清熱解毒中藥干預動脈粥樣硬化的研究進展

王姍姍

·綜述與進展·

清熱解毒中藥干預動脈粥樣硬化的研究進展

王姍姍

動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，多種炎癥介質和細胞因子參與動脈粥樣硬化的過程。根據(jù)中醫(yī)獨特的辨證論治理論，重視解毒之法，選擇清熱解毒類中藥進行干預研究，結果顯示清熱解毒類中藥可通過其抗炎作用起到抗動脈粥樣硬化的治療效果。

動脈粥樣硬化；清熱解毒中藥；炎癥

1999年Ross教授[1]系統(tǒng)綜述近年文獻，在損傷反應學說基礎上，明確提出“動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病”，是血管壁對各種損傷的一種異常反應，具有經(jīng)典炎癥變性、滲出及增生特點。炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展整個過程，從脂質條紋到纖維斑塊和粥樣斑塊，乃至不穩(wěn)定斑塊的生成、破裂和血栓形成，均有各種炎癥細胞和大量炎癥介質參與，是多種致動脈粥樣硬化因素引起疾病機制的共同環(huán)節(jié)或通路，并與急性心腦血管事件發(fā)生密切相關。干預動脈粥樣硬化炎癥反應是中藥治療動脈粥樣硬化的有效途徑。

1 炎癥在動脈粥樣硬化的作用

1.1 C反應蛋白(CRP) CRP是機體非特異性炎癥反應的敏感標志物之一。有研究表明，CRP具有直接促炎癥效應，與動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展有關，升高的CRP可用于識別急性冠脈綜合征、急性腦血管疾病及猝死危險的病人，其作用機制為：CRP可下調內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮型一氧化氮合酶轉錄，減少一氧化氮(NO)釋放，增加內(nèi)皮素分泌；誘導內(nèi)皮細胞表達單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)及細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)，促進單核細胞黏附；調控巨噬細胞攝取低密度脂蛋白膽固醇，促進泡沫細胞形成；刺激巨噬細胞釋放白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子，促進分泌基質金屬蛋白酶(MMPs)，增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性；通過激活補體系統(tǒng)參與炎癥反應[2]。超敏C反應蛋白(hs-CRP)采用超敏感檢測技術，能準確檢測低濃度CRP，提高試驗的靈敏度和準確度，是區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標，血清hs-CRP水平與動脈粥樣硬化密切相關[3]。

1.2 白細胞介素家族

1.2.1 IL-6 IL-6是一種急性反應蛋白，由T淋巴細胞、單核-巨噬細胞、成纖維細胞產(chǎn)生。Yamagami等[4]采用超聲技術研究頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊與IL-6關系，研究對象為246例有過心腦血管事件的穩(wěn)定期病人，結果發(fā)現(xiàn)斑塊越不穩(wěn)定，血漿IL-6水平越高，認為IL-6水平可在一定程度上反映頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性。

1.2.2 IL-8 白璐等[5]研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征病人隨著病情加重，其血清IL-8濃度明顯高于穩(wěn)定性冠心病病人，穩(wěn)定性冠心病病人血清IL-8濃度亦明顯高于正常人。因此，認為IL-8可以是導致急性冠脈綜合征發(fā)生的危險因素，IL-8濃度可以反映動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度和穩(wěn)定性狀態(tài)，是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的重要標志。

1.3 基質金屬蛋白酶家族 基質金屬蛋白酶(MMPs)是一組可降解細胞外基質成分的重要蛋白酶類，主要來源于巨噬細胞，而金屬蛋白酶組織抑制物來源于平滑肌細胞，生理狀態(tài)下以無活性形式存在。動脈粥樣硬化時，斑塊內(nèi)巨噬細胞、血管平滑肌細胞活化，在多種細胞因子共同作用下，MMPs表達增多，通過消化纖維帽成分破壞斑塊結構，加速斑塊破裂[6-8]，是斑塊不穩(wěn)定的重要因素之一。原位雜交和免疫組化檢查表明病人動脈粥樣硬化斑塊MMP1[7-8]、MMP3[9]表達增加。

1.4 ICAM-1和可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1) ICAM-1是炎癥反應的指標，可介導單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞黏附，促進內(nèi)皮細胞損傷、血管功能障礙，導致不穩(wěn)定斑塊形成[10]。sICAM-1是細胞表面ICAM-1經(jīng)蛋白酶裂解后脫落的可溶性細胞外成分，血清sICAM-1水平與血管內(nèi)皮細胞ICAM-1水平是平行的，測定血清sICAM-1可作為評價內(nèi)皮細胞上ICAM-1的間接指標。Haim等[11]發(fā)現(xiàn)冠心病病人高sICAM-1濃度與發(fā)生急性冠脈事件的危險性增高有關。因此，sICAM-1可作為動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的重要標志。

1.5 核因子κB 核因子κB(NF-κB)是調節(jié)細胞基因轉錄的關鍵因子之一。參與動脈粥樣硬化病變發(fā)生發(fā)展的平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞及巨噬細胞內(nèi)均有NF-κB的表達。它可促進IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1、VCAM-1、ICAM-1等炎癥介質和細胞因子的基因轉錄，從而在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及斑塊破裂中發(fā)揮重要作用，是斑塊破裂的標志物。

1.6 TNF-α TNF-α可明顯抑制斑塊中平滑肌細胞膠原基因的表達，削弱纖維帽，降低斑塊的穩(wěn)定性。白璐等[5]研究認為，TNF-α濃度可能反映動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度和穩(wěn)定性狀態(tài)，是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的重要標志。

1.7 同型半胱氨酸(Hcy) 大量研究表明，血清Hcy水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病發(fā)生均存在密切關系，是冠心病發(fā)病的獨立危險因素[12-14]。Hcy氧化過程可產(chǎn)生超氧化自由基等細胞毒性物質，可使氧化修飾型低密度脂蛋白膽固醇水平升高，促進泡沫細胞形成，從而使血管內(nèi)壁增厚、硬化斑塊形成，冠狀動脈管腔狹窄；高Hcy血癥引起NO合成減少，生物利用度降低，對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損傷；Hcy可促進血管的收縮、血小板的聚集及多種凝血因子的活性，促進血栓形成。

2 動脈粥樣硬化病因病機與治則

中醫(yī)角度分析動脈粥樣硬化的病因病機，認為動脈粥樣硬化斑塊形成是一個長期復雜的過程，由各種原因引起腎氣虧虛、脾虛失運，導致痰濁、瘀血阻滯，內(nèi)生毒邪，侵蝕脈道。故本病為本虛標實，以脾腎虧虛為本，痰瘀毒互結為標。毒為毒邪，可分為兩類：一類是外來毒邪，指存在于自然界，從外界侵襲人體的一類毒邪，如病原微生物等，多具有不同程度傳染性；另一類是內(nèi)生毒邪，是指由于臟腑功能失調、氣血運行失常，體內(nèi)生理產(chǎn)物或病理產(chǎn)物不能及時排出，蘊積體內(nèi)而化生為毒，成為對人體有害的致病物質。內(nèi)生毒邪的產(chǎn)生與本虛、標實皆有關，但與標實更相關，特別是痰濁、瘀血、濁脂積久而化是內(nèi)生毒邪的主要成因。從現(xiàn)代醫(yī)學角度看，體內(nèi)產(chǎn)生的過氧化脂質、自由基、炎癥介質及各種有害的細胞因子均可稱為內(nèi)生毒邪。內(nèi)生毒邪特點多在疾病過程中產(chǎn)生，一方面為原有疾病的病理產(chǎn)物，另一方面是新的病因，既能加重原有病情，又能產(chǎn)生新的病癥。內(nèi)生毒邪雖無傳染性，但由于其致病具有“火熱”、“猛烈”、“善變”之性，極易隨氣血運行至全身，內(nèi)攻臟腑，導致病情惡化。本病重要病機為內(nèi)生毒邪自內(nèi)而生，脈絡為之攻伐，失其滑利而壅塞不通。在發(fā)病過程中，動脈粥樣硬化斑塊破裂、血管內(nèi)皮損傷、血小板活化、炎癥反應、血栓形成及動脈痙攣等都與毒邪有關，又以炎癥反應的各種炎癥介質和細胞因子與毒邪最為直接相關。治療上應重視解毒之法。解毒既可祛除毒邪這一病理產(chǎn)物，減輕毒邪對人體的直接損害；又可阻止痰濁、瘀血發(fā)展成毒邪，促進痰濁、瘀血的清除；還能促進臟腑經(jīng)絡氣血功能的恢復，為正氣抗邪創(chuàng)造條件，從而起到“邪退正安”與“正勝邪退”的連鎖效應。其作用途徑是通過拮抗毒邪產(chǎn)生及其損害效應而發(fā)揮療效。解毒治法具體應用到動脈粥樣硬化，根據(jù)其病程中毒邪的現(xiàn)代研究認識及易從熱而化的特點，篩選出具有抗炎、抗病原微生物、抑制血小板聚集、清除多余代謝物質(血脂、血糖)、減輕動脈內(nèi)皮損傷等作用的清熱解毒類中藥。劉彥珠等[15]研究表明，清熱解毒中藥治療冠狀動脈粥樣硬化是有效的。

3 清熱解毒中藥對動脈粥樣硬化的干預研究

有研究觀察黃連微粉對頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效，結果顯示黃連組顯著改善病人的臨床癥狀；減小頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)，增大內(nèi)徑，抑制斑塊發(fā)展；提高頸動脈收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)，改善頸動脈血流；降低hs-CRP，抑制炎癥反應。黃連組大多數(shù)指標療效與洛伐他汀組相當，部分指標療效優(yōu)于洛伐他汀組。研究表明，清熱解毒藥黃連具有抑制及穩(wěn)定斑塊作用，可用于防治頸動脈粥樣硬化斑塊及以動脈粥樣硬化為病理基礎的心腦血管疾病。

周明學等[16]觀察黃連提取物對ApoE基因敲除小鼠動脈粥樣硬化易損斑塊內(nèi)周脂素(perilipin)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)基因表達的影響，表明黃連提取物可顯著減少ApoE基因敲除小鼠主動脈粥樣斑塊破裂次數(shù)，有助于穩(wěn)定易損斑塊，其機制可能與促進小鼠AS斑塊內(nèi)PPAR-γmRNA表達，抑制pefilipin mRNA表達有關。

劉美霞[17]觀察大黃微粉對頸動脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定性的干預作用，結果顯示大黃微粉組顯著改善病人的臨床癥狀；減小IMT，增大內(nèi)徑，抑制斑塊發(fā)展；提高PSV、EDV，改善頸動脈血流；調節(jié)血脂；降低hs-CRP、sICAM-1、sVCAM-1，抑制炎癥反應；降低MMP-1及MMP-1/TIMP-1，減少細胞外基質降解。大黃微粉組大多數(shù)指標療效與洛伐他汀對照組相當，部分指標療效優(yōu)于洛伐他汀對照組；研究表明，清熱解毒藥大黃具有抑制及穩(wěn)定斑塊作用，其機制可能與抗炎、減少細胞外基質降解、調節(jié)血脂等有關。

劉龍濤等[18]研究表明，清熱解毒中藥虎杖提取物虎杖苷能降低頸動脈IMT及斑塊Crouse積分，降低血清MMP-1及MMP-1/TIMP-1水平，從而起到抗AS、穩(wěn)定斑塊作用，其療效與洛伐他汀相當。

譚華炳等[19]觀察清熱解毒中藥絞股藍干預食餌兔動脈粥樣硬化過程中對內(nèi)皮素-1(ET-1)和CRP的影響，結果顯示絞股藍組、辛伐他汀組ET-1、CRP、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著低于高脂模型組。研究表明，絞股藍對食餌兔AS與辛伐他汀有相似的干預作用，干預作用與調節(jié)保護內(nèi)皮細胞、抑制炎癥反應、調節(jié)血脂代謝有關。舒士敏等[20]觀察復方雙花顆粒(金銀花、黃芩、知母、虎杖、葛根)對冠心病CRP及白細胞計數(shù)(WBC)影響，研究表明冠心病治療基礎用藥配合清熱解毒中藥能較好地降低CRP、WBC水平，從而抑制冠心病慢性炎癥發(fā)展，穩(wěn)定粥樣斑塊，顯著降低冠心病病人不良事件發(fā)生率。

黃衍壽等[21]觀察三黃片(大黃、黃芩、黃連)對急性冠脈綜合征(ACS)病人癥狀及炎癥性指標的影響。研究表明常規(guī)用藥基礎上配合清熱解毒中藥能較好地減輕癥狀，降低CRP、TNF-α及IL-6，研究表明清熱解毒方干預ACS有效，其作用機制可能與抑制炎癥反應有關。

盛小剛等[22]觀察穿心蓮、黃芩、知母、牡丹皮和青蒿對ApoE基因缺陷小鼠動脈粥樣硬化斑塊的影響。以ApoE基因缺陷小鼠制作動脈粥樣硬化模型，隨機分為對照組、穿心蓮組、黃芩組、知母組、牡丹皮組、青蒿組及辛伐他汀組，治療13周后測定血脂、hs-CRP，并取主動脈進行病理學觀察，測量斑塊面積、血管橫截面積、脂質中心面積、最小纖維帽厚度，計算校正斑塊面積(斑塊面積/血管橫截面積)及脂質中心面積占斑塊面積百分比。結果顯示與對照組比較，各清熱中藥組血脂無明顯差異，但hs-CRP明顯下降；黃芩組、知母組、青蒿組校正斑塊面積明顯低于對照組，各中藥組脂質中心面積明顯低于對照組，穿心蓮組、黃芩組、青蒿組脂質中心面積在斑塊百分比明顯低于對照組；各中藥組最小纖維帽厚度明顯高于對照組。研究表明清熱中藥可能干預ApoE缺陷小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)結構，穩(wěn)定斑塊，其作用可能與抗炎有關。

綜上所述，炎癥反應可能是眾多危險因素致As的共同通路，提出抗AS新的防治策略。以炎癥機制的不同環(huán)節(jié)為靶向，研發(fā)新的抗炎藥物，用于AS性疾病防治。根據(jù)中醫(yī)獨特的辨證論治理論，選擇清熱解毒類中藥進行大量的實驗及臨床研究，結果顯示清熱解毒類中藥通過其抗炎作用而達到抗AS的治療目的。在今后研究中，若能充分發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點、多方位、多層次、多效應、副反應小優(yōu)勢，結合本病現(xiàn)代發(fā)病機制和有關中藥藥理學研究，進行科學處方設計和現(xiàn)代制劑工藝，研發(fā)出防治本病的中藥新藥制劑。對有效的中藥制劑進行基礎實驗研究，深入闡明療效機制；嚴格按照循證醫(yī)學要求，設計大樣本、多中心的隨機對照研究，拓展中醫(yī)藥的治療前景。

[1] Ross R.Atherosclerosis an inflammatory disease[J].N Engl J Med，1999，340(2)：115-126.

[2] 楊霞，劉宏斌.冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性研究進展[J].解放軍醫(yī)學雜志，2005，30(2)：169-170.

[3] Kaptoge S，Di Angelantonio E，Lowe G，et al.C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease，stroke，and mortality：an individual participant meta-analysis[J].Lancet，2010，375(9709)：132-140.

[4] Yamagami H，Kitagawa K，Nagai Y，et al.Higher levels of interleukin-6 are associated with lower echogenicity of carotid artery plaques[J].Stroke，2004，35(3)：677-681.

[5] 白璐，羅南萍，胡成進，等.TNF-α、IL-8與老年急性冠狀動脈綜合征關系的研究[J].放射免疫學雜志，2005，18(4)：246-247.

[6] Galis ZS，Sukhova GK，Lark MW，et al.Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity invulnerable regions of human atherosclerotic plaques[J].J Clin Invest，1994，94(6)：2493-2503.

[7] Shah PK，F(xiàn)alk E，Badimon JJ，et al.Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques：potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture[J].Circulation，1995，92(6)：1565-1569.

[8] Lee RT，Schoen FJ，Loree HM，et al.Circumferential stress and matrix metalloproteinase 1 in human coronary atherosclerosis.Implication for plaque rupture[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，1996，16(8)：1071-1073.

[9] Henney AM，Wakeley PR，Davies MJ，et al.Localization of stromelysin gene express in atherosclerotic plaques by in situ hybridization[J].Proc Natl Acad Sci USA，1991，88(18)：8154-8158.

[10] 朱靖，姜紅菊，朱金成，等.急性冠脈綜合征血清sICAM-1水平變化及臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2005，45(16)：41-42.

[11] Haim M，Tanne D，Boyko V，et al.Soluble intercellular adhesion molecule-1 and long-term risk of acute coronary events in patients with chronic coronary heart disease[J].J Am Coll Cardiol，2002，39(7)：1133-1138.

[12] Strakova J，Gupta S，Kruger WD，et al.Inhibition of betaine-homocysteine S-methyltransferase in rats causes hyperhomocysteinemia and reduces liver cystathionine β-synthase activity and methylation capacity[J].Nutr Res，2011，31(7)：563-571.

[13] Waskiewicz A，Piotrowski W，Broda G，et al.Impact of MTHFRC677T gene polymorphism and vitamins intake on homocysteine concentration in the Polish adult population[J].Cardiol Pol，2011，69(12)：1259-1264.

[14] Wang X，Cui L，Joseph J，et al.Homocysteine induces cardio myocyte dysfunction and apoptosis through p38 MAPK-mediated increase in oxidant stress[J].J Mol Cell Cardiol，2012，52(3)：753-760.

[15] 劉彥珠，羅國安，龍致賢，等.清熱解毒藥對血管平滑肌細胞增殖、細胞周期的影響[J].清華大學學報：自然科學版，2000，40(6)：13-16.

[16] 周明學，徐浩，陳可冀，等.黃連提取物對ApoE基因敲除小鼠主動脈易損斑塊Perilipin和PPAR-γ基因表達的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2008，28(6)：532-536.

[17] 劉美霞.大黃微粉干預頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究[J].山東中醫(yī)藥大學，2007，40：31-33.

[18] 劉龍濤，吳敏，張文高，等.虎杖苷對頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的干預研究[J].北京中醫(yī)藥，2009，28(3)：172-174.

[19] 譚華炳，匡穎文.絞股藍干預食餌兔動脈粥樣硬化過程中對內(nèi)皮素-1和C反應蛋白的影響研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2006，35(10)：866-868.

[20] 舒士敏，路娣，張增會，等.復方雙花顆粒對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病C-反應蛋白及白細胞計數(shù)的影響[J].河北中醫(yī)，2008，30(2)：126-127.

[21] 黃衍壽，莫鴻輝，洪永敦，等.清熱解毒法治療急性冠脈綜合征55例[J].廣中醫(yī)藥大學學報，2006，23(1)：13-16.

[22] 盛小剛，潘光明，鄭朝陽，等.清熱中藥對ApoE基因缺陷小鼠動脈粥樣硬化斑塊的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2011，20(2)：257-258；290.

(本文編輯薛妮)

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引用信息：王姍姍.清熱解毒中藥干預動脈粥樣硬化的研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(8)：935-938.

R543.5 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.010

1672-1349(2017)08-0935-04

2016-07-17)