藥物超敏綜合征的遺傳易感性研究進展

趙 琿 楊寶琦

山東省重點研發(fā)計劃項目(編號：2015GSF118126)

1濟南大學(xué)-山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟南，250062

2山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

楊寶琦，E-mail：baoqiyang@126.com

藥物超敏綜合征的遺傳易感性研究進展

趙 琿1,2楊寶琦2

藥物超敏綜合征是一類嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，患者有發(fā)熱、皮膚損害、嗜酸粒細(xì)胞升高、淋巴結(jié)腫大及肝臟受累等，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)其死亡率高達10%～20%。近年來，研究發(fā)現(xiàn)藥物超敏綜合征的發(fā)生與個體的遺傳易感性，尤其是某些人類白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因有關(guān)。本文綜述了卡馬西平，別嘌呤醇，氨苯砜，阿巴卡韋及奈韋拉平所致藥物超敏綜合征的遺傳易感性研究進展。

藥物超敏綜合征； 遺傳易感性； 藥物不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，該反應(yīng)可造成機體不適或者功能性、器質(zhì)性損害。藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是ADR的嚴(yán)重類型之一。DIHS常常發(fā)生在應(yīng)用致敏藥物2～6周后，患者突然出現(xiàn)以皮膚損害(面部水腫、麻疹樣皮損或剝脫性皮炎)、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血液學(xué)異常(淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞增多)及多臟器受累(如肝炎、心肌炎、間質(zhì)性腎炎及肺炎)為特征的多種綜合癥狀[1]。1996 年法國學(xué)者Bocquet等[2]首次將這一類藥物反應(yīng)命名為伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，又稱之為 DIHS。目前發(fā)現(xiàn)引起DIHS的藥物包括抗癲癇藥(苯巴比妥、卡馬西平、拉莫三嗪)、抗菌素和抗病毒藥物(米諾環(huán)素、β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、阿巴卡韋、奈韋拉平)、別嘌呤醇、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶等[3]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，服用磺胺類藥物或抗癲癇藥物的患者發(fā)生DIHS的概率為1/10000～1/1000[4]，其死亡率卻高達10%～20%[5]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)DIHS的發(fā)生與個體人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因型有關(guān)，本綜述將以致敏藥物為著入點，闡述DIHS與HLA等位基因之間的關(guān)聯(lián)。

1 藥物基因組學(xué)研究方法

20世紀(jì)50年代，研究發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)的差異與遺傳背景相關(guān)，如某些遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷患者在接受抗瘧藥伯氨喹治療后，引發(fā)嚴(yán)重的貧血，此項發(fā)現(xiàn)為藥物基因組學(xué)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。藥物基因組學(xué)是從基因水平研究遺傳因素對藥物效應(yīng)的影響，在分子水平上確定藥物作用的靶位及藥物的毒副作用，目的在于達到合理用藥及個性化治療[6]。目前藥物基因組學(xué)篩選易感基因的常用方法有兩個。

1.1 候選基因法 該方法指通過現(xiàn)有的知識研究，確定與藥物作用相關(guān)的代謝途徑及相關(guān)的靶點基因，圍繞該基因和鄰近的基因進行標(biāo)記做相關(guān)分析，進而找出引起藥物不良反應(yīng)的易感基因。如抗結(jié)核藥物異煙肼所致的肝損傷，已經(jīng)用候選基因法做了深入的研究，其中研究最廣泛的是異煙肼和編碼N-乙?；D(zhuǎn)移酶2(NAT2)基因的關(guān)系[7]。由于候選基因法主要是根據(jù)已知疾病的發(fā)病機制或藥物的代謝過程選擇與其相關(guān)的基因進行研究，故該方法有樣本容量小、成本低、實驗效益高等優(yōu)點。然而該方法并未全面篩選可能有易感性的基因，所以有一定局限性，不能全面篩查引起DIHS的易感基因。

1.2 全基因組關(guān)聯(lián)分析法 全基因組關(guān)聯(lián)分析(genomewide association study, GWAS)是指在人類全基因組范圍內(nèi)通過對照的方式找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性(SNP)，從中篩選出與DIHS相關(guān)的特異性遺傳學(xué)標(biāo)志，作為個體用藥前的風(fēng)險預(yù)測以預(yù)防DIHS發(fā)生。下述有關(guān)卡馬西平及氨苯砜引起DIHS的易感基因的研究[8，9]，即應(yīng)用的全基因組關(guān)聯(lián)分析法。該方法所需樣本容量大，成本較高，但因該方法可全面篩選出易感基因而不易遺漏，目前較為常用。

2 DIHS遺傳易感性的研究進展

近年來，國內(nèi)外廣泛開展了應(yīng)用藥物基因組學(xué)的研究方法來定位不同藥物引起DIHS的遺傳位點，并逐漸應(yīng)用于臨床篩查。

2.1 卡馬西平 卡馬西平為三環(huán)類抗驚厥藥物，用于治療三叉神經(jīng)痛、癲癇以及精神疾病等，由于卡馬西平的廣泛應(yīng)用，其毒副作用也日益受到重視。2011年日本學(xué)者在當(dāng)?shù)胤N群中采用全基因組關(guān)聯(lián)的方法發(fā)現(xiàn)了卡馬西平所致DIHS/DRESS的一個遺傳學(xué)標(biāo)志HLA-A*3101[8]。該團隊從66家日本合作醫(yī)院中選取了77例由卡馬西平誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的患者(其中表現(xiàn)為DIHS/DRESS的患者為36例)，并分別招募了898名無癲癇等相關(guān)疾病且無卡馬西平用藥史的志愿者和376名曾服用過卡馬西平但未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的志愿者作對照組。通過全基因組關(guān)聯(lián)分析方法在HLA-A基因座附近的SNP觀察到最顯著的關(guān)聯(lián)，HLA-A*3101分別顯示與DIHS和重癥多形紅斑/中毒性表皮壞死松解癥(Stevens Johnson syndromeand toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN)的顯著關(guān)聯(lián)性(DIHS：p=2.06x10-9; SJS/TEN:p=2.35x10-4)，因此認(rèn)為HLA-A*3101為卡馬西平所致DIHS和SJS/TEN的易感基因。在此之前，DIHS與SJS/TEN被認(rèn)為是兩個不同的臨床類型，因兩者的臨床表現(xiàn)不同。此研究提示由卡馬西平誘導(dǎo)的DIHS和其他藥物不良反應(yīng)(包括SJS/TEN)可能有共同的發(fā)病機理，因為這兩類藥物不良反應(yīng)具有相同的易感基因。2013年Amstutz等學(xué)者[10]在印度患者中研究發(fā)現(xiàn)，HLA-A*1301與卡馬西平所致的DIHS/DRESS有關(guān)。2014年，Ursula等學(xué)者[11]也在其回顧性研究中指出在日本和韓國種族中，HLA-A*3101與該兩個國家卡馬西平所致DIHS/DRESS有較大關(guān)聯(lián)。

2.2 別嘌呤醇 別嘌呤醇是一種治療高尿酸血癥、痛風(fēng)的常用藥物。既往研究表明此藥是一些嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(severecutaneous adverse drug reactions,SCARs)，如DIHS、SJS和TEN的常見致敏藥物。2005年Hung[12]等在臺灣漢族人中招募了51例別嘌呤醇導(dǎo)致的SCAR患者和228名對照個體(其中135名別嘌呤醇耐藥受試者和93名來自一般人群的健康受試者)進行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果為HLA-B*5801等位基因存在于所有(100%)51例別嘌呤醇-SCAR患者中；135名耐受者中只有20名(15%)存在該基因(odds ratio 580.3，P=4.7x10-24)；93名健康受試者中有19名(20%)存在該基因(odds ratio 393.5，P=8.1x10-18)，說明HLA-B*5801是引起別嘌呤醇-SCAR的重要易感基因。2015年朱鑫方等[13]搜集了287例服用別嘌呤醇引起不良反應(yīng)的病例，為其進行HLA-B*5801基因檢測，結(jié)果為別嘌呤醇相關(guān)的SJS/TEN患者的HLA-B*5801基因陽性率為100%，而DIHS患者約三分之一攜帶HLA-B*5801。這表明HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇引起的DIHS有關(guān)。然而此關(guān)聯(lián)有很強的種族特異性，在歐美地區(qū)，兩者相關(guān)性明顯下降。Christine等[14]報道，高加索人群中僅有55%別嘌呤醇相關(guān)SJS/TEN患者攜帶該等位基因，2013年葡萄牙的研究也證實了上述結(jié)果[15]。由于HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇以前的DIHS相關(guān)，HLA-B*5801等位基因的檢測對臨床用藥有較高的指導(dǎo)意義。2013年日本學(xué)者通過全基因組SNP測序，選取了14例患者及991名對照，發(fā)現(xiàn)6號染色體的SNP多態(tài)性與HLA-B*5801易感基因相關(guān)[16]。目前，東南亞的學(xué)者認(rèn)為檢測HLA-B*5801是預(yù)防別嘌呤醇相關(guān)的DIHS最有效且便捷的方法[17]；同時，2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)治療指南中指出：對于亞太地區(qū)人群如中國漢族人、泰國裔、韓國裔等，由于HLA-B*5801陽性率較高，使用別嘌呤醇前應(yīng)行基因檢測，以免發(fā)生重型藥疹[18]。

2.3 氨苯砜 氨苯砜是預(yù)防和治療感染性疾病(如麻風(fēng)等)和以嗜中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的慢性炎性疾病(如皰疹樣皮炎、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、角層下膿皰性皮病等)的常用藥物。用氨苯砜治療過程中，有一部分人會發(fā)生藥物不良反應(yīng)，該疾病在1951年被稱為氨苯砜綜合征。根據(jù)中國人群最近的一項研究，該病的發(fā)病率和死亡率分別為1.0%和11.1%[19]。由于氨苯砜在麻風(fēng)等多種疾病的治療中應(yīng)用廣泛，氨苯砜綜合征也逐步引起重視。Zhang等[9]共搜集了872例因麻風(fēng)服用過氨苯砜作為藥物治療的患者(其中39例患有氨苯砜綜合征，833例服用氨苯砜未發(fā)生氨苯砜綜合征為對照)，對其進行全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)位于HLA-B和MICA基因座之間的SNP rs2844573與氨苯砜所致超敏反應(yīng)綜合征顯著相關(guān)(odds ratio，6.18；P=3.84X10-13)；后驗證試驗證實HLA-B*1301是氨苯砜所致超敏綜合征的危險因素(odds ratio，20.53；P=6.84x10-25)；HLA-B*1301對于預(yù)測由氨苯砜引起的超敏綜合征有85.5%的敏感性和85.7%的特異性。

2.4 阿巴卡韋 阿巴卡韋是由多種碳環(huán)核苷類衍生物中挑選出來的人類免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，因其具有體外抗HIV效果強、生物利用度高等優(yōu)點，目前仍為初次服用抗HIV藥物患者的首選藥物之一。早在2001年，澳大利亞科研團隊進行了一項為期4年的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)20萬使用阿巴卡韋的患者中約有4.3%的患者出現(xiàn)DIHS[20]。2002年，Hetherington[21]等人選取了84例阿巴卡韋超敏反應(yīng)患者及113名對照(其中白種人占74%、黑種人占14%、其余占13%)，研究結(jié)果顯示84例患者中有39例(46%)存在HLA-B57，113例對照組中有4例(4%)存在HLA-B57(P<0.0001)；同年，Mallal[22]等選取了200例接受阿巴卡韋治療的澳大利亞西部人群做調(diào)查研究(其中確定阿巴卡韋超敏反應(yīng)18例、阿巴卡韋耐藥167例、有過敏癥狀但不符合阿巴卡韋超敏反應(yīng)15例)，研究結(jié)果顯示18例阿巴卡韋超敏反應(yīng)患者中有14例(78%)存在HLA-B*5701，167例阿巴卡韋耐藥患者中有4例(2%)存在HLA-B*5701(odds radio 117，P(c)<0.0001)，并且在13例(72%)高敏感和5例(3%)耐受患者中發(fā)現(xiàn)了HLA-DR7和HLA-DQ3組合(P(c)<0.0001)，在整個阿巴卡韋暴露的隊列(n = 200)中，HLA-B*5701，HLA-DR7和HLA-DQ3的存在具有100%的超敏反應(yīng)陽性預(yù)測值，97%的陰性預(yù)測值。近期伊朗的一項研究表明，當(dāng)?shù)胤N族中HLA-B*5701與阿巴卡韋引起的DIHS之間有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(P=0.036)[23]?；诎涂fDIHS的嚴(yán)重性及其與HLA-B*5701較強的基因關(guān)聯(lián)，國際艾滋病協(xié)會已在指南中提出，在準(zhǔn)備使用阿巴卡韋治療前，應(yīng)進行HLA-B*5701基因篩查，HLA-B*5701陽性者不應(yīng)接受阿巴卡韋的治療，目前關(guān)于阿巴卡韋基因檢測的試劑盒也在不斷研究進展中，并已逐步應(yīng)用到臨床[24]。

2.5 奈韋拉平 奈韋拉平是HIV-1的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)。8%～16%奈韋拉平治療的患者會發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其范圍可從簡單的皮膚反應(yīng)到肝炎等癥狀[25]，其中也包括DIHS。有研究發(fā)現(xiàn)奈韋拉平所引起的DIHS與不同特異性HLA等位基因相關(guān)。例如在白種人中HLA-DRB1*0101的表達與奈韋拉平引起的皮疹、發(fā)熱及肝炎有關(guān)[26]，與奈韋拉平誘導(dǎo)的DRESS有關(guān)的其他等位基因包括HLA-C*04(在白種人、非洲裔美國人、非洲人和漢族人中)[25，27]，HLA-C*08(在高加索人和日本人)[28]和單倍型HLA-C*08-B14(意大利人)。由于多個等位基因均已被描述與奈韋拉平引起的DIHS相關(guān)，所以目前對這種病癥的遺傳篩選較難實施[25]。另有學(xué)者提出，HLA復(fù)合物以外的基因(即CCHCR1基因中的非修飾性單核苷酸多態(tài)性(SNP))可能在特定的DIHS表型發(fā)育中起到另外的作用，這可能解釋了由奈韋拉平引起的超敏綜合征患者中基因型的多樣性。

2.6 柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶是一種常用的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和急性炎癥性腸病的有效藥物[29]。研究顯示，柳氮磺胺吡啶治療的患者有15.4%會發(fā)生皮膚藥物不良反應(yīng)[30]。該藥物引起的不良反應(yīng)包括輕微的藥疹以及DIHS。近期有中國團隊[31]收集了6例由柳氮磺胺吡啶引起的DIHS患者、30名耐受者及283名來自人類HLA數(shù)據(jù)庫的正常漢族人的樣本進行了分子對接實驗，發(fā)現(xiàn)HLA-B*1301分子與柳氮磺胺吡啶的親和力更強，以此得出結(jié)論，在漢族人群中，柳氮磺胺吡啶所致DIHS與HLA-B*1301基因相關(guān)(odd ratio:11.16；P=0.007)。該藥物引起DIHS的易感基因與氨苯砜引起DIHS的易感基因為同一基因，推測可能因為這兩種藥物均為磺胺類衍生物，具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以有類似的發(fā)病機理。

3 結(jié)語

DIHS是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，有多器官的受累并具有潛在的致死性，目前研究證實多種藥物引起的DIHS與某些HLA等位基因相關(guān)。隨著藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展，將會有越來越多的與DIHS相關(guān)的遺傳標(biāo)記被發(fā)現(xiàn)。隨著基因檢測的技術(shù)不斷成熟及其檢測成本的降低，基因組學(xué)的研究成果將會在臨床廣泛應(yīng)用，用藥前篩查相關(guān)的HLA基因?qū)⒂兄跍p少DIHS的發(fā)生，從而做到一級預(yù)防。

[1] Kirchhof MG, Wong A, Dutz JP. Cyclosporine Treatment of Drug-Induced Hypersentivity Syndrome[J]. JAMA Dermatol,2016,152(11):1254-1257.

[2] Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS[J]. Semin Cutan Med Surg,1996,15(4):250-257.

[3] Criado PR, Criado RF, Avancini JM, et al. Drug reaction with eosinophiliaand systemic symptoms(DRESS)/drug-induced hypersensitivity syndrome(DIHS): a review of current concepts[J]. An Bras Dermatol,2012,87(3):435-449.

[4] Um SJ, Lee SK, KimYH, et al. Clinical features of drug- induced hypersensitivity syndrome in 38 patients[J]. J Investig Allergol Clin Immunol,2010,20(7):556-562.

[5] Pinana E, Lei SH, Merino R, et al. DRESS-syndrome on sulfasalazine and naproxen treatment for juvenile idiopathic arthritis and reactivation of human herpevirus 6 in an 11-year-old Caucasian boy[J]. J Clin Pharm Ther,2010,35(3):365-370.

[6] Pwrucca P, Gilliam FG. Adverse effect of antiepileptic drugs[J]. Lancet Neurol,2012,11(9):792-802.

[7] Daly AK. Pharmacogenetics of the major polymorphic metabolizing enzymes[J]. Fundam Clin Pharmacol,2003,17(1):27-41.

[8] Ozeki T, Mushiroda T, Yowang A, et al. Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population[J]. Hum Mol Genet,2011,20(5):1034-1041.

[9] Zhang FR, Liu H, Irwanto A, et al. HLA-B*13:01 and the dapsone hypersensitivity syndrome[J]. N Engl J Med,2013,369(17):1620-1628.

[10] Amstutz U, Ross CJ, Castro-Pastrana LI, et al. HLA-A 31:01 and HLA-B 15:02 as genetic markers for carbamazepine hypersensitivity in children[J]. Clin Pharmacol Ther,2013,94(1):142-149.

[11] Amstutz U, Shear NH, Rieder MJ, et al. Recommendations for HLA-B*15:02 and HLA-A*31:01 genetic testing to reduce the risk of carbamazepine-induced hypersensitivity reactions[J]. Epilepsia,2014,55(4):496-506.

[12] Hung SI, Chung WH, Liou LB, et al. HLA-B*5801 allele as a gentic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(11):4134-4139.

[13] 朱鑫方，鄒和建，方勇，等. 別嘌呤醇引起皮膚不良反應(yīng)與HLA-B*5801基因相關(guān)性研究[J].中國輸血雜志，2015，28(8):1023-1025.

[14] Lonjou C, Borot N, Sekula P, et al. A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five highrisk drugs[J]. Pharmacogenet Genomics,2008,18(2):99-107.

[15] Goncalo M, Coutinho I, Teixeira V, et al. HLA-B*5801 is a risk factor for allopurinol-induced DRESS and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in a Portuguese population[J]. Br J Dermatol,2013,169(3):660-665.

[16] Tohkin M, Kaniwa N, Satio Y, et al. Japan Pharmacogenomics Data Science Consortium. A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients[J]. Pharmacogenomics J,2013,13(1):60-69.

[17] Yeo SI. HLA-B*5801: utility and cost-effectiveness in the Asia-Pacific Region[J]. Int J Rheum Dis,2013,16(3):254-257.

[18] Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. American College of Rheumatology. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmaco;ogic therapeutic approaches to hyperuricemia[J]. Arthritis Care Res(Hoboken),2012,64(10):1431-1446.

[19] Tian W, Shen J, Zhou M, et al. Dapsone hypersensitivity syndrome among leprosy patients in China[J]. Lepr Rev,2012,83:370-377.

[20] Hetherington S, McGuirk S, Powell G, et al. Hypersensitivity reactions during therapy with the nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir[J]. Clin Ther,2001,23(10):1603-1614.

[21] Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir[J]. Lancet,2002,359(9312):1121-1122.

[22] Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence ofHLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1reverse-transcriptase inhibitor abacavir[J]. Lancet,2002,359(9308):727-732.

[23] Baniasadi S, Shokouhi SB, Tabarsi P, et al. Prevalence of HLA-B*5701 and Its Relationship with Abacavir Hypersensitivity Reaction in Iranian HIV-Infected Patients[J]. Tanaffos,2016,15(1):48-52.

[24] Avidor B, Girshengorn S, Giladi L, et al. Validation oftwo commercial real-time PCR assays for rapid screening of the HLA-B*57:01 allelein the HIV clinical laboratory[J]. J Virol Methods,2016,237:18-24.

[25] Cornejo Castro EM, Carr DF, Jorgensen AL, et al. HLA-allelotype associations with nevirapine-induced hypersensitivity reactionsand hepatotoxicity: a systematic review of the literature and meta-analysis[J]. Pharmacogenet Genomics,2015,25(4):186-198.

[26] Martin AM, Nolan D, James I, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts[J]. AIDS,2005,19(1):97-99.

[27] Dickinson L, Chaponda M, Carr DF, et al. Population pharmacokinetic and pharmacogenetic analysis of nevirapine in hypersensitive and tolerant HIV-infected patients from Malawi[J]. Antimicrob Agents Chemother,2014,58(2):706-712.

[28] Gatanaga H, Yazaki H, Tanuma J, et al. HLA-Cw8 primarily associated with hypersensitivity to nevirapine[J]. AIDS,2007,21(2):264-265.

[29] Zhao HY, Yang GT, Sun NN,et al. Efficacy and safety of stellate ganglion block in chronic ulcerative colitis[J]. World J Gastroenterol,2017,23(3):533-539.

[30] Cildag S, Senturk T. Sulfasalazine-related hypersentivity reactions in patients with rheumatic diseases[J]. J Clin Rheumatol,2017,23(2):77-79.

[31] Yang F, Gu B, Zhang L, et al. HLA-B*13:01 is associated with salazosulfapyridine-induced drugrash with eosinophilia and systemic symptoms in Chinese Han population[J]. Pharmacogenomics,2014,15(11):1461-1469.

Updateofgeneticsusceptibilityofdrug-inducedhypersensitivitysyndrome

ZHAOHui1,2,YANGBaoqi2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250022,China

YANGBaoqi.E-mail:baoqiyang@126.com

Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) is a type of adverse drug reaction. Patients usually have fever, skin lesions, multiple enlarged lymph nodes, eosinophilia and liver damage. Epidemiological survey showed that the mortality rate was as high as 10% to 20%. Recent years, researches reported that the occurrence of DIHS was to be associated with some human leukocyte antigen (HLA) alleles. The update of genetic susceptibility of DIHS induced by carbamazepine, allopurinol, aminosulfone, arbaca and nevirapine is reviewed in this article.

drug-induced hypersensitivity syndrome; genetic susceptibility; adverse drug reaction

(收稿：2017-02-27 修回：2017-04-16)