鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液致不良反應(yīng)1例

畢鐵琳，嚴(yán)明蘭，趙天毓

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長春130033；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院))

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液致不良反應(yīng)1例

畢鐵琳1，嚴(yán)明蘭1，趙天毓2*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長春130033；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院))

1 臨床資料

患者，女性，32歲。緣于1周前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，伴咳嗽、咳痰，為黃色粘痰，痰量少，發(fā)熱時間無明顯規(guī)律，自服退熱藥物后無明顯緩解，偶有皮膚黏膜瘙癢，無乏力、盜汗，無頭暈、惡心、嘔吐，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)示：血紅蛋白HGB90 g/L(未見報告單)，經(jīng)治療后無好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步明確診斷于2017年2月16日遂就診我院。訴間斷發(fā)熱，體溫37.6℃，伴咳嗽、咳痰、胸悶、氣短，血常規(guī)：血紅蛋白HGB100.4 g/L，凝血常規(guī)：凝血酶原INR值1.48，纖維蛋白原定量FIB5.51 g/L。心臟彩超示：心包積液。胸部CT示：上縱隔內(nèi)可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，部分分界不清，較大的約2.5 cm，縱隔內(nèi)可見斑片狀低密度影，CT值為13Hu；心包內(nèi)可見弧形水樣密度影；左側(cè)胸腔內(nèi)見弧形水樣密度影。診斷:右肺上葉前段結(jié)節(jié)影，建議隔期復(fù)查。上縱隔內(nèi)可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，待除外淋巴瘤，建議進(jìn)一步檢查。心包積液。左側(cè)胸腔積液。骨髓象：增生性貧血。PET/CT示：左側(cè)鎖骨上區(qū)可見糖代謝增高的淋巴結(jié)，約22.7 mm×12 mm，縱膈血管前、氣管右旁、主動脈弓旁及左肺動脈旁見多枚腫大淋巴結(jié)，部分呈囊實性改變，最大的位于血管前，大小約24.5 mm×15.6 mm，心包積液。鎖骨下淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果回報：霍奇金淋巴瘤Ⅱ期A組。建議化療，家屬拒絕，出院。期間于北京某醫(yī)院行左頸部淋巴結(jié)穿刺病理活檢(2017-03-09病理號1377729)示：少許增生的淋巴組織，局部見胞漿豐富的大細(xì)胞，伴散在的嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)，可見淋巴濾泡結(jié)構(gòu)，結(jié)合免疫組化，符合霍奇金淋巴瘤。大細(xì)胞：CD30+、CD15+、CD21FDC+、MUM-1、Ki-67+、ALK-、CD20-、PAX5-、CD3-、CD5-、AE1/3-，明確診斷為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤-混合細(xì)胞型，現(xiàn)為進(jìn)一步明確診治2017年3月16日再次來我院。病程中，飲食及睡眠可，二便如常，體重?zé)o明顯增減。查體：全身淺表淋巴結(jié)腫大未觸及。中度貧血貌，皮膚黏膜蒼白，胸骨無壓痛，皮膚未見瘀點瘀斑，心肺聽診未聞及明顯異常，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。

既往病史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史及密切接觸史，否認(rèn)高血壓、糖尿病病史。結(jié)合患者病史、癥狀、體征、輔助檢查，患者可明確如下臨床診斷：經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤-混合細(xì)胞型II期A組。應(yīng)積極給予化療、對癥治療。2017年3月17日給予ABVD方案化療第一周期第一天，在17：00患者輸注多柔比星脂質(zhì)體2 ml后出現(xiàn)腹痛、心悸并一過性黑朦，立即停止靜點鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，給予吸氧、心電、血壓、血氧飽和度、呼吸等監(jiān)護(hù)，測血壓60/30 mmHg，心率150次/分，考慮鹽酸多柔比星脂質(zhì)體過敏引起過敏性休克，給予地塞米松10 mg靜推，腎上腺素1 mg靜推，間羥胺40 mg、多巴胺80 mg靜點，同時給予補液、對癥治療，約1小時后患者意識恢復(fù)，腹痛緩解，心悸減輕，此時血壓90/50 mmHg，心率125次/分，急查血糖11.17 mmol/L，考慮休克應(yīng)激所致，夜間持續(xù)間羥胺40 mg、多巴胺80 mg續(xù)點，動態(tài)觀察患者夜間血壓，穩(wěn)定維持100/70 mmHg左右，未再出現(xiàn)意識不清，提示搶救成功。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)WBC17.09×109/L，血壓85/50 mmHg，血容量不足。繼續(xù)強化對癥支持，注意復(fù)查血常規(guī)，觀察病情變化。

2 討論

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液即為楷萊注射液，是一種脂質(zhì)體制劑，鹽酸多柔比星為其活性成分，是從波塞鏈霉菌表灰變種培養(yǎng)液中提取得到，本質(zhì)為蒽環(huán)類細(xì)胞毒性抗生素[1]。適用于低CD4(<200CD4淋巴細(xì)胞/立方毫米)及有廣泛皮膚黏膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤(AIDS-KS)患者。還可用作AIDS-KS一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進(jìn)展的AIDS-KS患者的二線化療藥物，也可用于不能耐受下列兩種以上藥物聯(lián)合化療的AIDS-KS患者：長春新堿、博萊霉素和多柔比星(或其他蒽環(huán)類抗生素)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液是多柔比星新一代產(chǎn)品，因為其存有脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的閉合結(jié)構(gòu)包裹，降低藥物心臟毒性發(fā)生率，并且增強腫瘤靶向性[2]。

淋巴瘤為臨床惡性血液系統(tǒng)腫瘤，淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等為其主要特征，且伴有不同程度高熱、瘙癢等癥狀。臨床針對此類患者常用蒽環(huán)類藥物，效果明顯，然而由于藥物的毒副反應(yīng)較重，在臨床使用受到限制。近年來，隨著臨床病理學(xué)和藥理學(xué)的研究、探索發(fā)現(xiàn)，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液安全性高[3]。

從不良反應(yīng)發(fā)生時間來看，該患者在治療期間一切正常，在應(yīng)用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液2 ml后，突然出現(xiàn)腹痛、心悸并一過性黑朦，認(rèn)為很可能與應(yīng)用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液有關(guān)。有研究表明[4]鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液過敏反應(yīng)的發(fā)生率為 0.93%，比較罕見。與大多數(shù)過敏反應(yīng)不同，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液過敏反應(yīng)表現(xiàn)為與補體激活相關(guān)的Ⅰ型超敏反應(yīng)。過敏癥狀表現(xiàn)為低血壓或高血壓、呼吸困難、潮紅、皮疹和窒息等[5，6]。這與該患者出現(xiàn)的癥狀相似。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液引起的過敏反應(yīng)在輸注當(dāng)時或30 min內(nèi)即可出現(xiàn)，故臨床在用藥前后應(yīng)給予持續(xù)嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)。

從不良反應(yīng)發(fā)生的表現(xiàn)來看，患者應(yīng)用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液2 ml后，出現(xiàn)腹痛、心悸并一過性黑朦等不良反應(yīng)癥狀。經(jīng)過停藥后給予吸氧、心電、血壓、血氧飽和度、呼吸監(jiān)護(hù)，測血壓60/30 mmHg，心率150次/分，故上述癥狀很可能為脂質(zhì)體過敏引起過敏性休克的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，通過文獻(xiàn)檢索，此類報道較為少見。劉婕等[7]對110例應(yīng)用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液的淋巴瘤患者進(jìn)行統(tǒng)計，有 1 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

靜脈滴注速度的合理調(diào)控，對于藥品不良反應(yīng)的發(fā)生起到至關(guān)重要的作用，為減少滴注反應(yīng)的風(fēng)險，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液要求起始給藥速率應(yīng)小于1 mg/ml。如果無滴注反應(yīng)，以后的滴注可在60 min完成?；颊咴谑褂名}酸多柔比星脂質(zhì)體注射液2 ml后即出現(xiàn)腹痛、心悸并一過性黑朦等過敏性休克，很可能與初始給藥的滴速有關(guān)。

綜上，為減少鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液不良反應(yīng)的發(fā)生，在應(yīng)用此類藥物時，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，重視患者自身機(jī)體、心理方面因素，仔細(xì)了解患者的藥品、食品及其他過敏史等。在治療前要做好細(xì)致的化療宣教，加強巡視與觀察，并告知患者如有不適立即通知護(hù)士及醫(yī)生，全程的心電監(jiān)護(hù)也很重要，可以及時發(fā)現(xiàn)患者生命體征的變化，為搶救用藥爭取時間[7]。積極的救治措施也是防范和治療過敏性休克的有效方法。并且通過提高臨床安全用藥水平、嚴(yán)格藥品質(zhì)量的監(jiān)督和管理、完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度、開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)實踐等措施預(yù)防并減少藥源性疾病，真正做到用藥安全、高效[8]。

[1]霍如雪，余 菊.1例鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(里葆多)致過敏性休克的觀察與護(hù)理[J].大家健康，2015，9(9)：213.

[2]賈燕華，楊蘭平，陳慧華，等.脂質(zhì)體多柔比星治療淋巴瘤的療效[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25(03)：450.

[3]王春燕，王亞蘭,袁曉榮，等.脂質(zhì)體多柔比星治療淋巴瘤臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床 2016，29(1)：43.

[4]梁錦湄，朱 旻,任浩洋.多柔比星脂質(zhì)體制劑與非脂質(zhì)體制劑的不良反應(yīng)/事件評價[J].中國新藥雜志，2013，22(9)：1100.

[5]Stathopoulos GP,Antoniou D,Dimitroulis J,et al.Liposomal cisplatin combined with paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in non-small-cell lung cancer:a randomized phase III multicenter trial[J].AnnOncol,2010,21(11):2227.

[6]Boulikas T,Mylonakis N,Athanasiou A,et al.Liposomally-encapsulated cisplatin ( Lipoplatin) plus gemcitabine in NSCLC:preliminaryresults of a phase II trial and its antiangiogenesis potential[J].Clin Oncol,2008,26(15):1421.

[7]劉 婕，蘭玉梅.淋巴瘤患者應(yīng)用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的不良反應(yīng)觀察與護(hù)理[J].天津護(hù)理，2015，23(3)：218.

[8]趙天毓，朱 昆等.硫酸依替米星注射液致不良反應(yīng)1例[J].中國實驗診斷學(xué)，2017，21(04)：712.

*通訊作者

1007-4287(2017)09-1449-02

2017-05-15)