血管性癡呆的危險因素及發(fā)病機制的研究進展

廖偉龍，孫傳河，高鵬琳，姜文斐，潘衛(wèi)東

血管性癡呆的危險因素及發(fā)病機制的研究進展

廖偉龍，孫傳河，高鵬琳，姜文斐，潘衛(wèi)東

血管性癡呆(VD)是繼阿爾茨海默病后第二大常見的與腦血管因素相關(guān)或腦血管因素引起的一種癡呆類型，其發(fā)病率隨著社會老齡化逐年上升，成為神經(jīng)科領(lǐng)域研究熱點。VD嚴重影響病人生活質(zhì)量，給社會及家庭造成沉重的經(jīng)濟和精神負擔。VD具有明確致病因素，但確切發(fā)病機制尚無定論。由于VD是所有癡呆類型中唯一可防治的，且預(yù)防尤為關(guān)鍵，因此從危險因素及發(fā)病機制總結(jié)VD的相關(guān)研究進展，以期為VD防治提供新的思路與途徑，并進行針對性防治。

血管性癡呆；危險因素；發(fā)病機制

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由缺血性、出血性和急慢性缺氧性腦血管疾病等一系列腦血管因素導(dǎo)致顱腦局灶性神經(jīng)功能損害引起的以認知功能障礙為特征的一組臨床綜合征[1]，是繼阿爾茨海默病后第二大癡呆類型，約占所有癡呆類型的20%[2]。目前認為高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病等血管性因素、年齡等不可控因素和教育程度、不良生活方式及抑郁癥等社會生活及心理因素是VD發(fā)病的危險因素。雖然VD發(fā)病機制尚無定論，但為所有癡呆疾病中唯一可防治的，若早期干預(yù)可能會有可逆性[3]。因此對VD發(fā)病的危險因素及機制進行綜述以期早日尋求有效的防治措施。

1 危險因素

1.1 高血壓 長期高血壓狀態(tài)可能會引起細小動脈內(nèi)膜纖維化及玻璃樣變性，大腦皮層彌漫性小動脈硬化，進而引發(fā)腔隙性腦梗死、腦萎縮及腦白質(zhì)損傷，最終引起深部腦白質(zhì)疏松變性[4]，進而加速智力衰退、記憶力下降及其他認知功能障礙。Sharp等[5]研究表示遏制高血壓可限制VD發(fā)病。因此高血壓是VD所有可控的危險因素中位居首位的[6]，合理控制高血壓可降低VD發(fā)病率。

1.2 高血脂 高脂血癥中總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高及高密度脂蛋白膽固醇降低均可增加VD發(fā)病風(fēng)險[7]。Prasanna等[8]研究報道脂質(zhì)促進自由基釋放，加強氧化應(yīng)激的損傷，損傷內(nèi)皮細胞。

Sharma等[9]研究表明血管內(nèi)皮損傷會加重記憶及氧化應(yīng)激的損傷。由此可見，高血脂誘導(dǎo)大動脈內(nèi)皮損傷及功能損害，引發(fā)動脈粥樣硬化，誘發(fā)或加重VD。

1.3 糖尿病 糖尿病使顱內(nèi)小動脈內(nèi)膜纖維化或微血管玻璃樣變性，大動脈粥樣硬化，導(dǎo)致顱內(nèi)血管管腔變窄，進而腦組織缺血缺氧，從而使腦部神經(jīng)元發(fā)生退行性病變，進而發(fā)展成癡呆。Bornstein等[10]研究表明糖尿病引起氧化應(yīng)激損傷、血管內(nèi)皮細胞破壞、低血糖、胰島素抵抗、顱內(nèi)高胰島素狀態(tài)等，最終導(dǎo)致VD。因此，腦組織的生理和病理性活動與機體糖代謝水平變化有直接聯(lián)系。

1.4 心臟疾病 心肌梗死、心力衰竭、心律失常及心房顫動等心臟疾病導(dǎo)致心輸出血量不足或栓子阻塞血管，引起腦組織灌注不足，缺血缺氧，進而腦細胞損傷，導(dǎo)致VD。房顫可引起微栓子、微出血、腦灌注不足等，其引發(fā)VD風(fēng)險遠高于正常人群，在心臟疾病中最為重要。Liu等[11]研究報道心臟疾病與VD發(fā)生密切相關(guān)，并提示早期采取干預(yù)措施減輕心臟負擔可延緩VD的發(fā)生。

1.5 同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) Rodionov等[12]研究表明Hcy水平增加可引起腦血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變。其機制可能由于Hcy細胞毒性作用引起內(nèi)皮細胞損傷，誘導(dǎo)細胞凋亡，損傷海馬區(qū)細胞修復(fù)進而導(dǎo)致記憶功能減退。孟天嬌等[13]認為Hcy通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白途徑、半胱氨酸蛋白酶(Caspase)途徑、跨膜蛋白激酶-1α(IRE-1α)等信號通路引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Ers)，促進細胞死亡，進而加速VD疾病進展，但仍需進一步研究具體機制。

1.6 甲狀旁腺素和血液流變學(xué)指標 甲狀旁腺素可引起血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)損害及功能失調(diào)進而發(fā)展為VD，Hagstrom等[14]發(fā)現(xiàn)高甲狀旁腺素是血管性疾病的危

險因素，與VD進展可能相關(guān)，但與AD無關(guān)。趙偉苗[15]研究報道VD在不同切變率下全血黏度、血漿黏度、血小板聚集率和紅細胞聚集指數(shù)越高及紅細胞變形指數(shù)越低，病情越重。因此，血液流變學(xué)指標對VD診治有重要的床參考價值。

1.7 受教育程度和年齡 Lane等[16]研究提示受教育程度高是癡呆的保護因素，可能由于受教育程度越高，越能保持腦力活動，腦血流量越高，所耗能量和所需氧分越多，防止自由基損傷神經(jīng)細胞，因而降低認知障礙的機率。Park等[17]研究報道，大腦隨著年齡增加體積萎縮及腦白質(zhì)疏松變性，從而包括記憶等認知功能退化，進而發(fā)展為VD。因此，年齡是VD不可控的危險因素。

1.8 吸煙和飲酒 病人日常生活中煙酒習(xí)慣會增加VD發(fā)病風(fēng)險。Zhong等[18]通過Meta分析顯示吸煙可從降低腦血流灌注、損害血腦屏障、促進自由基釋放、氧化應(yīng)激及腦白質(zhì)變性等多層面導(dǎo)致VD。有研究證實酗酒與VD有顯著相關(guān)性，原因在于酗酒不僅能引發(fā)血管痙攣，還會增加腦出血風(fēng)險[19]。因此，科普戒煙戒酒意義重大。

1.9 抑郁癥 抑郁癥導(dǎo)致VD作用機制尚不明確，可能與其導(dǎo)致動脈組織結(jié)構(gòu)及功能的改變有關(guān)。Paranthaman等[20]研究發(fā)現(xiàn)抑郁會引起頸動脈內(nèi)膜增厚及降低乙酰膽堿對血管的擴張作用，從而引起腦內(nèi)血流量減少導(dǎo)致腦組織灌注低下，致使大腦長期處于缺血缺氧狀態(tài)而造成神經(jīng)元功能失調(diào)，最終引發(fā)認知功能障礙，甚至VD。因此臨床不可忽略抑郁癥的診斷。

2 發(fā)病機制

2.1 膽堿能系統(tǒng) 膽堿能通路一旦病變，引起膽堿能缺陷和學(xué)習(xí)記憶功能障礙，進而導(dǎo)致VD發(fā)生[21]。有研究表明，缺血性損傷可導(dǎo)致膽堿能通路受損。Ladecola[22]研究認為VD的膽堿能系統(tǒng)受損機制可能由于缺血缺氧影響丙酮酸生成減少，導(dǎo)致乙酰輔酶A生成減少，最終導(dǎo)致乙酰膽堿合成不足，而乙酰膽堿是膽堿能系統(tǒng)通過神經(jīng)及生化方式，參與構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成長期記憶的生理基礎(chǔ)所必需的神經(jīng)遞質(zhì)。Xi等[23]通過永久性雙側(cè)頸總動脈阻斷造模研究證實膽堿能通路與記憶相關(guān)的海馬及腦白質(zhì)區(qū)域明顯受損有關(guān)。

2.2 興奮毒性 興奮毒性是指由于作為中樞神經(jīng)系

統(tǒng)參與學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)遞質(zhì)興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)受體激活引起神經(jīng)元細胞死亡。當腦缺血缺氧損傷時，EAA釋放過多，導(dǎo)致突觸間隙內(nèi)谷氨酸大量堆積，激活突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸受體，突觸后神經(jīng)元處于持續(xù)去極化狀態(tài)，致使鈣離子大量內(nèi)流，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子超載，自由基數(shù)目激增，線粒體毒性損傷，造成海馬區(qū)長時程增強效應(yīng)，引起海馬區(qū)突觸間信息傳遞障礙，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶力下降，引發(fā)VD[24]。

2.3 氧化應(yīng)激 腦缺血再灌流急性期發(fā)生的氧化應(yīng)激過程產(chǎn)生過量自由基引起細胞膜磷脂變性失能及通透性增加，從而引發(fā)細胞水腫及興奮遞質(zhì)釋放，并裂解細胞溶酶體導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生自溶，進而引起連鎖反應(yīng)進一步攻擊其他細胞的生物膜致使細胞壞死的數(shù)目急劇增加，梗死范圍迅速擴展，最終引起VD。雖然VD中氧化應(yīng)激標志物的檢測研究有限，但許多研究檢測循環(huán)中氧化應(yīng)激的標志，表明在VD中氧化應(yīng)激水平有改變。Cervellati等[25]研究報道VD病人抗氧化能力下降，應(yīng)給予維生素C、維生素E等抗氧化劑進行干預(yù)。

2.4 細胞凋亡 現(xiàn)有研究資料表明，在腦組織缺血早期(數(shù)分鐘乃至數(shù)小時)細胞內(nèi)Ca2+超載造成神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的快速死亡，而在腦組織缺血數(shù)天后才出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)元損傷，近期研究認為其可能是凋亡。大腦內(nèi)信息編碼和儲存是依靠Ca2+信號環(huán)路形成記憶[26]。此過程關(guān)鍵是海馬后突觸致密物中的主要蛋白CaMKⅡ，在記憶的神經(jīng)活動中認為是開關(guān)。Ca2+濃度增加會刺激CaMKⅡ自身磷酸化導(dǎo)致突觸強度變化。在海馬記憶儲存的長時程增強期高度依賴其調(diào)節(jié)Ca2+變化[27]。認知障礙早期，可將平衡突觸內(nèi)磷酸酯酶視為治療目標。

2.5 炎性反應(yīng) 腦缺血損傷后產(chǎn)生的炎性反應(yīng)可修復(fù)受損組織并保護神經(jīng)，但過度表達會加重損傷。大量研究資料證明，腦缺血后炎性反應(yīng)是一個連鎖反應(yīng)過程，與再灌注損傷緊密相關(guān)，促進繼發(fā)性腦損傷發(fā)展。腦缺血再灌注時，局部被激活的神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞通過釋放炎性細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)觸發(fā)炎性反應(yīng)，引起其他炎性細胞因子及代謝產(chǎn)物共同導(dǎo)致白細胞遷移至炎癥組織的損傷區(qū)域，從而引起腦血管再閉塞，導(dǎo)致腦部神經(jīng)元

退行性病變，加速認知功能進行性下降，進而引起VD[28]。

2.6 遺傳機制 VD的發(fā)生遺傳基因機制目前尚無定論，但Notch3基因和載脂蛋白E是較明確的致病基因。常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病是由于半胱氨酸效應(yīng)變異引起Notch3基因錯誤折疊與聚合影響其編碼的血管平滑肌細胞上的Notch3受體，引起認知功能障礙[29]。載脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)通過增加膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平導(dǎo)致動脈粥樣硬化，進而增加VD風(fēng)險。Charidimou等[30]研究報道apoEε4基因突變與大腦淀粉樣血管病相關(guān)，且兩者皆可導(dǎo)致VD。有研究報道apoE顯示出較多的基因差異性，與VD關(guān)聯(lián)仍需進一步探索。

3 小 結(jié)

目前VD危險因素及發(fā)病機制與臨床的相關(guān)研究越來越多，這需要在控制各種危險因素基礎(chǔ)上做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以期使病人最大限度得以恢復(fù)，減輕家庭和社會負擔。VD病因及一些危險因素如Ers、甲狀旁腺素及心臟疾病等仍需研究加以確認，其他較為公認的危險因素確切分子生物學(xué)機制還需進一步探求。雖然VD基礎(chǔ)實驗研究已取得重大進展，但發(fā)病機制尚不明確，大部分研究工作還較淺，故明確VD復(fù)雜的發(fā)病機制，探求更有效的治療措施是將來的研究方向。

[1] Du J，Ma M，Zhao Q，et al.Mitochondrial bioenergetic deficits in the hippocampi of rats with chronic ischemia-induced vascular dementia[J].Neuroscience，2013，231：345-352.

[2] Plassman BL，Langa KM，F(xiàn)isher GG，et al.Prevalence of dementiain the United States：the aging，demographics，and memory study[J].Neuroepidemiology，2007，29(1/2)：125-132.

[3] Dietmar RT，Lea TG，Johannes A.Vascular dementia：different forms of vessel disorders contribute to the development of dementia in the elderly brain[J].Exp Gerontol，2012，47(11)：816-824.

[4] Verhaaren BF，Vernooij MW，de Boer R，et al.High blood pressure and cerebral white matter lesion progression in the general population[J].Hypertension，2013，61(6)：1354-1359.

[5] Sharp SI，Aarsland D，Day S，et al.Hypertension is a potential risk factor for vascular dementia：systematic review[J].In tJ Geriatr Psychiatry，2011，26(7)：661-669.

[6] Aronow WS，F(xiàn)leg JL，Pepine CJ，et al.ACCF/AHA 2011 expertconsensus document on hypertension in the elderly：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents developed in collaboration with the American Academy of Neurology，American Geriatrics Society，American Society for Preventive Cardiology，American Society of Hypertension，American Society of Nephrology，Association of Black Cardiologists，and European Society of Hypertension[J].J Am Soc Hypertens，2011，5(4)：259-352.

[7] Luder S，Stove S，Schrader J.Prevention of vascular dementia：evidence and practice[J].Internist(Berl)，2012，53(2)：223-231.

[8] Prasanna GS，Ashok P.Antihyperhomocysteinemic and antihyperlipidemic effect of trichiliaconnaroides in methionine-induced hyperhomocysteinemic animals[J].Indian J Pharmacol，2011，43(2)：203-206.

[9] Sharma B，Singh N.Behavioral and biochemical investigations to explore pharmacological potential of PPAR-gamma agonists in vascular dementia of diabetic rats[J].Pharmacol Biochem Behav，2011，100(2)：320-329.

[10] Bornstein NM，Brainin M，Guekht A，et al.Diabetes and the brain：issues and unmet needs[J].Neurol Sci，2014，35(7)：995-1001.

[11] Liu W，WongA，Law AC，et al.Cerebrovascular disease，amyloidplaques，and dementia[J].Stroke，2015，46(5)：1402-1407.

[12] Rodionov RN，Dayoub H，Lynch CM，et al.Overexpression of dimethylarginine dimethylaminohydrolase protects against cerebral vascular effects of hyperhomocysteinemia[J].Circ Res，2010，106(3)：551-558.

[13] 孟天嬌，齊玲，王瑋瑤，等.同型半胱氨酸介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑致血管性癡呆的研究進展[J].生理科學(xué)進展，2016，47(1)：61-64.

[14] Hagstrom E，Kilander L，Nylander R，et al.Plasma parathyroid hormone is associated with vascular dementia and cerebral hyperintensities in two community-based cohorts[J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99(11)：4181-4189.

[15] 趙偉苗.血液流變學(xué)指標與血管性癡呆的相關(guān)性研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2016，19(2)：79-81.

[16] Lane EM，Paul RH，Moser DJ，et al.Influence of education on subcortical hyperintensities and global cognitive status in vascular dementia[J].J Int Neuropsychol Soc，2011，17(3)：531-536.

[17] Park DC，Reuter-Lorenz P.The adaptive brain：aging and neurocognitive scaffolding[J].Annu Rev Psychol，2009，60：173-196.

[18] Zhong G，Wang Y，Zhang Y，et al.Smoking is associated with an increased risk of dementia：a meta-analysis of prospective cohort studies with investigation of potential effect modifiers[J].PLoS One，2015，10(3)：e118333.

[19] Hughes TF，Andel R，Small BJ，et al.Midlife fruit and vegetable consumption and risk of dementia in later life in Swedish twins[J].Am J Geriatr Psychiatry，2010，18(5)：413-420.

[20] Paranthaman R，Greenstein AS，Burns AS，et al.Vascular function in older adults with depression disorder[J].Biol Psychiatry，2010，68(2)：133-139.

[22] Erkinjuntti T，Roman G，Gauthier S，et al.Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment[J].Stroke，2004，35(4)：1010-1017.

[22] Ladecola C.The pathobiology of vascular dementia[J].Neuron，2013，80(4)：844-866.

[23] Xi Y，Wang M，Zhang W，et al.Neuronaldamage，central cholinergic dysfunction and oxidative damage correlate with cognitive deficits in rats with chronic cerebral hypoperfusion[J].Neurobiol Learn Mem，2013，109：7-19.

[24] Traynelis SF，Wollmuth LP，Mc Bain CJ，et al.Glutamate receptor ion channels：structure，regulation，and function[J].Pharmacolo Rev，2010，62(3)：405-496.

[25] Cervellati C，Romani A，Seripa D，et al.Oxidative balance，homocysteine，and uric acid levels in older patients with Late onset alzheimer’s Disease or Vascular Dementia[J].J Neurol Sci，2014，337(1-2)：156-161.

[26] Malik BR，Hodge JJ.CASK and CaMKⅡ function in Drosophila memory[J].Front Neurosci，2014，6(25)：178.

[27] Hell JW.CaMKⅡ：claming center stage in postsynaptic function and organization[J].Neuron，2014，81(2)：249-265.

[28] 黃瑋.血管性癡呆的發(fā)病機制研究進展[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10(5)：62-64.

[29] Wollenweber FA，Hanecker P，Bayer-Karpinska A，et al.Cysteine-sparing CADASIL mutations in NOTCH3 show proaggregatory properties in vitro[J].Stroke，2015，46(3)：786-792.

[30] Charidimou A，Gang Q，Werring DJ.Sporadic cerebral amyloid angiopathyrevisited：recent insights into pathophysiology and clinical spectrum[J].J Neurol Neurosurg Psychiatr，2012，83(2)：124-137.

(本文編輯薛妮)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海 201203)，E-mail：1129120693@qq.com

引用信息：廖偉龍，孫傳河，高鵬琳，等.血管性癡呆的危險因素及發(fā)病機制的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(8)：941-944.

R741 R255

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.012

1672-1349(2017)08-0941-04

2016-10-17)