克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素及術(shù)后管理

王夢瑤 孟立娜

●綜述

克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素及術(shù)后管理

王夢瑤 孟立娜

克羅恩?。–D）是一種進行性發(fā)展的慢性肉芽腫性疾病，活動期與緩解期相交替，并有終身復(fù)發(fā)傾向。隨著病情的進展，疾病后期由于狹窄、穿孔等并發(fā)癥的出現(xiàn)，多數(shù)患者需要接受手術(shù)治療。然而其術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，多次手術(shù)治療將嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此明確CD術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，并進行相應(yīng)的干預(yù)，有助于維持緩解、延緩復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量。

克羅恩病 術(shù)后復(fù)發(fā) 危險因素 術(shù)后管理

克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是一種進行性發(fā)展的慢性肉芽腫性疾病，活動期與緩解期相交替，從口腔至肛門各段均可受累，多見于末端回腸及結(jié)腸，呈節(jié)段性或跳躍式分布。臨床上主要有腹痛、腹瀉、體重下降、腸梗阻、瘺管形成等表現(xiàn)。CD的發(fā)病機制至今尚未明確，多認為是遺傳、環(huán)境、免疫和腸道微生物共同作用的結(jié)果。該病在歐美等西方國家的發(fā)病率較高，而近年來由于社會環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)等變化，亞洲地區(qū)發(fā)病率明顯增加。中國臺灣一項流行病學(xué)調(diào)查顯示：從1998年到2008年CD發(fā)病率從0.19/10萬增加到0.24/10萬，患病率從0.19/10萬增加到1.78/10萬[1]。目前CD主要是通過傳統(tǒng)藥物（5-ASA、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）以及生物制劑誘導(dǎo)并維持緩解，其主要治療目標是達到深層緩解（臨床緩解和黏膜愈合），內(nèi)鏡是評估疾病活動情況的金標準[2]。但隨著疾病的進展以及狹窄、瘺管等并發(fā)癥的出現(xiàn)，多數(shù)患者最終需要接受手術(shù)治療。一項回顧性研究顯示，隨著疾病的進展，病程為1、5、10和30年的CD患者手術(shù)率分別為16.6%、35.4%、53.0%和94.5%[3]。但手術(shù)并不能達到完全治愈，研究表明術(shù)后5年臨床復(fù)發(fā)率達40%～80%，而內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率高達90%[4]。多次接受腸切除手術(shù)可以引起短腸綜合征，將嚴重降低患者的生活質(zhì)量，同時增加患者的醫(yī)療費用。

CD術(shù)后復(fù)發(fā)分為內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)、臨床復(fù)發(fā)和手術(shù)復(fù)發(fā)。內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)評分采用Rutgeerts評分系統(tǒng)[5]，i0：沒有病變；i1：≤5個阿弗他潰瘍；i2：＞5個阿弗他潰瘍且病灶間黏膜正常，或跳躍性病灶較大，或病灶局限于回結(jié)腸吻合口（＜1cm）；i3：彌漫性阿弗他回腸炎伴彌漫性黏膜炎癥；i4：彌漫性炎癥伴較大潰瘍、結(jié)節(jié)和/或狹窄。Rutgeerts評分≥i1即為內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，評分≥i2的患者臨床復(fù)發(fā)率將大大增加。臨床復(fù)發(fā)的定義為當前的病情加重，或需要在當前服用藥物的基礎(chǔ)上增加1種新藥來控制病情，或克羅恩病活動指數(shù)（CDAI）評分＞150分。手術(shù)復(fù)發(fā)即需要再一次的手術(shù)來緩解保守治療無效的病情。一般來說，術(shù)后內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)早于臨床復(fù)發(fā)，一旦出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，再次手術(shù)的風險明顯增加。

1 CD術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素

1.1 吸煙這是目前唯一明確的CD發(fā)病及術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Reese等[6]的研究表明，在術(shù)后CD患者中，吸煙者與不吸煙者相比臨床復(fù)發(fā)的風險增加2倍，手術(shù)復(fù)發(fā)的風險增加2.5倍；而在戒煙與不吸煙的患者中沒有明顯差異。這種影響在女性中更明顯，并呈現(xiàn)出劑量效應(yīng)。因此，確診的CD患者必須戒煙。

1.2 易感基因目前關(guān)于基因與CD發(fā)病機制之間的關(guān)系成為研究的熱點。NOD2/CARD15是第一個被證實的CD易感基因，其變異體可使CD的患病率增加，并且可通過促進狹窄病變的發(fā)生，使患者術(shù)后復(fù)發(fā)率增加[7]。但在中國、日本、韓國等亞洲國家未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性[8]。Fowler等[9]發(fā)現(xiàn)CD患者中SMAD3風險等位基因與手術(shù)復(fù)發(fā)之間存在一定的相關(guān)性，可能是SMAD3基因突變后使得手術(shù)局部轉(zhuǎn)化生長因子-β表達增加，促使了炎癥的發(fā)生、發(fā)展，從而加速了纖維化及狹窄形成，使得再次手術(shù)的時間提前。CARD8是NF-κB的負調(diào)控因子并且能抑制凋亡，Germain等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，在CD患者中CARD8基因突變后不能有效抑制NF-κB的激活，最終導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生，從而加速復(fù)發(fā)。隨著研究的進展，這些基因位點可為今后臨床CD的靶向治療提供方向。

1.3 發(fā)病年齡確診年齡較小是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。Lee等[11]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡＜17歲與手術(shù)復(fù)發(fā)率之間有較高的相關(guān)性。同時Bobanga等[12]發(fā)現(xiàn)，盡管在兒童CD患者（＜16歲）的圍手術(shù)期更積極地采取了預(yù)防性治療，但兒童和成人之間術(shù)后臨床復(fù)發(fā)率并無明顯差異。這可能是因為在兒童時期發(fā)病的疾病表型更具有侵襲性。

1.4 疾病行為疾病行為與術(shù)后復(fù)發(fā)之間具有較高的相關(guān)性，主要有穿孔、伴隨肛周病變等。Simillis等[13]發(fā)現(xiàn)，與非穿透性病變相比，初次手術(shù)以穿孔為指征的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率是非穿孔組患者的1.5倍，并且再次手術(shù)的指征多與初次手術(shù)相同。臨床上有10%～17%的CD患者以肛周病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，與無肛周病變的患者相比其手術(shù)復(fù)發(fā)的概率明顯增加[14]，因此在臨床上需要內(nèi)外科醫(yī)師及早針對CD患者的肛周病變進行積極有效的治療。發(fā)病部位與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不明確，通常認為病變范圍較大的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。

1.5 手術(shù)因素手術(shù)時機、手術(shù)方式及吻合方式都會對手術(shù)的預(yù)后及病程產(chǎn)生影響。相對于擇期手術(shù)來說，急診手術(shù)與術(shù)后復(fù)發(fā)有較高相關(guān)性[15]；而多次接受回結(jié)腸切除手術(shù)也可使患者術(shù)后復(fù)發(fā)的概率增加[16]。近年來，腹腔鏡手術(shù)因其創(chuàng)傷小、術(shù)后感染率低、腸功能恢復(fù)快等優(yōu)勢廣泛應(yīng)用于CD的治療，不僅適用于行初次手術(shù)的CD患者，對于較復(fù)雜的以及復(fù)發(fā)性CD也同樣有效。與開腹手術(shù)相比，其術(shù)后1年內(nèi)結(jié)腸鏡檢查多表現(xiàn)正?；蜉p微復(fù)發(fā)（22.7%vs 58.3%）[17]，短期收益明顯，但長期臨床復(fù)發(fā)率無明顯差異。手術(shù)吻合方式對術(shù)后復(fù)發(fā)的影響尚無明確定論。Kristo等[18]的研究發(fā)現(xiàn)相對于傳統(tǒng)的手工斷端吻合術(shù)，寬腔吻合器側(cè)側(cè)吻合術(shù)可以有效降低吻合口瘺等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，減少住院時間，短期收益較明顯。而對于以肛周病變?yōu)槭中g(shù)指征的患者，肛瘺切除術(shù)相對于切開引流術(shù)可明顯降低手術(shù)復(fù)發(fā)的概率[19]。最近有研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)切除標本中，切緣肌間神經(jīng)叢炎及腸系膜淋巴結(jié)肉芽腫的出現(xiàn)也是CD術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素[20-21]，這強調(diào)了應(yīng)注重手術(shù)切除范圍及標本的病理學(xué)檢測。因此，對于需手術(shù)治療的CD患者應(yīng)充分進行術(shù)前評估，選擇合適的手術(shù)時機及手術(shù)方式，從而減少術(shù)后復(fù)發(fā)。

2 術(shù)后管理

積極的術(shù)后管理在預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有重要的意義，合理有效的術(shù)后管理可以顯著降低CD術(shù)后復(fù)發(fā)率。

2.1 術(shù)后監(jiān)測臨床上常用的術(shù)后監(jiān)測方法有實驗室檢查、內(nèi)鏡檢查、CDAI評分系統(tǒng)和影像學(xué)檢查。

2.1.1 實驗室檢查預(yù)測CD術(shù)后復(fù)發(fā)的實驗室指標主要有糞鈣衛(wèi)蛋白（FC）、乳鐵蛋白（LF）和C反應(yīng)蛋白（CRP）。Yamamoto等[22]的研究表明FC和LF與CD內(nèi)鏡下評分有較高的相關(guān)性；與緩解期患者相比，臨床復(fù)發(fā)患者兩者水平明顯較高（均P＜0.05）；且FC＞170μg/g和LF＞140μg/g預(yù)測臨床復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為83%、93%和67%、71%。Wright等[23]的研究也得到了類似的結(jié)果：復(fù)發(fā)患者FC水平明顯較緩解期患者高（275μg/g vs 72μg/g，P＜0.01），患者術(shù)后6個月和18個月的FC水平與CD復(fù)發(fā)及嚴重程度有明顯相關(guān)性（均P＜0.01）；FC＞100μg/g預(yù)測內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的靈敏度、特異度和陰性預(yù)測值分別為89%、58%和91%；術(shù)后6個月內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)并接受治療的患者，其FC水平可從術(shù)后6個月的324μg/g降至術(shù)后12個月的180μg/g及術(shù)后18個月的109μg/g；而CRP與CD術(shù)后復(fù)發(fā)并無明顯相關(guān)性。FC和LF具有靈敏度和特異度高、可多次重復(fù)等優(yōu)點。FC不僅可反映復(fù)發(fā)與否，還可作為藥物療效的評價指標。因此臨床診治過程中相關(guān)指標的監(jiān)測，可在某種程度上減少侵入性的內(nèi)鏡檢查次數(shù)，減輕患者的痛苦。

2.1.2 內(nèi)鏡檢查CD術(shù)后內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)早于臨床復(fù)發(fā)，多數(shù)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的患者可無明顯臨床表現(xiàn)。內(nèi)鏡可以直觀地觀察評估腸道黏膜炎癥情況，同時可取活檢作病理學(xué)評估，因而被認為是術(shù)后復(fù)發(fā)診斷和監(jiān)測的金標準。Rutgeerts等[4]的一項納入89例術(shù)后CD患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年內(nèi)鏡下病變的嚴重程度與臨床復(fù)發(fā)和手術(shù)復(fù)發(fā)具有較高的相關(guān)性。內(nèi)鏡下無活動性病變或者活動度輕（i0、i1）的患者在術(shù)后1年很少出現(xiàn)臨床癥狀，其中80%的患者在術(shù)后3年仍可保持這種內(nèi)鏡下表現(xiàn)；內(nèi)鏡下表現(xiàn)為中度病變的患者（i2）有33%在術(shù)后3年進展為i4病變；而內(nèi)鏡下表現(xiàn)較嚴重的患者（i3、i4）在術(shù)后1年內(nèi)臨床復(fù)發(fā)率增加。因此，推薦CD術(shù)后患者應(yīng)定期進行內(nèi)鏡監(jiān)測（6～12個月），根據(jù)術(shù)后內(nèi)鏡檢查結(jié)果來調(diào)整治療方案，積極地進行預(yù)防性治療，從而有效降低臨床復(fù)發(fā)率。

2.1.3 CDAI評分系統(tǒng)CDAI評分系統(tǒng)帶有一定的主觀差異性，且CDAI與內(nèi)鏡下真實表現(xiàn)的一致性較差，因此其僅作為臨床癥狀變化的評估指標。

2.1.4 影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查可評估和量化炎癥的活動性，并可評估小腸腸壁結(jié)構(gòu)的損傷，具有創(chuàng)傷小的優(yōu)點，但其對局限于黏膜的早期內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)作用有限，臨床上只用于評估腸壁全層炎癥嚴重程度及不能行內(nèi)鏡檢查的患者。

2.2 藥物干預(yù)藥物干預(yù)在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)中占有極其重要的地位。目前，關(guān)于CD術(shù)后預(yù)防性治療并沒有一個明確的標準。臨床上常用的維持緩解的藥物有5-ASA（美沙拉嗪、柳氮磺吡啶），免疫抑制劑（硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤）和生物制劑（英夫利昔單抗、阿達木單抗等）。關(guān)于何時進行預(yù)防性用藥以及如何選擇合適的藥物尚沒有明確定論。Regueiro等[24]推薦將術(shù)后CD患者分為低、中、高3種危險等級，并根據(jù)此分級進行相應(yīng)的藥物治療。低危險度（發(fā)病至初次手術(shù)時間＞10年、不吸煙、病變范圍＜10cm）的患者不推薦術(shù)后立即預(yù)防性治療，這部分患者手術(shù)復(fù)發(fā)率僅有10%左右，并且術(shù)后6個月內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的風險較小，其應(yīng)在術(shù)后6～12個月進行結(jié)直腸鏡監(jiān)測；如果出現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，推薦使用免疫抑制劑或生物制劑控制病情。中等危險度（發(fā)病至初次手術(shù)時間＜10年且病變范圍＞10cm）的患者，建議在術(shù)后接受免疫抑制劑治療，如果患者可耐受甲硝唑，也可以聯(lián)合硫唑嘌呤或者6-巰基嘌呤；若在術(shù)后6～12個月結(jié)直腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，則可繼續(xù)使用免疫抑制劑維持緩解；若有內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，建議換用生物制劑。高危險度（已接受過≥2次CD相關(guān)手術(shù)，或發(fā)生過穿透性病變，或未戒煙，以及免疫抑制劑治療無效）的患者術(shù)后應(yīng)立即進行生物制劑治療，同時最好聯(lián)合免疫抑制劑；若術(shù)后6～12個月出現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，則應(yīng)進行生物制劑的優(yōu)化治療，行血清藥物濃度檢測或聯(lián)用免疫抑制劑（若先前未聯(lián)合使用者），或換用其他生物制劑。在各種預(yù)防性藥物中，美沙拉嗪在預(yù)防CD術(shù)后內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)方面無明顯作用，但是可以降低臨床復(fù)發(fā)率[25]；嘌呤類藥物可以預(yù)防術(shù)后1年內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)和臨床復(fù)發(fā)，但在預(yù)防較嚴重復(fù)發(fā)（i3、i4）時療效欠佳，并且因其不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率較高[26]。生物制劑相對于傳統(tǒng)藥物可使患者術(shù)后1年以上的緩解率更高，且內(nèi)鏡下和組織層面的緩解率均較高[27]，是目前術(shù)后預(yù)防性治療中效果最好的藥物。目前臨床上多采用生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療，以抑制生物制劑的抗原性，提高其療效，并可通過測量患者的血藥濃度和抗體濃度，調(diào)整藥物用量，為實施個體化精準治療提供依據(jù)。

2.3 腸內(nèi)營養(yǎng)近年來，腸內(nèi)營養(yǎng)已從一種單純的營養(yǎng)支持手段逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N治療手段。Yamamoto等[28]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)可以降低CD術(shù)后復(fù)發(fā)率。隨著研究的進展，腸內(nèi)營養(yǎng)將為CD患者的臨床治療和維持緩解帶來更大的獲益。

3 小結(jié)

CD術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，重復(fù)多次的手術(shù)使患者的生活質(zhì)量明顯下降。當前預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)的重點主要在于對已知危險因素的消除（如戒煙）及積極有效的術(shù)后管理，后者主要包括術(shù)后監(jiān)測及預(yù)防性的藥物治療。FC和LF作為CD術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標，靈敏度和特異度均較高，無創(chuàng)并可重復(fù)進行，可以作為臨床監(jiān)測CD活動性的有效檢測指標。內(nèi)鏡作為檢測疾病活動性的金標準，有其不可替代的優(yōu)勢，術(shù)后的CD患者必須定期進行內(nèi)鏡檢查，評估疾病的活動性以及藥物療效。目前生物制劑仍是預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)的最有效藥物，在預(yù)防性用藥方面，在今后臨床診治過程中應(yīng)注重不同危險度分級患者的觀察研究，針對其危險度的不同，為患者制定收益最大的預(yù)防性治療方案，從而為CD術(shù)后的精準性防治提供依據(jù)。

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2016-08-13）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.4.2016-1276

310052杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（王夢瑤）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科（孟立娜）

孟立娜，E-mail：mln6713@163.com