PGC?1在乳腺癌中的研究進展

蔡 璐，林曉燕，蔡豐豐 （同濟大學附屬楊浦醫(yī)院乳腺外科，上海200090）

·綜述·

PGC?1在乳腺癌中的研究進展

蔡 璐，林曉燕，蔡豐豐 （同濟大學附屬楊浦醫(yī)院乳腺外科，上海200090）

乳腺癌是目前世界上最常見的女性惡性腫瘤，在女性患者中死亡率最高．研究表明，過氧化物酶體增殖物激活受體?γ共激活因子1（PGC?1）在乳腺癌患者血漿中的濃度明顯高于健康志愿者．考慮到癌細胞在其能量穩(wěn)態(tài)中存在紊亂，并且PGC?1對于細胞代謝和氧化還原信號傳導至關(guān)重要，本文對PGC?1的結(jié)構(gòu)及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子進行了綜述，探討PGC?1通過代謝調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機制，并重點闡述了PGC?1在乳腺癌中的研究現(xiàn)狀，以期為后續(xù)PGC?1為靶標的抗腫瘤代謝的基礎(chǔ)研究及藥物研發(fā)提供新的理論參考．

乳腺癌；PGC?1α；PGC?1β

1 乳腺癌的研究現(xiàn)狀

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，占所有女性惡性腫瘤的18%，是女性因腫瘤導致死亡的首要原因．近年來由于老齡化趨勢增高，現(xiàn)代生活方式中致癌因素頻頻示威，乳腺癌發(fā)病率明顯增高［1］．我國乳腺癌發(fā)病率增速居世界第一，10名女性中就有1名患乳腺癌．45～55歲是乳腺癌發(fā)病的高峰年齡段，尤其是滬、京、津及沿海地區(qū)是我國乳腺癌高發(fā)區(qū)，以上海最高，已成為上海女性惡性腫瘤的第一位，主要是因為滬、京兩地乳腺癌發(fā)病包括兩個高峰年齡段：45～55歲和70～74歲［2］．目前，彩超、鉬靶、MRI使浸潤性乳腺癌的診斷率達90%以上，使早期乳腺癌患者得到充分治療，極大地提高了生存率．但經(jīng)過一系列規(guī)范化治療后同樣有很多患者仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，說明乳腺癌具有高侵襲以及高轉(zhuǎn)移性．

2 PGC?1的基本特性

過氧化物酶增殖物激活受體γ輔助激活因子?1（peroxisome proliferator?activated receptor?γ coactiva?tor?1，PGC?1）主要表達于高能量需求且富含線粒體的器官和組織，如心、骨骼肌、棕色脂肪組織、腦、腎、肝等．調(diào)節(jié)線粒體能量代謝的信號能誘導PGC?1表達增加．PGC?1家族包括 PGC?1α、PGC?1β和 PRC（PGC?1?related coactivator，PGC?1相關(guān)輔助激活因子）三個成員．PGC?1α是一個具有多種生理學功能的輔助激活因子，人PGC?1α基因位于染色體4p15，分子量為91 kDAa；小鼠的PGC?1α分子量為92 kDa．PGC?1α最早是Puigserver［3］利用酵母雙雜交技術(shù)從小鼠的棕色脂肪組織構(gòu)建的cDNA庫中發(fā)現(xiàn)的，并且St?Pierre等［4］研究已證實，PGC?1α能有效抑制 ROS生成，并與線粒體呼吸的作用相平行，可直接與核呼吸因子?1（nuclear respiratory factor?1，NRF?1）和核呼吸因子?2（nuclear respiratory factor?2，NRF?2）結(jié)合并刺激線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A（mitochondrial transcription factor A，mtTFA）的表達，后者是線粒體復(fù)制和轉(zhuǎn)錄所必需的一種線粒體基質(zhì)蛋白．不同生理刺激所誘導表達的PGC?1α具有組織特異性，如寒冷可誘導PGC?1α在褐色脂肪組織中表達，饑餓可誘導其在肝臟表達，運動可誘導其在骨骼肌表達．PGC?1α通過強烈誘導NRF?1和NRF?2基因的表達刺激線粒體生物合成，增加線粒體質(zhì)量，使組織適應(yīng)高能量需求的境況［5］．在PGC?1α的刺激下，在線粒體中進行的脂肪酸β氧化、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等相關(guān)酶活性升高，呼吸功能也隨之提高．雖然PGC?1α在本質(zhì)上不是線粒體合成的不可缺少的因子，但對大多數(shù)線粒體基因的正常表達是絕對至關(guān)重的［6］，它參與生熱，糖異生，脂肪酸氧化，線粒體生物發(fā)生和血管生成的基因表達程序的誘導［7］．另一方面，PGC?1β表達似乎不受這些急性應(yīng)激的調(diào)節(jié)，而是由高脂肪飲食和對免疫挑戰(zhàn)的反應(yīng)誘導．它以這種方式上調(diào)脂肪酸合成和宿主免疫所需的基因的表達，參與維持線粒體的基本功能［8－9］．PRC則局限于在增殖細胞中調(diào)節(jié)線粒體的生物合成［10］．

3 PGC?1在腫瘤中的研究現(xiàn)狀

PGC?1作為一種重要的代謝調(diào)節(jié)因子，具有輔助激活轉(zhuǎn)錄因子的特性，能夠調(diào)節(jié)氧化代謝，增加 ATP的生成，促進腫瘤細胞存活．例如，PGC?1α的表達由骨骼肌中缺氧誘導，導致低氧誘導分子（hypoxia inducible factor?1，HIF?1）非依賴性但PGC?1依賴性的VEGF表達，并增加血管生成［11］．相同的機制也可以在腫瘤的缺氧區(qū)域中起作用．除了參與多種生理和病理進程外，還能通過多種途徑調(diào)節(jié)代謝影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，尤其在乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌和等多種惡性腫瘤中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用［12］．

3．1 PGC?1α與乳腺癌通過酶聯(lián)免疫吸附測定分析，乳腺癌患者的PGC?1α血漿濃度比健康志愿者顯著更高，且高水平PGC?1α乳腺癌患者的無病生存率和總生存率較低水平的PGC?1α患者顯著要差［13］．研究表明ErbB2／Neu癌基因誘導的小鼠乳腺癌細胞可受低氧和低營養(yǎng)素的刺激，異位表達PGC?1α，而PGC?1α作為線粒體代謝的主要調(diào)節(jié)器，可通過增加葡萄糖的供應(yīng)提升線粒體的代謝水平，所以與對照組相比，ErbB2高表達的腫瘤組內(nèi)葡萄糖和血管生成因子的濃度也更高．同時，體外實驗結(jié)果顯示PGC?1α異位表達的乳腺癌細胞的增殖擴散能力較低，而體內(nèi)實驗則提示這樣的腫瘤具有更強的侵襲性［14］．支持這一結(jié)果的實驗還有，使用二乙基己酯醇（一種非選擇性PGC?1α拮抗劑）抑制PGC?1α活性已經(jīng)顯示可以減少乳腺癌異種移植物中的血管生成［15］．另外，PGC?1α已被證實參與TCA循環(huán)，氧化磷酸化和糖酵解的靶基因的表達，在已轉(zhuǎn)移至腦的乳腺癌的細胞中表達上調(diào)［16］．由于特定的形態(tài)特征，大汗腺癌被歸類為一種特殊類型的乳腺癌．大汗腺癌明顯表現(xiàn)出PGC?1α的高表達水平高于非大汗腺癌．相關(guān)結(jié)果表明，大汗腺癌表現(xiàn)出對PGC?1α（21．3%對3．2%，P＝0．008）較高的免疫陽性率，并且在大汗腺癌PGC?1α的mRNA表達水平顯著高于非大汗腺癌對照組（P＝0．007）．這項研究顯示，大汗腺癌過度表達PGC?1α促進線粒體生物合成及腫瘤的發(fā)展［17］．

3．2 PGC?1β與乳腺癌與其他亞型相比，攜帶HER2過表達的腫瘤的患者中PGC?1β表達也增加．Eichne等［18］研究顯示miR?378?嵌入編碼PGC?1β的PPARGC1b中，PGC?1β是氧化能量代謝的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，miR?378?表達受ErbB2調(diào)節(jié)，并誘導乳腺癌細胞中的代謝轉(zhuǎn)移．miR?378?通過抑制兩個PGC?1β伴侶ERRγ和GABPA的表達來實現(xiàn)這種功能，導致三羧酸循環(huán)基因表達和耗氧量的減少以及乳酸生產(chǎn)和細胞增殖的增加．同時原位雜交實驗也顯示miR?378?表達與人乳腺癌的進展相關(guān)．使用定量PCR和免疫印跡的方法，顯示與非腫瘤性乳腺細胞相比，HER2擴增的乳腺癌細胞具有更高的PGC?1β表達，并且具有更高的增殖速率．用短干擾RNA干擾PGC?1β表達的HER2陽性細胞，結(jié)果該細胞增殖能力明顯減弱．在這些PGC?1β被抑制細胞，發(fā)現(xiàn)增加檸檬酸合酶活性，線粒體的代謝沒有明顯變化．但是由于細胞內(nèi)乳酸水平較低，可見細胞線粒體的糖酵解途徑減少［19］．此外，在PGC?1β敲低后，細胞顯示活性氧產(chǎn)生增加，抗氧化活性沒有變化．總之，PGC?1β也被證明參與TCA循環(huán)，氧化磷酸化和糖酵解的靶基因的表達［16］，其敲低可損害HER2過表達細胞的增殖活性，信號轉(zhuǎn)導，代謝和氧化還原平衡．

3．3 PGC?1與其他腫瘤PGC?1α可抑制腎細胞癌，其關(guān)鍵是重編程氧化代謝．在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，HIF信號頻繁誘導代謝開關(guān)激活，促進腫瘤發(fā)生．研究證明PGC?1α??能量代謝的中央調(diào)節(jié)器，在VHL野生型細胞中被抑制，導致線粒體轉(zhuǎn)錄的表達因子Tfam的減少和線粒體呼吸功能的受損．而表達PGC?1α的ccRCC細胞顯示腫瘤生長受阻［20］．除此之外，還有研究表明PGC?1α在胰腺癌患者血漿中的濃度明顯高于正常組［21］．在Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中增加的線粒體生物發(fā)生與PGC?1α信號通路的上調(diào)相關(guān)［22］．同時卵巢癌也與PGC?1α的代謝異常有關(guān)［23］．

4 展望

PGC?1家族尤其是PGC?1α在多種組織的能量代謝以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控中扮演著重要的角色［24］，不僅在正常組織代謝中不可或缺，其對腫瘤的發(fā)生發(fā)展也具有十分重要的影響［25］．目前的研究顯示，PGC?1α與乳腺癌的關(guān)系十分緊密，但其調(diào)節(jié)腫瘤代謝的認識尚處于初步階段，其影響腫瘤細胞增殖、存活、遷移的具體分子機制還不是十分清楚．目前對癌組織及癌旁組織進行免疫印跡分析來檢測PGC?1α水平，由于PGC?1α水平與線粒體相關(guān)基因的表達密切相關(guān)，對患者的血漿進行ELISA檢測也可無創(chuàng)性地得到患者PGC?1α的表達豐度．最后，PGC?1α與增殖轉(zhuǎn)移相關(guān)，是整體和無病生存期的獨立陰性預(yù)后因素，具有潛在的乳腺癌早期診斷、治療、轉(zhuǎn)移或者作為檢測腫瘤預(yù)后標志的重要作用．

［1］Cai FF，Chen S，Wang MH，et al．Pyrosequencing quantified meth?ylation level of BRCA1 promoter as prognostic factor for survival in breast cancer patient［J］．Oncotarget，2016，7（19）：27499－27510．

［2］Fan L，Strasser?Weippl K，Li JJ，et al．Breast cancer in China［J］．Lancet Oncol，2014，15（7）：e279－e289．

［3］Puigserver P，Wu Z，Park CW，et al．A cold?inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis［J］．Cell，1998，92（6）：829－839．

［4］St?Pierre J，Drori S，Uldry M，et al．Suppression of reactive oxygen species and neurodegeneration by the PGC?1α transcriptional coacti?vators［J］．Cell，2006，127（2）：397－408．

［5］Handschin C，Spiegelman BM．Peroxisome proliferator?activated receptor gamma coactivator 1 coactivators，energy homeostasis，and metabolism［J］．Endocr Rev，2006，27（7）：728－735．

［6］Leone TC，Lehman JJ，F(xiàn)inck BN，et al．PGC?1alpha deficiency causes multi?system energy metabolic derangements：muscle dysfunc?tion，abnormal weight control and hepatic steatosis［J］．PLoS Biol，2005，3（4）：e101．

［7］Yoon JC，Puigserver P，Chen G，et al．Control of hepatic gluconeo?genesis through the transcriptional coactivator PGC?1［J］．Nature，2001，413（6852）：131－138．

［8］Sonoda J，Laganière J，Mehl IR，et al．Nuclear receptor ERR alpha and coactivator PGC?1 beta are effectors of IFN?gamma?induced host defense［J］．Genes Dev，2007，21（15）：1909－1920．

［9］Lin J，Yang R，Tarr PT，et al．Hyperlipidemic effects of dietary saturated fats mediated through PGC?1beta coactivation of SREBP［J］．Cell，2005，120（2）：261－273．

［10］Scarpulla RC．Metabolic control of mitochondrial biogenesis through the PGC?1 family regulatory network［J］．Biochim Biophys Acta，2011，1813（7）：1269－1278．

［11］Arany Z，F(xiàn)oo SY，Ma Y，et al．HIF?independent regulation of VEGF and angiogenesis by the transcriptional coactivator PGC?1alpha［J］．Nature，2008，451（7181）：1008－1012．

［12］Wang X，Shen Y，Shen PL，et al．Advances in relationship between PGC?1α and tumor metabolism［J］．Tumor，2015，35（10）：1158－1162．

［13］Cai FF，Xu C，Pan X，et al．Prognostic value of plasma levels of HIF?1α and PGC?1α in breast cancer［J］．Oncotarget，2016．

［14］Klimcakova E，Chenard V，Mc GuirkS，et al．PGC?1α promotes the growth of ErbB2／Neu?Induced mammary tumors by regulating nutri?ent supply［J］．Cancer Res，2012，72（6）：1538－1546．

［15］Ao A，Wang H，Kamarajugadda S，et al．Involvement of estrogen?re?lated receptors in transcriptional response to hypoxia and growth of sol?id tumors［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（22）：7821－7826．

［16］Chen EI，Hewel J，Krueger JS，et al．Adaptation of energy metabo?lism in breast cancer brain metastases［J］．Cancer Res，2007，67（4）：1472－1486．

［17］Fuchinoue F，Hirotani Y，Nakanishi Y，et al．Overexpression of PGC1α and accumulation of p62 in apocrine carcinoma of the breast［J］．Pathol Int，2015，65（1）：19－26．

［18］Eichner LJ，Perry MC，Dufour CR，et al．miR?378?mediates meta?bolic shift in breast cancer Cells via the PGC?1β／ERRγ transcrip?tional pathway［J］．Cell Metab，2010，12（4）：352－361．

［19］Victorino VJ，Barroso WA，Assun??o AK，et al．PGC?1β regulates HER2?overexpressing breast cancer cells proliferation by metabolic and redox pathways［J］．Tumor Biol，2016，37（5）：6035－6044．

［20］LaGory EL，Wu C，Taniguchi CM，et al．Suppression of PGC?1α is critical for reprogramming oxidative metabolism in renal cell carci?noma［J］．Cell Rep，2015，12（1）：116－127．

［21］Huang B，Cheng X，Wang D，et al．Adiponectin promotes pancreatic cancer progression by inhibiting apoptosis via the activation of AMPK／Sirt1／PGC?1α signaling［J］．Oncotarget，2014，5（13）：4732－4745．

［22］Cormio A，Guerra F，Cormio G，et al．The PGC?1alpha?dependent pathway of mitochondrial biogenesis is upregulated in type I endometrial cancer［J］．Biochem Biophys Res Commun，2009，390（4）：1182－1185．

［23］Gabrielson M，Bj?rklund M，Carlson J，et al．Expression of mito?chondrial regulators PGC1αand TFAM as putative markers of subtype and chemoresistance in epithelial ovarian carcinoma．［J］．PLoS One，2014，9（9）：e107109．

［24］Puigserver P．Tissue?specific regulation of metabolic pathways through the transcriptional coactivator PGC1?alpha［J］．Int J Obes（Lond），2005，29（Suppl 1）：S5－S9．

［25］Villena JA．New insights into PGC?1 coactivators：redefining their role in the regulation of mitochondrial function and beyond［J］．FEBS J，2015，282（4）：647－672．

Advances of PGC?1 in breast cancer

CAI Lu，LIN Xiao?Yan，CAI Feng?Feng
Department of Breast Surgery，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200090，China

AIM：Breast cancer is the most common female malignant tumor in the world，and the mortality rate in female patients is the highest．Studies show that PGC?1 concentrations of breast cancer patients in plasma were significantly higher than those of healthy volunteers．Taking into account the cancer cells in their metabolic homeostasis in the disorder，PGC?1 is essential for cell metabolism and redox signal transduction．In this paper，the structure and transcription?related of PGC?1 in the present studies were reviewed，to investigate the mechanism of PGC?1 regulating tumorigenesis and development through metabolism．The research status of PGC?1 in breast cancer research is mainly described，and the aim of this study is to provide a new theoretical reference for basic research and drug development of PGC?1．

breast cancer；PGC?1α；PGC?1β

R737．9

A

2095?6894（2017）02?50?03

2016－11－08；接受日期：2016－11－30

教育部留學回國人員科研啟動基金資助項目（2015311）；上海青年醫(yī)師培養(yǎng)資助計劃基金項目（2014118）；上海市楊浦區(qū)衛(wèi)計委百醫(yī)登高計劃基金項目；上海市楊浦區(qū)科委、衛(wèi)計委科研課題（委級）（YP15M01）；上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會委級科研項目（20134298）

蔡 璐．E?mail：15613867353＠163．com

蔡豐豐．副主任醫(yī)師，副教授．E?mail：caifengfeng2013＠163．com