信度降低，因此需要建立統(tǒng)一、規(guī)范、客觀的診療標準，深入探討和明確中藥降血脂有效成分和作用機制，以提高中醫(yī)臨床研究和療效水平。由于目前關于他汀不耐受高脂血癥的相關文獻較少，尚不能對此類人群的中醫(yī)臨床特點及表現(xiàn)進行歸納，可在今后研究中將他汀不耐受高脂血癥人群的病癥特點及表現(xiàn)進行歸納總結，為此類人群的臨床治療提供更系統(tǒng)全面的理論依據(jù)。

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(本文編輯薛妮)

中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院(北京 100102)，E-mail：wjie0912@163.com

信息：孫偉，霍艷明，王輝奇.他汀類藥物的不良反應及對策[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(11)：1339-1341.

R589.2 R255

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.11.014

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2016-08-31)