C反應蛋白與惡性腫瘤關系的研究進展

黃 麗，王晴美，胡 建，胡 政，羅迪賢

（1南華大學附屬郴州市第一人民醫(yī)院檢驗病理醫(yī)學中心，湖南郴州421001；2南華大學轉化醫(yī)學研究所，湖南 郴州423000）

C反應蛋白與惡性腫瘤關系的研究進展

黃 麗1，2，王晴美1，2，胡 建1，2，胡 政2，羅迪賢1，2

（1南華大學附屬郴州市第一人民醫(yī)院檢驗病理醫(yī)學中心，湖南郴州421001；2南華大學轉化醫(yī)學研究所，湖南 郴州423000）

C反應蛋白（CRP）是最早發(fā)現并突出的一種急性時相蛋白，它是一個敏感卻非特異性的炎癥和組織損傷標記物．CRP濃度的增高可見于感染、組織損傷、心肌梗死、糖尿病以及一系列其它急慢性炎癥性疾?。瓹RP濃度在各種惡性腫瘤患者血清中均有著不同水平的升高，血清CRP濃度的變化對腫瘤的風險評估，診斷、進展及預后判斷均具有十分重要的意義．CRP測定能為臨床提供更多的實用信息，進而為癌癥患者制定出更為完善的診治策略，以提高其生存率及生存質量．

C反應蛋白；惡性腫瘤；風險；診斷；進展；預后

0 引言

1930年Tillett和Francis首次在大葉性肺炎患者的血液中發(fā)現了一種能與肺炎雙球菌細胞壁上的C?多糖發(fā)生特異性沉淀反應的物質，即C反應蛋白（C?reactive protein，CRP）［1］．CRP是體內系統(tǒng)性炎癥最廣泛使用的一個指標，它的編碼基因位于1號染色體的q21?q23區(qū)，由兩個外顯子和一個內含子組成，編碼206個氨基酸殘基［2］．CRP主要由白介素?6（interleukin?6，IL?6）誘導肝細胞產生，其它促炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α），白介素?1（interleukin?1，IL?1），和白介素?11（interleukin?11，IL?11）也可以引起肝臟CRP的表達．此外，各種其他類型的細胞，如外周血單核細胞，枯否細胞，血管內皮細胞，肺巨噬細胞和上呼吸道上皮細胞也可少量合成CRP．臨床上CRP濃度的升高可見于：組織損傷、感染、動脈高血壓及粥樣硬化，糖尿病，肥胖和惡性腫瘤以及一系列其它急慢性炎癥性疾?。聡±韺W家Rudolf Virchow首次提出慢性炎癥在癌癥起源中扮演了關鍵角色，之后大量研究證據表明癌癥和炎癥之間確實存在關聯，癌癥相關性炎癥很可能是癌癥的第七大標志［3］．惡性腫瘤患者血清中CRP濃度有著不同水平的升高，CRP濃度的增高可能會增加癌癥風險，CRP濃度的變化對不同惡性腫瘤的診斷，進展狀況、治療及預后判斷均具有十分重要的意義．CRP的檢測既簡單又方便，對于惡性腫瘤患者特別是臨床缺乏特異性腫瘤標志物的患者，其將是一個潛在的篩查指標．本文概述了C反應蛋白的基本結構和主要功能，將CRP與呼吸系統(tǒng)，消化系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤關系的研究進行了綜述，并對CRP在惡性腫瘤臨床診治中的應用提出展望．

1 CRP的結構與功能

正五聚蛋白家族成員CRP屬于鈣依耐性配體結合血漿蛋白，分子量為110kDa，由5個相同的非糖基化多肽亞基以非共價鍵結合組成［4］．其亞基的一側含膽堿磷酸和鈣的結合部位，另一側則含Clq、FcRⅠ和FcRⅡ的結合部位．CRP通常以五聚物的形式存在于血漿中，在組織和炎癥發(fā)生部位它則常以單體形式存在．無論是在健康或疾病狀態(tài)下，CRP的血漿半衰期都是恒定的，約為19 h，因此，血循環(huán)CRP濃度的唯一決定因素是它的合成率．CRP的正常合成率是1～10 mg／d．當存在感染，炎癥或組織損傷時，它的肝臟合成迅速增加，其血清濃度在6 h內急劇升高，3650 h左右達到高峰，峰值可達正常值的1000倍，待病情改善時逐漸下降，恢復正常［5］．CRP可能是診斷急性和慢性炎癥疾病的一個重要生物標志物．健康人體血清CRP的含量非常低，但發(fā)生細菌感染，風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡時，人體血清CRP濃度顯著增高，動脈高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖和炎性腸道疾病患者血清CRP水平也有增加［6］．CRP的主要生物學功能是在Ca2＋存在下與各種病原體（細菌、真菌、寄生蟲）細胞壁磷酸膽堿結合，還可與壞死的內源性物質和衰老的細胞結合，激活補體和單核吞噬細胞系統(tǒng)，進而發(fā)揮宿主對感染的防御反應、對炎癥反應的吞噬和調節(jié)作用及其在自身免疫病方面的調節(jié)作用．

2 CRP與呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤

肺部腫瘤患者血清CRP含量高于健康人，肺癌患者血清 CRP濃度則明顯高于肺部良性腫瘤患者［7］．又有學者［8］提出，肺部腫瘤的良惡性與血清CRP水平無明顯的相關性．血清CRP濃度監(jiān)測對肺部腫瘤良惡性的鑒別存在爭議，CRP能否對呼吸系統(tǒng)腫瘤的良惡性進行判斷仍需進一步研究．CRP水平可區(qū)分肺癌的病理分型，肺鱗癌患者血清CRP濃度明顯高于非鱗癌患者．Jones等［9］在研究CRP水平與非小細胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）的相關性時，發(fā)現CRP與鱗癌的相關性顯著大于腺癌．這可能是由于肺鱗癌大多為中央型病變，易變性壞死，出現阻塞性肺炎．CRP水平與鼻咽癌的診斷，分期及預后均顯著相關．鼻咽癌早期患者血清中高敏C反應蛋白濃度明顯升高，鼻咽癌分期越晚，CRP測定值越高［10］．Tang等［11］探討了高敏 C反應蛋白與非轉移性鼻咽癌患者適形調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）預后的關系，其評估了1589例非轉移性鼻咽癌患者接受治療前血清高敏C反應蛋白水平與接受治療后鼻咽癌患者總生存率（overall survival，OS），無進展生存率（progres?sion?free survival，PFS），無局部復發(fā)生存率（local recurrence?free survival，LRFS），無遠處轉移生存率（distant metastasis?free survival，DMFS）之間的關聯，得出血清高敏 C反應蛋白水平與患者 OS，PFS， DMFS均顯著相關，血清高敏C反應蛋白水平的升高對TNM分期起著互補作用，同時它對臨床不良預后也起到了提示作用．與之報道相一致的，Xia等［12－13］還發(fā)現CRP濃度基線水平和動態(tài)變化是轉移性鼻咽癌患者行姑息化療預后的預測因子，相較于CRP基線水平＜3．4 mg／L的患者，CRP基線水平≥3．4 mg／L的患者預后顯著較差．

CRP水平與肺癌的進展及預后呈正相關，CRP可作為肺癌預后的一個獨立預測因子．Kasprzyk等［14］發(fā)現T3和T4及N1和N2狀態(tài)的NSCLC患者血清CRP濃度顯著升高，CRP濃度水平既是腫瘤的分期因素，也可作為手術治療后癌癥復發(fā)風險評估的指標。Lee等［15］對NSCLC患者行切除治療術前血清CRP水平與臨床病理參數的相關性進行了分析，結果表明淋巴管浸潤，腫瘤大小均與術前血清CRP水平有關，CRP濃度水平可作為NSCLC患者的預后因子，也可作為血清CRP濃度升高患者術后預后不良的解釋依據．Srimuninnimit等［16］指出CRP水平下降大于50%是判斷晚期局部或轉移性非小細胞肺癌患者對化療敏感性簡單而有效的方法．Shao等［17］研究分析了112例復合性小細胞肺癌患者治療前血清CRP濃度與臨床病理參數的關系，發(fā)現治療前血清CRP水平高的患者分期較差，同時其血清神經元特異性烯醇酶（neuron?specific enolase，NSE）濃度也有升高，治療前高濃度血清CRP提示較差的遠期預后，CRP可被納入預測指標來監(jiān)測復合性小細胞肺癌患者的預后．Hong等［18］對小細胞肺癌的相關研究也得出了類似結論，血清CRP高濃度水平也是小細胞肺癌患者預后不良的一個獨立指標．

3 CRP與消化系統(tǒng)惡性腫瘤

血清CRP聯合其它指標的測定可協(xié)助診斷消化系統(tǒng)惡性腫瘤并預測腫瘤風險．聯合檢測血清高敏C反應蛋白濃度和干擾素α／β受體（臨界值分別為0．5 mg／L和3．6 μg／L）是胃腸道癌，肝癌，膽管癌和胰腺癌診斷的可靠參數［19］．CRP濃度聯合鱗狀細胞癌抗原水平的升高是口腔鱗狀上皮細胞癌和咽喉癌危險分層的潛在重要標志，兩者水平的升高同細胞的高代謝率及強增殖活性顯著相關［20－21］．Liu等［22］將156例乙肝肝硬化未接受治療的患者分為肝癌肝硬化組與非肝癌肝硬化組，比較分析了兩組間CRP濃度及肝臟硬度值的差異，發(fā)現肝癌肝硬化組CRP濃度與肝臟硬度值顯著高于非肝癌肝硬化組，而CRP濃度與肝臟硬度值在AFP陽性與陰性患者之間沒有顯著差異，血清CRP和肝臟硬度值的聯合檢測可補充AFP對乙型肝炎病毒相關肝癌的診斷，提高AFP陰性肝癌患者的診斷率并協(xié)助區(qū)分肝癌和肝硬化．

CRP水平可作為消化道惡性腫瘤進展的判斷指標，也可作為消化道惡性腫瘤預后的一項獨立預測因子．一項回顧性臨床研究［23］表明口腔鱗狀細胞癌患者術前血清CRP濃度水平與其晚期分期，骨骼侵犯、淋巴結轉移，淋巴結囊外擴散和存活率顯著相關，CRP是口腔鱗狀細胞癌預后判斷的潛在指標．Liu等［24］對516例行肝癌切除術患者血清高敏C反應蛋白的濃度進行研究，結果表明，高敏C反應蛋白濃度水平與腫瘤大小，肝功能Child?Pugh分級、腫瘤分期呈正相關，術前血清高敏C反應蛋白濃度水平是肝癌切除患者預后的一個獨立指標．Nozoe等［25］對127例結腸癌患者進行了研究，發(fā)現術前血清CRP水平增高者術后肝轉移，癌性腹膜炎、淋巴結增大、以及血管內入侵發(fā)生率越大［26］．血清超敏C反應蛋白高水平（≥13．1 mg／L）與結腸癌晚期患者無疾病進展生存期中值及總生存期降低有關，超敏C反應蛋白是轉移性結腸癌患者的預后指標．胃癌患者術前血清CRP水平升高，且CRP水平的上升與腫瘤進展和臨床分期一致，CRP水平可作為胃癌患者預后預測的獨立指標［27－29］，在食管癌，胰腺癌和膽管癌中也能得出同樣的結論［30－33］．

大量文獻提示CRP濃度可獨立預測惡性腫瘤的預后，但CRP聯合其它指標的測定似乎也可成為消化道惡性腫瘤預后的優(yōu)良預測指標．有研究［34］表明，術前CRP／白蛋白值≥0．025是胃癌患者行根治性切除術的獨立預后指標．CRP／白蛋白值≥0．037同肝癌進展和肝臟儲備功能下降密切相關，可作為肝癌預后的一項獨立預測指標［35］．術前CRP／白蛋白值≥0．0271與結腸癌患者術后預后不良相關，相較于改良的格拉斯哥預后評分系統(tǒng)，CRP／白蛋白值對結腸癌患者術后生存期的預測效果可能更佳［36］．CRP／白蛋白值＞0．03是胰腺癌患者行切除術預后不良的一個獨立指標［37］．CRP濃度水平同中性粒細胞／淋巴細胞值也可作為胰腺癌的預后指標［38－39］，但能否將它們納入臨床決策還需要加入更大的樣本量做進一步的研究．

4 CRP與泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

一項關于C反應蛋白對泌尿系統(tǒng)腫瘤患者預后價值評估的meta分析（共納入7490例患者，腎癌研究25項，膀胱癌研究10項，前列腺癌研究8項）表明，血清CRP水平升高與患者總生存期和無復發(fā)生存期的下降均顯著相關，C反應蛋白高水平表達作為炎癥生物標志提示了患者的不良預后［40］．另一項有關CRP對腎細胞癌預后價值評估的meta分析（納入4100例腎細胞癌患者，共24項研究）表明，腎細胞癌患者血清CRP水平的升高與癌癥高分期及分級相關，與病理分型無關，同時與患者總體生存率及癌癥特異性生存率的下降也顯著相關；局部腎細胞癌患者血清CRP水平升高與癌癥特異性生存率和無進展生存率的下降顯著相關；對于轉移性腎細胞癌患者，血清CRP高水平則與總體存活率和癌癥特異性生存率的下降密切相關［41］．Polterauer等［42］對215例宮頸癌患者治療前的血清C反應蛋白水平進行分析，發(fā)現宮頸癌患者平均血清CRP濃度為0．5 mg／dL，CRP濃度水平與腫瘤分期，淋巴結轉移和患者年齡顯著相關，但與組織學分級，病理分型無關，血清CRP水平可作為宮頸癌的預后指標．血清超敏C反應蛋白水平與子宮內膜癌的晚期分期，淋巴結轉移和發(fā)病年齡密切相關，血清超敏C反應蛋白可以作為子宮內膜癌患者的預后參數［43］．

對于乳腺腫瘤，血清高敏C反應蛋白水平可區(qū)分其良惡性，乳腺癌患者血清高敏C反應蛋白水平顯著升高［44］．C反應蛋白與乳腺癌的相關綜述表明，CRP可作為乳腺癌風險預測的指標，但其效用在臨床實踐中仍存在爭議，同時，CRP也可作為乳腺癌患者接受化療后心臟毒性風險的預測指標［45］．CRP與卵巢癌的風險預測，病情進展及預后判斷也密切相關．CRP水平對卵巢癌風險的預測似乎受組織學分型的約束．Ose等［46］發(fā)現女性血清CRP＞10mg／L者比血清CRP濃度＜1 mg／L者上皮性卵巢癌（不區(qū)分組織學亞型）風險顯著增高．Trabert等［47］則報道血清CRP＞9．8 mg／L僅與漿液性腫瘤風險相關，與非漿液性腫瘤風險無關．血清CRP水平升高與卵巢癌不良預后相關，它對卵巢癌患者生存預測具有重要意義．Lu等［48］報道上皮性卵巢癌患者血清CRP濃度與CA125濃度呈正相關，血清CRP水平＞8 mg／L的上皮性卵巢癌患者5年生存率較CRP＜8 mg／L者顯著降低，CRP水平與FIGO（國際婦產科聯盟）病理分期，淋巴結轉移和腹腔積液顯著相關．術前血清CRP高水平聯合血清高濃度IL?6，IL?8是判斷上皮性卵巢癌患者不良預后的有效指標［49］．

5 討論及展望

除上述腫瘤外，CRP與散發(fā)在其它系統(tǒng)的腫瘤如白血病，多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、胸腺瘤、黑色素瘤，腦轉移瘤的預后也密切相關［50－58］．癌癥和炎癥之間存在著一個惡性循環(huán)和復雜的相互作用［59］．慢性炎癥和癌變之間存在雙向聯系：腫瘤起源和發(fā)展于一個類似于慢性炎癥的腫瘤微環(huán)境中，微環(huán)境的誘導作用可促使腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，腫瘤細胞則通過釋放促炎介質上調炎癥通路，因此腫瘤與持續(xù)性炎癥狀態(tài)密切相關．血清中CRP主要在肝細胞中合成，受IL?6，IL?1，和TNF調節(jié)，腫瘤微環(huán)境中存在的促炎癥因子及腫瘤壞死因子是引起惡性腫瘤患者血清CRP濃度增高的原因之一［60－61］．CRP也可通過促進慢性炎癥刺激引發(fā)細胞過度增殖和隨后的DNA損傷［62］．惡性腫瘤患者血清CRP水平的升高很有可能是由腫瘤壞死，局部組織損傷以及和腫瘤相關的炎癥引起的，但具體的調控機制還需進一步研究證明．CRP水平升高與所有癌癥風險增加之間存在聯系，盡管存在爭議，但CRP水平升高已明確可增加肺癌的風險，也可能會增加乳腺癌，前列腺癌及結腸直腸癌的風險［63－64］．這一結論支持了公認的慢性炎癥參與癌癥形成的觀點，CRP作為一個炎癥標記物，它是否具有直接的致癌作用仍需進一步研究．有學者［53］在細胞實驗和動物實驗中均證實CRP不但能促進骨髓瘤細胞的增殖，還可以增強IL?6的表達阻止化療對骨髓瘤細胞凋亡的影響．遺傳流行病學研究（孟德爾隨機化研究）檢查了基因多態(tài)性對血清CRP水平的影響與癌癥風險的關系，結果表明，CRP水平升高與癌癥風險增加之間不存在因果關系［65－68］．但這并不能否定CRP水平升高對某些癌癥風險進行預測的應用價值，也不能排除參與早期炎癥過程的蛋白質與癌癥形成之間可能存在的因果關系及其可作為癌癥藥物預防靶點的潛力．

血清CRP濃度水平對腫瘤進展及預后判斷具有重要意義，CRP測定以及CRP聯合其它指標的測定可以納入目前腫瘤分期法對癌癥分期進行判斷，并指導臨床對癌癥患者制定出更完善的治療策略．但在不同類型的惡性腫瘤中，血清CRP作為風險評估指標，分期及預后因子，還未能得出它們明確的閾值去作為統(tǒng)一的判斷標準．作為一個非特異性蛋白，CRP具有多種功能，其檢測方便且簡單，對于惡性腫瘤患者尤其是缺乏特異性腫瘤標志物的患者，進一步研究惡性腫瘤與血清CRP水平的變化關系并確定閾值，將其應用到臨床將會顯著提高惡性腫瘤患者的生存率，改善其生存質量．

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The research progress of relationship between C?reactive protein and malignant tumors

HUANG Li1，2，WANG Qing?Mei1，2，HU Jian1，2，HU Zheng2，LUO Di?Xian1，21Center for Clinical Pathology，the First People’s Hospital of Chenzhou Affiliated to University of South China， Chenzhou 421001，China；2Translational Medicine Institute，University of South China，Chenzhou 423000，China

C?reactive protein（CRP），a kind of earliest discov?ered and most prominent acute phase protein，which is a sensitive but nonspecific marker of inflammation and tissue damage．Elevated serum CRP levels can be found in patients with infection，tissue injury，myocardial infarction，diabetes，and a range of other acute and chronic inflammatory diseases．The concentration of serum CRP in patients with different types of malignant cancer presents different levels rise．The changed level of serum CRP is of great significance in risk assessment，diagnosis，progression and prog?nosis of cancer．CRP measurement can provide more useful infor?mation for clinic，so as to provide better diagnosis strategies and improve survival and quality of life in cancer patients．

C?reactive protein；malignant tumors；risk；diagnosis；progression；prognosis

R446．11

A

2095?6894（2017）02?65?06

2016－12－20；接受日期：2017－01－05

國家自然科學基金項目（81372825）；湖南省教育廳項目（13c882）；湖南省衛(wèi)生廳項目（B2012－157）；郴州市科技計劃項目（cz2013063）

黃 麗．E?mail：513989320＠qq．com

羅迪賢．博士，研究員．研究方向：腫瘤分子診斷學．E?mail：luodixian＿2＠163．com