聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子用于卵巢癌及宮頸癌化療的價值

俞銘潔 吳雯婷 倪婷婷 胡慶偉

●藥物與臨床

聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子用于卵巢癌及宮頸癌化療的價值

俞銘潔 吳雯婷 倪婷婷 胡慶偉

目的觀察聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）用于卵巢癌、宮頸癌化療預防中性粒細胞缺乏（粒缺）的價值。方法選取經(jīng)病理或細胞學確診的卵巢癌、宮頸癌患者共72例，隨機分為實驗組和對照組各36例，實驗組在化療后72h一次性皮下注射PEG-rhG-CSF 6mg，體重45kg以下的患者減半；對照組在化療后72h開始予以皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，1次/d。觀察兩組患者的中性粒細胞數(shù)，3、4度粒缺和發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率及持續(xù)天數(shù)，不良反應發(fā)生情況及費用開支情況等并作比較。結果在使用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF預防性治療的周期中，實驗組和對照組中性粒細胞水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。實驗組和對照組3度粒缺發(fā)生率分別為11.1%和8.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。實驗組與對照組各種不良反應發(fā)生率及嚴重程度均相似（2.8%～8.4%vs 2.8%～11.2%），差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。實驗組人均費用（3 021.19元）和對照組（2 773.18元）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論PEG-rhG-CSF用于卵巢癌、宮頸癌化療時，與rhG-CSF比較，不良反應及費用均相似，但使用相對方便，有利于改善患者的生存質量。

聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子 卵巢癌 宮頸癌 中性粒細胞缺乏

卵巢癌及宮頸癌是女性生殖器最常見的兩大惡性腫瘤，常規(guī)需行手術及輔助化療來降低腫瘤復發(fā)和死亡的風險[1-2]。骨髓抑制是化療最常見的不良反應，主要表現(xiàn)為中性粒細胞缺乏（粒缺）和發(fā)熱性粒缺。3、4度粒缺及發(fā)熱性粒缺直接導致患者的化療方案被動延遲和化療藥物減量，從而影響化療效果，增加腫瘤復發(fā)和死亡的風險[3]。重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）可以有效預防化療所致粒缺，其臨床使用也日趨成熟[4-5]，但其存在體內半衰期短、易被酶水解和腎臟清除等不足，帶來了臨床使用不便、多周期療效不佳等問題。聚乙二醇化rhG-CSF（pegylated rhG-CSF，PEG-rhGCSF）是一種長效的rhG-CSF，擁有獨特的中性粒細胞介導清除機制，能有效預防粒缺[6-7]。本研究將PEG-rhG-CSF和rhG-CSF分別用于卵巢癌及宮頸癌患者的化療，觀察并比較兩組患者用藥后的中性粒細胞數(shù)、不良反應發(fā)生情況及治療費用，評估PEG-rhGCSF的臨床應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象選擇2015年12月至2016年5月本院收治的經(jīng)病理或細胞學確診的卵巢癌及宮頸癌患者72例，將患者通過完全隨機原則分為實驗組（使用PEG-rhG-CSF）和對照組（使用rhG-CSF）各36例。實驗組：卵巢癌10例，宮頸癌26例；對照組：卵巢癌11例，宮頸癌25例。所有患者均采用TP（卡鉑聯(lián)合紫杉醇）化療方案，且以確診后第1次化療作為觀察期。第1天使用，21d為1個療程。入組標準：經(jīng)過病理組織學或細胞學確診且適合應用TP方案的卵巢癌及宮頸癌患者；預計生存時間＞3個月；年齡18～70歲；血常規(guī)絕對中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L；無難以控制感染；非骨髓性癌癥患者；計劃接受化療且既往3個月內未接受過化療；肝功能ALT、AST、TBIL在正常值上限2倍以內；心腎功能、心電圖正常。兩組患者腫瘤類型、年齡、體重和身高等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準和患者知情同意。

1.2 藥物和使用方法兩組患者化療使用的方案：卡鉑劑量（mg）=所設定的AUC（mg·ml-1·min-1）×[肌酐清除率（ml/min）+25]，AUC取5～7（常取5）。紫杉醇劑量（mg）=175mg/m2×體表面積（m2）。實驗組使用PEG-rhG-CSF注射液（新瑞白，山東齊魯制藥有限公司，批號：201511001T2），每支3mg/ml。在化療周期第3天，即化療開始后72h，一次性皮下注射6mg，體重45kg以下的患者減半。對照組使用rhG-CSF注射液（瑞白，山東齊魯制藥有限公司，批號：201502005T），每支100μg/0.6ml。在化療周期第3天，即化療開始后72h，皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，1次/d，若中性粒細胞水平＞2.5×109/L后，則停止注射；若未能達到2.5×109/L，則連用14d后停止注射。

1.3 評價指標兩組患者均在化療周期第1、3、5、7、10、14天分別復查血常規(guī)，關注中性粒細胞數(shù)。評價組間及組內中性粒細胞水平變化情況，3、4度粒缺和發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率及持續(xù)天數(shù)，不良反應發(fā)生情況及嚴重程度（包括輕、中、重3個等級），費用開支情況。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；組內比較采用單因素重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，組內各時間點比較采用Bonferroni法。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者中性粒細胞數(shù)的動態(tài)變化比較在使用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF預防性治療周期中，兩組患者中性粒細胞水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。中性粒細胞水平均出現(xiàn)一過性下降，第5～7天達低值后逐漸升高，第10～14天再次恢復至治療前水平，第5、7天與第3天比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），但第14天與第1天比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.2 兩組患者粒缺發(fā)生情況比較在使用PEG-rhGCSF及rhG-CSF預防治療的周期中，實驗組和對照組3度粒缺發(fā)生率分別為11.1%（4/36）和8.3%（3/36），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.158，P＞0.05）。兩組患者3度粒缺持續(xù)時間分別為（2.25±0.50）和（2.33±0.58）d，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（t=0.205，P＞0.05）。兩組患者4度粒缺和發(fā)熱性粒缺均未發(fā)生。

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較應用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF后部分患者出現(xiàn)了不良反應，主要包括骨骼肌肉疼痛、乏力、低熱、頭暈、皮疹、惡心和嘔吐。實驗組與對照組各種不良反應發(fā)生率均相似（2.8%～8.4%vs 2.8%～11.2%），差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。實驗組以骨骼肌肉疼痛和皮疹發(fā)生率最高，均為8.4%；對照組以骨骼肌肉疼痛和乏力發(fā)生率最高，均為11.2%。經(jīng)對癥治療后癥狀均可緩解，全部患者未見肝腎功能、心電圖異常。

2.4 兩組患者預防治療周期中人均費用比較PEG-rhG-CSF每支單價1 783.00元，實驗組患者1個化療周期使用1～2支，共計使用61支，總共花費108 763.00元，人均費用3 021.19元。rhG-CSF每支單價121.75元，對照組患者連續(xù)注射3d即停藥有2例，連續(xù)注射8d即停藥有5例，連續(xù)注射11d即停藥有14例，連續(xù)注射14d后停藥有15例。根據(jù)體重換算rhG-CSF使用量，共計使用820支，總共花費99835.00元，人均費用2773.18。兩組人均費用比較差異無統(tǒng)計學意義（t=1.355，P＞0.05）。

3 討論

骨髓抑制是化療后常見的不良反應，發(fā)生率高達50%以上，可能引起3、4度粒缺或發(fā)熱性粒缺，嚴重阻礙化療進程。rhG-CSF的使用是化療得到合理有效進行的重要保障之一[8]，PEG-rhG-CSF具有降低發(fā)熱性粒缺發(fā)生率，避免中性粒細胞過高，半衰期長等特點，已經(jīng)受到國外臨床認可[9]。國內研究資料也顯示用PEG-rhG-CSF比多次應用rhG-CSF更能對中性粒細胞的增殖起到促進作用，從而降低因粒缺所致的臨床風險發(fā)生率[10]。PEG-rhG-CSF雖在我國上市時間不長，但Ⅲ期臨床試驗對該藥物的有效性進行了認證[11]。但該藥物對卵巢癌及宮頸癌患者的有效性論證尚存在不足。

卵巢癌及宮頸癌具有中度發(fā)熱性粒缺化療風險（10%～20%），應評估患者風險因素，考慮預防性使用PEG-rhG-CSF[12]。本研究中，在PEG-rhG-CSF和rhGCSF預防性治療周期中，中性粒細胞的最低點均出現(xiàn)在第5～7天，與第3天中性粒細胞水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義。考慮與化療藥物使用后骨髓抑制與預防性治療相互作用有關，與PEG-rhG-CSFⅢ期臨床研究總體數(shù)據(jù)一致[11]。而在第14天時，兩組中性粒細胞恢復至第1天水平，可見應用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF后在化療第14天中性粒細胞均能恢復至化療前水平。兩組患者4度粒缺和發(fā)熱性粒缺均未發(fā)生，且3度粒缺發(fā)生率和持續(xù)時間比較差異均無統(tǒng)計意義，提示使用PEG-rhG-CSF具有較好的預防性治療效果，能夠有效避免骨髓抑制的發(fā)生，從而保證化療足療程、足劑量、按時進行，提高化療療效。

使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF過程中出現(xiàn)了部分不良反應，以骨骼肌肉疼痛、乏力為主，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義。對癥治療后好轉，均未發(fā)生嚴重不良反應，低于國外報道的不良反應發(fā)生率25%～38%[13-14]?？紤]可能與化療方案選擇、護理質量有關。

雖然rhG-CSF單價低于PEG-rhG-CSF（121.75元vs 1 783.00元），但對照組使用rhG-CSF需要連續(xù)注射，實際應用天數(shù)、每日使用量均高于實驗組，人均費用兩組之間相當。且rhG-CSF需要根據(jù)血常規(guī)結果頻繁動態(tài)監(jiān)測，臨床應用極其不方便。實驗組每個化療周期僅需注射1～2針，不需要頻繁地觀察血常規(guī)結果，且其效果與連續(xù)多日使用rhG-CSF的效果相當。PEG-rhGCSF在性價比方面表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢。

綜上所述，PEG-rhG-CSF減少了患者反復接受rhG-CSF注射的痛苦，用藥相對方便，可以降低護士的工作強度，節(jié)省護理費用，有利于縮短住院時間，提高患者生存質量，擁有良好的應用前景。

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2016-08-14）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.4.2016-920

313000湖州市婦幼保健院婦產(chǎn)科

胡慶偉，E-mail：hz-hqw@163.com