脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白與動脈粥樣硬化性疾病的研究進展

畢海寧， 郭 鑫， 李 強綜述， 叢樹艷審校

脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白與動脈粥樣硬化性疾病的研究進展

畢海寧， 郭 鑫， 李 強綜述， 叢樹艷審校

脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白(Adipocyte Fatty Acid Binding Protein，A-FABP，又名FABP4或aP2)屬于脂肪酸結(jié)合蛋白家族，被認為是由脂肪細胞和巨噬細胞分泌的一種脂肪因子，在機體內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。近年許多國內(nèi)外研究報道表明，脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白與多種代謝及炎癥相關(guān)疾病密切相關(guān)，如動脈粥樣硬化、肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、心功能不全等，并在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。本文將對近期關(guān)于A-FABP在介導(dǎo)代謝及炎癥過程中的致病機制及一些相關(guān)疾病目前研究進展等方面進行敘述。

1 A-FABP的結(jié)構(gòu)、分布及生理功能

脂肪酸結(jié)合蛋白是一組同源低分子量的細胞內(nèi)胞漿蛋白，分子量為14-15kD，含125-134個氨基酸，并且作為脂肪分子伴侶參與細胞內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)運及其他信號傳導(dǎo)通路過程。FABPs具有組織特異性，按來源不同一般分為9類，分別為肝型、心型、脂肪細胞型、表皮細胞型、腦型、小腸型、回腸型、髓磷脂型和睪丸型。脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白由Hunt[1]于1986年最早發(fā)現(xiàn)于小鼠的脂肪細胞，其為定位在8q21的單拷貝基因，含有4個外顯子和3個內(nèi)含子。A-FABP的分子中心具有高親和力的結(jié)合位點，能夠與油酸、視黃酸、花生四烯酸等分子相結(jié)合[2]，從而發(fā)揮其功能。

A-FABP分布廣泛，可存在于各種正常組織中，如脂肪組織、皮膚、胎盤等[3]，約占全部可溶性蛋白質(zhì)的6%。其主要在哺乳動物已分化的脂肪細胞[4]和巨噬細胞[5]中高度表達，也可出現(xiàn)在巨噬細胞或單核細胞來源的樹突狀細胞中[6]。在脂肪細胞中，隨著細胞的分化，A-FABP的表達和活性將增加，并反向進一步促進脂肪細胞分化這一過程，因此A-FABP也被認為是脂肪細胞分化程度的標志物[7]。在巨噬細胞中，其表達程度會隨著細胞內(nèi)Toll樣受體的激活而有所增加[8]。A-FABP的表達可由脂肪酸、胰島素、氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)進行調(diào)節(jié)。目前研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物也可以調(diào)節(jié)血清A-FABP水平，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑[9]及血管緊張素II受體阻斷劑[10]可降低A-FABP的濃度，而過氧化物酶增殖活化受體(PPAR)激動劑能增加A-FABP的表達和分泌，可能是由于A-FABP基因的啟動子序列內(nèi)包含PPAR反應(yīng)元件，進而導(dǎo)致其被直接激活[11]。

2 A-FABP與脂肪代謝的關(guān)系

A-FABP已經(jīng)被定義為參與各種關(guān)鍵細胞反應(yīng)過程的分子，如攝入或儲存脂肪酸、調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達、促進細胞增殖和細胞分化等。目前認為，A-FABP是由脂肪細胞和巨噬細胞分泌的脂肪因子[12]，雖然其作為一種細胞內(nèi)蛋白，但在人體血清中仍可以測定出它的濃度水平[13]。其主要作為脂質(zhì)伴侶，可逆性地與飽和及不飽和長鏈脂肪酸結(jié)合后，促進脂肪酸的代謝和轉(zhuǎn)運。它還與促炎因子白三烯C4(LT-C4)的產(chǎn)生[14]、白介素6/血管內(nèi)皮生長因子(IL-6/VEGF)的表達[15]、內(nèi)皮細胞的血管生成[16]、動脈粥樣硬化斑塊的破裂[17]等過程相關(guān)聯(lián)。A-FABP的減少主要引起游離脂肪酸外流的減少以及脂肪酸相關(guān)葡萄糖利用的增加[18]。另外有研究分析發(fā)現(xiàn)，女性A-FABP的水平要明顯高于男性，可能是由于女性體內(nèi)有更多的脂肪組織[19]，也有人認為雄激素在男性體內(nèi)對A-FABP進行負性調(diào)節(jié)，在女性中則起到正向調(diào)節(jié)作用[20]。

3 A-FABP的研究現(xiàn)狀

現(xiàn)有大量文獻證明血清中A-FABP水平的增加與動脈粥樣硬化、肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、心功能不全、缺血性卒中密切相關(guān)。有時可作為疾病發(fā)生的獨立危險因素。

3.1 A-FABP與動脈粥樣硬化的關(guān)系 大量以載脂蛋白E缺陷(Apo E(-/-))的小鼠作為研究對象的實驗研究顯示，A-FABP在動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。Makowski等[21]發(fā)現(xiàn)ApoE基因和A-FABP基因同時敲除的小鼠與單純ApoE缺陷的小鼠相比，雙基因缺陷使動脈粥樣硬化斑塊的面積減小，并降低了腫瘤壞死因子α(TNF-α)等導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生的化學(xué)誘導(dǎo)物質(zhì)及炎癥反應(yīng)因子的表達。當(dāng)予Apo E(-/-)小鼠口服A-FABP活性抑制劑后，巨噬細胞內(nèi)一些炎癥因子的表達也明顯減少，并且使動脈粥樣硬化斑塊有所變小[22]。而當(dāng)給予這些小鼠易導(dǎo)致肥胖和動脈粥樣硬化的高脂肪飲食時，雙基因缺陷小鼠的存活率可大大被提高[23]。

另外通過大量分子機制方面的研究發(fā)現(xiàn)，A-FABP可以調(diào)節(jié)巨噬細胞的功能、促進泡沫細胞的形成和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。A-FABP通過影響巨噬細胞內(nèi)介導(dǎo)膽固醇流出的PPAR-LXR-ABCA1通道促進泡沫細胞的形成。而A-FABP的缺失會導(dǎo)致PPAR活性增強，并使其下游的肝X受體α(LXR-α)、三磷酸腺苷結(jié)合盒A1(AB-CA1)及載脂蛋白E表達增加，從而顯著增加膽固醇的流出，減少巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化[24]。巨噬細胞中A-FABP在Toll樣受體的介導(dǎo)下表達增加，使甘油三酯和膽固醇沉積，促進泡沫細胞的形成及動脈粥樣硬化的發(fā)生。Toll樣受體激動劑誘導(dǎo)產(chǎn)生細胞因子和趨化因子，并且觸發(fā)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，使A-FABP在巨噬細胞內(nèi)的基因表達增加，從而加速了動脈粥樣硬化斑塊的形成[8]。另一方面，樹突狀細胞中的A-FABP還能夠調(diào)節(jié)IKK-NF-κB傳導(dǎo)通路并且激發(fā)T細胞，因為樹突狀細胞和T細胞均參與到動脈粥樣硬化的發(fā)生及致病過程中[25]，進而推測A-FABP也可能參與其中。在A-FABP缺失的巨噬細胞中，包括單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、TNF-α、IL-6在內(nèi)的多種細胞因子或炎癥趨化因子的分泌顯著減少，一些促進炎癥反應(yīng)的酶如環(huán)氧合酶2(COX-2)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等的表達和功能也出現(xiàn)明顯的下調(diào)[24]。ox-LDL可以誘導(dǎo)單核細胞和巨噬細胞內(nèi)A-FABP的mRNA及蛋白質(zhì)表達，而A-FABP的缺失減少了應(yīng)答ox-LDL泡沫細胞的產(chǎn)生，并能增加膽固醇的外流，進一步阻止泡沫細胞的形成。

許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，A-FABP主要位于人主動脈粥樣硬化局部病灶的組織中，動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性及炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生與A-FABP的表達關(guān)系密切，可以通過其濃度水平評估動脈粥樣硬化程度和相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險。A-FABP的水平與血管動脈硬化程度的許多指標如血管內(nèi)膜的厚度、冠脈粥樣硬化斑塊的體積等具有相關(guān)性[26]。一項針對無心血管疾病及糖耐量異常的中國人群的研究顯示，女性血清A-FABP水平與頸動脈內(nèi)中膜厚度(C-IMT)呈正相關(guān)，可用來評估亞臨床動脈粥樣硬化的程度[27]。在不穩(wěn)定型動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，巨噬細胞中A-FABP的表達增加[28]，同時Wouter[29]及其他研究者[30]發(fā)現(xiàn)，血清A-FABP呈現(xiàn)高水平的個體，其動脈粥樣硬化斑塊的易損性即不穩(wěn)定性也將會增加。

3.2 A-FABP與心血管病的關(guān)系 目前臨床及實驗室證據(jù)均表明，A-FABP在介導(dǎo)心血管性疾病中發(fā)揮了重要的作用。A-FABP通過激活內(nèi)皮一氧化碳合成酶(eNO)導(dǎo)致了內(nèi)皮細胞的損傷，引起脂肪誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能受損。對Apo E缺陷的小鼠予A-FABP抑制劑進行長期治療后，能夠改善其內(nèi)皮依賴性的大血管的舒張功能，而不影響血管內(nèi)皮細胞非依賴性的舒張功能[31]。Lamounier-Zepter 等[32]指出當(dāng)A-FABP釋放到血液中時，將會對心臟周圍細胞及組織直接造成影響，因為A-FABP對心肌收縮產(chǎn)生一種鈣離子依賴性的抑制效應(yīng)，從而降低了心肌細胞的收縮能力。過度表達的A-FABP不僅能夠引起左心室重構(gòu)[33]影響心臟射血功能，而且即使在健康人群中也能夠?qū)е伦笮氖沂鎻埞δ艿漠惓34]。

高水平的血清A-FABP被認為與冠心病的一些重要標志相關(guān)，如冠狀動脈內(nèi)膜厚度、冠脈粥樣硬化負荷及硬化的冠脈血管數(shù)量等。Tuncman[35]認為當(dāng)A-FABP啟動子序列內(nèi)出現(xiàn)導(dǎo)致A-FABP表達減少的基因突變時，冠心病的發(fā)病風(fēng)險將會降低。Maximillian等[36]通過一項對1069例冠心病患者的十年研究中發(fā)現(xiàn)，血清A-FABP可能是具有嚴重動脈粥樣硬化的個體再發(fā)心血管事件甚至死亡的高危因素。Rhee等[37]研究發(fā)現(xiàn)血清A-FABP濃度與病變冠狀動脈支數(shù)成正比，這種相關(guān)性甚至在平衡了年齡、性別、BMI等混雜因素后依然存在，表明血清A-FABP的濃度水平可作為冠心病發(fā)生的獨立危險因素。一項在1847例中國人群中進行的前瞻性研究也提出，A-FABP水平的升高獨立于其他傳統(tǒng)冠心病危險因素，可以作為預(yù)測冠心病發(fā)生發(fā)展的一項指標[38]。而Masayuki通過研究發(fā)現(xiàn)，血清A-FABP在65歲以下男性中與冠心病密切相關(guān)，且可以作為其獨立危險因素，但年齡大于65歲時這種相關(guān)性并不明顯[39]。心衰患者體內(nèi)可檢測出高水平A-FABP，并且其血清濃度隨著NYHA分級的增加而增高[40]，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)A-FABP與NT-proBNP也具有顯著的相關(guān)性。

另外，越來越多的臨床試驗開始關(guān)注A-FABP與冠心病以外的血管事件的相關(guān)性。Hideki Ota等[41]通過對18例正常血壓和30例未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者血清A-FABP濃度的測定，發(fā)現(xiàn)A-FABP會促進血壓的升高并加速高血壓患者動脈粥樣硬化的進程，同時，在具有高血壓家族史而血壓正常的年輕人中A-FABP傾向于高表達。

3.3 A-FABP與代謝性疾病的關(guān)系 通過對A-FABP缺陷小鼠的進一步研究，人們發(fā)現(xiàn)A-FABP具有維持糖及脂肪代謝等功能，且能誘發(fā)胰島素抵抗、增強脂質(zhì)觸發(fā)的炎性反應(yīng)。Hotamislihil等[42]指出，A-FABP基因缺陷使小鼠不易出現(xiàn)代謝性相關(guān)疾病，如高胰島素血癥、高血糖、胰島素抵抗，并能明顯提高肥胖小鼠外周胰島β細胞的功能，同時改善胰島素抵抗并降低體內(nèi)甘油三酯和膽固醇水平。在對于A-FABP基因敲除的大鼠及使用A-FABP抑制劑治療的動物模型等研究中，發(fā)現(xiàn)A-FABP并非直接導(dǎo)致體重的增加，而是對胰島素抵抗及高甘油三酯血癥的發(fā)生和進展起到促進作用[12]。

隨著越來越多的臨床實驗的進行，研究人員發(fā)現(xiàn)A-FABP與代謝性疾病有著密切的關(guān)系。一項對中國人群進行的5 y隨訪[43]發(fā)現(xiàn)，高于基線水平的A-FABP是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，Xu等提出A-FABP水平是預(yù)測代謝綜合征的指標之一，且這種預(yù)測作用獨立于肥胖和胰島素抵抗。另外，發(fā)現(xiàn)血清A-FABP水平和腹圍、血壓、血脂異常、空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)呈現(xiàn)正向相關(guān)性，且隨構(gòu)成代謝綜合征數(shù)量的增多而升高。另外，一項長達十年的前瞻性研究顯示，血清A-FABP可作為預(yù)測2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的一個獨立指標[44]。糖尿病周圍神經(jīng)病變和大血管病變也與高水平的血清A-FABP有關(guān)[45]。

3.4 A-FABP與腦血管疾病的關(guān)系 針對A-FABP與腦血管相關(guān)性的研究也在進行。Tso等[46]進行的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，A-FABP與急性腦卒中的發(fā)生可能存在相關(guān)性，并且與增高急性腦卒中發(fā)病3 m的病死率有密切關(guān)系，并指出，血清A-FABP的水平與急性缺血性卒中患者NIHSS評分密切相關(guān)，表明A-FABP水平可能反映了缺血性事件的嚴重程度。謝玉等[47]通過一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，高血清A-FABP、低APN以及高A-FABP/APN比值可能是大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型患者發(fā)生卒中的新型危險因素，且血清A-FABP增高和APN下降的患者，調(diào)節(jié)糖脂代謝及炎癥反應(yīng)的能力下降，比對照組病情更為嚴重，NIHSS評分也較高。另一項關(guān)于A-FABP和超敏C-反應(yīng)蛋白與急性腦卒中的研究[48]也指出，急性腦卒中患者體內(nèi)呈現(xiàn)高水平A-FABP，且嚴重程度愈高，即改良RANKIN量表評分大于3分組，血清A-FABP濃度愈高。在伴有頸動脈硬化的患者中，無論是體內(nèi)還是粥樣硬化斑塊內(nèi)，都有高濃度的A-FABP，而且和斑塊的不穩(wěn)定性及患者遠期發(fā)生腦卒中的不良預(yù)后有關(guān)[49]。

4 展 望

目前對A-FABP進行的大量臨床試驗已經(jīng)證實，血清A-FABP的升高與肥胖、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、心功能不全密切相關(guān)，其濃度水平可用來反映疾病的嚴重程度。而對于A-FABP對急性腦梗死發(fā)病和預(yù)后的影響尚缺乏大量臨床證據(jù)，A-FABP能否可以同樣用來評估急性腦梗死患者病情的嚴重程度及預(yù)后，能否通過干預(yù)其參與的脂肪代謝過程或使其成為一個靶點使急性腦梗死患者早期獲益，都值得更深入的研究，這對腦梗死的治療、改善預(yù)后及二級預(yù)防方面有一定指導(dǎo)意義。降低血清A-FABP水平是否能夠預(yù)防腦梗死的復(fù)發(fā)也需要更多的臨床研究，另外，A-FABP和其他生物分子之間的相互作用，以及在與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及血管性疾病的致病機制方面，在未來都需要進一步探討。

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2016-11-20；

2017-03-07

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110000)

叢樹艷，E-mail：congshuyan@hotmail.com

1003-2754(2017)03-0285-04

R743.1