急性腦梗死靜脈溶栓后癥狀性腦出血的危險因素研究進展

陳祖芝 梅文麗 任志霞 張元杏 向 莉

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450003

·綜述與講座·

急性腦梗死靜脈溶栓后癥狀性腦出血的危險因素研究進展

陳祖芝 梅文麗 任志霞 張元杏 向 莉△

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450003

急性腦梗死；溶栓；腦出血；危險因素

靜脈溶栓是唯一被證實治療急性腦梗死的有效方法，且對于適用溶栓的患者靜脈注射重組組織纖溶酶原激活物(rt-PA)是最佳選擇，但其增加了癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)的風(fēng)險。據(jù)統(tǒng)計急性腦梗死患者應(yīng)用rt-PA溶栓后出現(xiàn)SICH約占6%。最近一項隨機對照試驗研究顯示，急性腦梗死患者應(yīng)用rt-PA溶栓后SICH發(fā)生率為5.9%，安慰劑組為1.1%。另一項Meta分析中2 639例急性腦梗死患者rt-PA溶栓后SICH發(fā)生率為5.2%[1]。急性腦梗死患者靜脈溶栓后出現(xiàn)SICH是嚴(yán)重的不良后果，其病死率可達50%～80%，甚至嚴(yán)重的患者病死率可高達90%[2-3]。急性腦梗死靜脈溶栓后出現(xiàn)SCIH有一系列相關(guān)的危險因素，在此我們將其危險因素做一綜述。

1 年齡

有研究顯示高齡是急性腦梗死溶栓后出現(xiàn)SICH的一個獨立危險因素，年齡每增加10歲，溶栓后SICH的風(fēng)險將增加0.3倍[4]。隨年齡的增長，血管彈性下降且變得僵硬，溶栓后易出血(如前期血管的動脈粥樣硬化、腦白質(zhì)淀粉樣血管病變及動脈血管的玻璃樣變性等)。3 035例急性腦梗死患者在6 h內(nèi)行rt-PA溶栓的研究(53%年齡≥80歲)表明≥80歲患者溶栓后SICH發(fā)生率與<80歲患者無明顯差異，但前者溶栓后神經(jīng)功能恢復(fù)欠佳[4]。另有研究也顯示≥80歲急性腦梗死患者溶栓后并不增加SICH的風(fēng)險，且靜脈溶栓無年齡上限值，盡管隨著年齡增長，腦白質(zhì)疏松程度越明顯，但這與SICH無相關(guān)性[5]。這表明≥80歲急性腦梗死患者不應(yīng)被排除在研究之外，但基于考慮高齡人藥物代謝特點及招募受試對象較困難，故針對高齡人急性腦梗死的溶栓研究相對較少。相反，高齡已被證實是急性心肌梗死患者靜脈溶栓后出現(xiàn)SICH的一個危險因素[6]。這種差異可能反映急性心肌梗死與急性腦梗死靜脈溶栓后出現(xiàn)SICH不同的病理生理學(xué)，或者可能需要更多急性心肌梗死的樣本納入實驗進行研究。

2 起病至溶栓間隔時間

急性腦梗死在時間窗內(nèi)溶栓治療的有效性已得到證實，溶栓治療的目的是在處于缺血半暗帶中的腦組織出現(xiàn)不可逆損害之前及時再通閉塞的血管，因此越早溶栓療效越好，隨著發(fā)病至溶栓間隔時間的延長，溶栓療效逐漸下降。然而，公眾對疾病的認(rèn)識程度及醫(yī)療資源的限制，導(dǎo)致發(fā)病3 h內(nèi)能及時送達醫(yī)院的患者僅3%～4%，且入院后還需接受相關(guān)多項檢查以明確和排除溶栓禁忌證，從而導(dǎo)致實際能在3 h內(nèi)接受溶栓治療的患者更少[7-8]。美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用rt-PA 靜脈溶栓僅限于發(fā)病3 h內(nèi)，而NINDS溶栓研究顯示，即使在3 h內(nèi)也是越早療效越好[9]。有部分研究表明允許3 h內(nèi)行靜脈溶栓治療急性腦梗死，但有研究表明可允許6 h內(nèi)行溶栓治療，因受側(cè)支循環(huán)、梗死部位、全身代謝狀態(tài)等其他因素影響，故靜脈溶栓后出現(xiàn)SICH的風(fēng)險并無明確溶栓時間窗，還有待進一步研究。

3 心臟病史

不同類型的心臟病均被納入研究試驗中，但它們均被分為一組，在一項研究中表明心臟病史作為急性腦梗死患者溶栓后出現(xiàn)SICH的獨立危險因素，且前期的心衰增加了出血風(fēng)險[10]。多中心rt-PA急性腦梗死實驗表明，當(dāng)多變量分析中僅僅包括臨床變量而無影像學(xué)及實驗室生化變量時，除房顫以外其他心臟疾病與SICH的發(fā)生率呈相關(guān)性[11]。在這項和另外一項研究，顯示房顫病史與SICH發(fā)生率呈相關(guān)性是在單變量分析中而不是多變量分析中[3，11]。

4 溶栓前神經(jīng)功能缺損評分

有研究顯示，神經(jīng)功能缺損評分與SICH發(fā)生率是獨立相關(guān)因素。在多中心急性腦梗死試驗中下降的意識水平和鏈激酶治療之間的相互作用與增加SICH風(fēng)險有相關(guān)性[12]。在多數(shù)研究中均缺乏癥狀嚴(yán)重程度與SICH的獨立相關(guān)性，這可能是因其他變量掩蓋了此項的相關(guān)性。

5 溶栓前高血糖

有研究表明[11]，急性腦梗死患者發(fā)病期間血糖增高或既往有糖尿病史與預(yù)后不良密切相關(guān)，另外還可能增加溶栓后SICH的風(fēng)險。可能的機制包括高血糖會損傷細(xì)胞代謝，降低血管反應(yīng)性，增加血腦屏障通透性，加重再灌注腦組織的酸中毒。Jaillard等[12]應(yīng)用MRI證實，高血糖加速早期缺血性腦損傷的進展，而再灌注增加腦損傷的程度和速度。在應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓試驗中，將血糖>22.22 mmol/L列為禁忌證。與非糖尿病人群比較，糖尿病人群中動脈粥樣硬化的患病率也較高，間接增加溶栓后SICH的風(fēng)險。故應(yīng)該積極控制急性期高血糖可能會改善預(yù)后。

6 溶栓前高血壓

有研究表明溶栓前后的血壓與SICH有重要相關(guān)性，在這項研究中，收縮期高血壓是SICH一個獨立的預(yù)測指標(biāo)[13]。在另一研究中顯示收縮期高血壓在單變量分析中很重要而非在多變量分析中[3]。但無法控制的嚴(yán)重高血壓與SICH風(fēng)險的相關(guān)性是未知的，因為這類患者常未被納入急性腦梗死靜脈溶栓試驗中，且臨床指南建議這類患者應(yīng)排除在常規(guī)臨床試驗外，因試驗中不可控制的因素較多，病死率較高[14]。

7 血小板減少癥

對于常規(guī)應(yīng)用的rt-PA溶栓來說，極低的血小板計數(shù)(<100 000/μL)是禁忌證[15]，且溶栓試驗一般都會排除此類患者。4項研究表明評估血小板計數(shù)作為一個潛在的獨立變量[3，16-18]，其中僅一項研究表明血小板計數(shù)是個獨立的危險因素[3]，余3項研究表明無論在單變量還是多變量分析中均無相關(guān)性[16-18]。

8 溶栓前頭顱影像學(xué)評估

有研究表明，頭顱CT檢查對早期發(fā)現(xiàn)缺血改變非常重要，結(jié)果顯示在CT指導(dǎo)下溶栓患者，繼發(fā)HT組溶栓前頭顱CT呈缺血改變的患者比例顯著高于無HT組，且頭顱CT呈缺血改變的患者繼發(fā)HT風(fēng)險是無缺血改變患者的5.63倍[19]。因CT發(fā)現(xiàn)早期缺血改變的敏感性和重復(fù)性均較差，故近期有研究報道急性腦梗死患者在溶栓前行多模式MRI(彌散加權(quán)成像DWI、灌注加權(quán)成像PWI、磁敏感成像SWI、磁共振血管成像MRA)評估較單純行CT更具優(yōu)勢(癥狀性出血及死亡的發(fā)生率均明顯降低)[20]。即利用PWI與DWI不匹配的影像學(xué)對發(fā)病3～6 h內(nèi)的患者指導(dǎo)溶栓，優(yōu)勢在于可以知道最初急性梗死面積大小及隨后可能新增的梗死灶大小，還可觀察溶栓后缺血腦組織得到再灌注的面積。因多模式MRI檢查的時間延長問題是未來較大的挑戰(zhàn)，故能否完全取代CT指導(dǎo)溶栓還有待于更深入研究。

9 總結(jié)

總之，本文討論了急性腦梗死患者rt-PA溶栓后出現(xiàn)SICH的危險因素(如高齡、起病至溶栓間隔時間、心臟病史、溶栓前神經(jīng)功能缺損評分、溶栓前高血糖或既往糖尿病史、低血小板計數(shù)、溶栓前高血壓及溶栓前頭顱影像學(xué)評估)。但近期有研究顯示急性腦梗死患者在運用rt-PA溶栓時若有頭顱外傷史作為禁忌證[15，21]，此變量無回顧性系統(tǒng)研究，因所有急性腦梗死溶栓試驗中有重大頭顱外傷者均被排除在外，而本篇中也未進一步討論。未來需要進一步研究是否有些干預(yù)治療措施可以減少SICH的發(fā)生率，從而增加rt-PA的治療效果。

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(收稿2016-08-10)

河南省科技廳重點科技攻關(guān)計劃項目(08230045058)

R743.33

A

1673-5110(2017)02-0119-03

△通訊作者：向莉，博士，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，E-mail：xiangliyiyuan@163.com