病毒化石人內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒對于腫瘤診斷治療的意義

姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶

·綜 述·

病毒化石人內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒對于腫瘤診斷治療的意義

姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶

人內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒(human endogenous retrovirus，HERV)從人類祖先時(shí)期就整合入人類基因組，一直被認(rèn)為是無用的垃圾序列。然而隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展其與人類進(jìn)化、發(fā)育及一些疾病的進(jìn)程都有著千絲萬縷的聯(lián)系。HERV信使RNA、蛋白質(zhì)及有缺陷的病毒顆粒都可能與疾病的發(fā)生及進(jìn)程相關(guān)。作者以HERV的相關(guān)研究熱點(diǎn)之一HERV-K與腫瘤的關(guān)系為切入點(diǎn)，全面地對近5年為主的文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析總結(jié)，綜述HERV的生物學(xué)特性、致病機(jī)制、近期實(shí)驗(yàn)的進(jìn)展及生物信息學(xué)對于HERV的探索，深入分析和展現(xiàn)HERV對腫瘤病理分析的重要性和臨床應(yīng)用的價(jià)值，為致病機(jī)制復(fù)雜腫瘤提供一個(gè)新的病理分析方向和診斷治療標(biāo)準(zhǔn)。

人內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒；腫瘤

1981年內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒的發(fā)現(xiàn)開啟了人類對于人內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒(human endogenous retrovirus，HERV)認(rèn)知之路。隨著人類基因組學(xué)的發(fā)展，各國科學(xué)家不斷深入對HERV的研究，其參與了人類的進(jìn)化，并與人類胚胎期的生長發(fā)育及某些癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病等的激發(fā)有關(guān)。除了對一些基礎(chǔ)原理的探索，近年來研究方向更深入到實(shí)踐與應(yīng)用當(dāng)中。作者著重從HERV的生物學(xué)特性、可能的致癌機(jī)制、近年的臨床研究進(jìn)展及生物信息學(xué)的探索拓展入手，通過HERV對癌癥發(fā)生、發(fā)展的影響和臨床價(jià)值進(jìn)行總結(jié)，為未來的科研和診斷治療提供一個(gè)思路。

1 HERV的結(jié)構(gòu)和家族

HERV大部分都在人類祖先時(shí)期就由生殖細(xì)胞整合入人類基因組以種系內(nèi)部垂直傳播并保存下來。以HERV-K為例，HERV的典型結(jié)構(gòu)是兩端分別有一個(gè)長末端重復(fù)序列(long terminal repeat，LTR)，中間由4個(gè)開放閱讀區(qū)(open reading frame，ORF)gag、pro、pol、env組成。LTR是調(diào)控序列，幫助HERV嵌入人類基因組并具有增強(qiáng)子、啟動子等調(diào)控病毒在真核細(xì)胞中的表達(dá)。LTR在HERV插入到人類基因組后，根據(jù)不同的位置可通過為附近的基因提供新的啟動子或者終止信號而對周圍的基因表達(dá)產(chǎn)生影響。由于基因重組造成序列丟失而形成的單個(gè)LTR(solo-LTR)在生理病理的調(diào)控中也發(fā)揮著重要的作用。

隨著科研人員對于HERV認(rèn)識的推進(jìn)，從獨(dú)立的命名逐步形成一些相對統(tǒng)一的分類命名。最為常見的是根據(jù)其轉(zhuǎn)運(yùn)RNA“引物結(jié)合位點(diǎn)”，也就是以相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)RNA引物的氨基酸單個(gè)字母符號命名。而在此基礎(chǔ)上，根據(jù)其與其他病毒的同源性也可分為γ反轉(zhuǎn)錄病毒、β反轉(zhuǎn)錄病毒和泡沫病毒三大類。

目前，國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)主要還是集中在HERV-W、HERV-K、HERV-H和HERV-E少數(shù)幾類家族上，主要原因在于這些家族的蛋白產(chǎn)物或轉(zhuǎn)錄物的異常表達(dá)已經(jīng)在人類生理或疾病狀態(tài)下發(fā)現(xiàn)并參與調(diào)控。特別是HERV-K家族保留了相對較為完整的ORF，從而較多的編碼功能蛋白而被格外地關(guān)注。HERV-K分為與小鼠乳腺瘤病毒相似的人內(nèi)源性病毒(human endogenous mouse mammary tumor virus-like，HML)-1～HML-11，其中HML-2是至今為止發(fā)現(xiàn)的最后整合入人類基因的HERV。它可以根據(jù)env是否有292 bp的堿基缺失分為Ⅰ類和Ⅱ類；其中，Ⅰ類因?yàn)閴A基的缺失編碼了Np9蛋白，而Ⅱ類則編碼了Rec蛋白。這2種蛋白都被確認(rèn)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。HERV-K的env編碼蛋白包含相對分子質(zhì)量55×103的表面蛋白(surface protein，SU)和39×103的跨膜蛋白。其中SU是受體結(jié)合區(qū)，而跨膜蛋白中可能包含一段特殊的免疫抑制序列區(qū)域。

2 HERV的調(diào)控機(jī)制

科學(xué)界對于HERV主要作用于腫瘤發(fā)展的早期起到激發(fā)作用，還是位于腫瘤發(fā)展的中期起到推動作用還尚有爭議。但對于HERV及其相關(guān)序列的異常激活機(jī)制和其對周邊基因調(diào)控造成的異常蛋白表達(dá)都一致表示關(guān)注，可以從幾個(gè)層面來分析HERV可能的致癌機(jī)制。

2.1 基因的插入、重組和多態(tài)性 HERV的移動和插入可能對周圍基因組的編碼有所影響從而激發(fā)了某些原癌基因或者抑制了抑癌基因?qū)е履[瘤的發(fā)生。有研究表明，HERV插入多效生長因子(pleiotrophin，PTN)基因引入新的啟動子，從而轉(zhuǎn)錄出僅在絨毛膜癌表達(dá)的HERV-PTN信使RNA(messenger RNA，mRNA)，且小鼠實(shí)驗(yàn)中去除HERV-PTN后可以有效抑制絨毛膜癌的增大、擴(kuò)散和血管生成[1]。GSDML基因與宮頸癌有關(guān)，而HERV-H的LTR反向插入GSDML基因可以調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性從而誘發(fā)宮頸癌[2]。3′、5′端LTR同源重組丟失全部ORF形成的solo-LTR也是誘發(fā)腫瘤機(jī)制的重要原因。在霍奇金淋巴病患者的B細(xì)胞中可以檢測到低甲基化的HERV solo-LTR，并以此為激活的啟動子而觸發(fā)原癌基因集落刺激因子1受體的表達(dá)[3]。另一方面，Kahyo等[4]發(fā)現(xiàn)了HML-2 solo-LTR(1p13.2)的插入多態(tài)性與肺腺癌易感性之間的關(guān)聯(lián)。

2.2 表觀遺傳學(xué)影響 DNA的甲基化可以調(diào)控基因的表達(dá)眾所周知。在一般生理情況下，很大一部分的HERV序列因?yàn)槌谆混o默。有實(shí)驗(yàn)表明，HERV-H的LTR低甲基化造成在結(jié)腸癌細(xì)胞中HERV-H的高表達(dá)[5]。在黑色素瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)CpG富集區(qū)的甲基化水平也與HERV-K的轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)[6]。在卵巢透明細(xì)胞癌患者的臨床試驗(yàn)中也被證實(shí)HERV-K的甲基化水平與患者的病癥程度、治療手段、預(yù)后效果相關(guān)[7]。而HERV的甲基化水平還可能與年齡呈負(fù)相關(guān)，年紀(jì)越大HERV甲基化水平越易丟失[8]。然而，腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)整體低甲基化現(xiàn)象，從而無法判斷HERV的低甲基化是誘發(fā)腫瘤的原因還是腫瘤病理環(huán)境下的衍生物推進(jìn)了腫瘤的進(jìn)程。這點(diǎn)尚待學(xué)者們繼續(xù)深入研究。

染色體的結(jié)構(gòu)修飾對于基因表達(dá)的影響也是表觀遺傳學(xué)中的重要部分。組蛋白乙酰化與基因活化以及DNA復(fù)制相關(guān)。Kr?nung等[9]發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞中加入組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制劑可以通過真核核因子Y激活HERVLTR12，從而調(diào)控抑癌因子轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白63、腫瘤壞死因子受體超家族成員10B的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞走向凋亡。Els?sser等[10]發(fā)現(xiàn)，組蛋白變體H3.3在沉默胚胎干細(xì)胞的HERV中起重要作用。

RNA的干擾作用表現(xiàn)在調(diào)控的微小RNA(microRNA，miRNA)特異性結(jié)合靶向的基因位點(diǎn)導(dǎo)致其靜默。MiRNA方面，目前只有Kraus等{11]發(fā)現(xiàn)miR-663和miR-638可以上調(diào)HERV-K在生殖細(xì)胞中的表達(dá)。但這種改變不排除miRNA和HERV-K的啟動子共用的甲基化調(diào)控步驟有關(guān)。有研究者支持LTR通過產(chǎn)生反義RNA來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。Gosenca等[12]在膀胱上皮癌的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)反義轉(zhuǎn)錄物HERVEc1，通過上調(diào)胞質(zhì)型磷脂酶A2的表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

2.3 其他因子的調(diào)控 轉(zhuǎn)錄因子也是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一個(gè)因素。Fuchs等[13]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子sp1和sp3可以結(jié)合HERV-K(HML)的LTR中的G富集區(qū)從而調(diào)控其表達(dá)引發(fā)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等進(jìn)程的變化。在黑色素瘤細(xì)胞中，小眼球相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子可以激活HERV-K的高表達(dá)[14]。有研究表明，在人星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中，核因子κB和干擾素調(diào)節(jié)因子1可以通過與5′端的LTR中的干擾素激活反應(yīng)元件結(jié)合來激活HERV-K，從而提出炎癥的狀態(tài)會導(dǎo)致HERV-K的激活而加重HERV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可能性[15]。外源物質(zhì)的影響也會導(dǎo)致HERV的水平變化。Conti等[16]發(fā)現(xiàn)氫醌作為一個(gè)重要的苯代謝衍生物在白血病單核細(xì)胞系THP-1和造血干細(xì)胞中可以上調(diào)HERV的表達(dá)，并且通過去甲基化藥物的實(shí)驗(yàn)證明這是一種與甲基化水平無關(guān)的另一種對于HERV獨(dú)立的調(diào)控，提示苯物質(zhì)致癌可能與HERV的表達(dá)有關(guān)。其他病毒的刺激也是調(diào)控HERV表達(dá)的因素之一。Bergallo等[17]發(fā)現(xiàn)，巨細(xì)胞感染也可能激發(fā)HERV-K和HERVW的pol基因表達(dá)。

3 HERV的腫瘤研究進(jìn)展

在腫瘤病理研究和臨床診斷治療靶向及疫苗的探尋方面，HERV也有著其重要的意義。2016年8月刊登了一篇較為完整的揭示HERV-K env基因如何參與乳腺癌形成和轉(zhuǎn)移的文章[18]。有研究通過短發(fā)夾RNA env干擾HERV-K env的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HERV-K基因下調(diào)的乳腺癌細(xì)胞株增殖減慢、聚集減弱、轉(zhuǎn)移能力下降、細(xì)胞形態(tài)改變和細(xì)胞生長周期多停滯在S期；HERV基因下調(diào)的小鼠腫瘤形成縮小，免疫熒光觀察到腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移減弱；并進(jìn)一步以蛋白質(zhì)印跡法體外磷酸化蛋白實(shí)驗(yàn)探索分子機(jī)制，證明HERVK env可能是通過影響Ras/Raf/MEK/ERK通路的蛋白表達(dá)和磷酸化水平來影響細(xì)胞的增殖和分化。實(shí)驗(yàn)證明，HERV-K env參與乳腺癌的形成和轉(zhuǎn)移，并提示通過阻斷或降低HERV-K env的表達(dá)可能是治療乳腺癌的一種新的手段；結(jié)合新型細(xì)胞治療手段的嵌合抗原受體T細(xì)胞靶向HERV-K就被證實(shí)可以通過負(fù)調(diào)控Ras從而抑制乳腺癌[19]。通過常見的幾個(gè)臨床科研的切入點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和歸納，全面展現(xiàn)HERV對于腫瘤診斷治療的價(jià)值和局限性。只有充分掌握其可能的使用范圍和使用效果，才能更好地運(yùn)用于臨床診斷和治療。

3.1 病毒顆粒和反轉(zhuǎn)錄活性 大部分的HERV因?yàn)殚L年的突變和重組已經(jīng)不具備包裝病毒的能力，只能合成部分病毒蛋白或者轉(zhuǎn)錄出游離的RNA，有些如HERV-K則可以形成一些病毒樣顆粒(virus like particle，VLP)。在黑色素瘤、乳腺癌和畸胎癌細(xì)胞系中都發(fā)現(xiàn)了VLP的存在。研究發(fā)現(xiàn)，在淋巴瘤患者的VLP的滴度很高，以至于在電鏡下血清中也能發(fā)現(xiàn)HERV-K(HML-2)的VLP[20]。Dube等[21]在畸胎癌細(xì)胞系和患者血漿中發(fā)現(xiàn)，具有反轉(zhuǎn)錄酶及DNA或者RNA的病毒顆粒顯示HERV-K可能曾經(jīng)具備一種基因的靈活性，即在釋放病毒顆粒的細(xì)胞中、形成病毒顆粒時(shí)和在病毒顆粒內(nèi)，HERV-K都可以啟動它的反轉(zhuǎn)錄活性將RNA轉(zhuǎn)成DNA，并以不限RNA或DNA的方式侵染宿主細(xì)胞。這在某種程度上解釋了為什么HERV可以在人機(jī)體內(nèi)如此廣泛分布，也提示了它的特殊性和轉(zhuǎn)錄復(fù)制的潛力。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，HERV-K可以通過這些病毒顆粒短暫地將其基因序列以游離基因的方式傳遞入其他細(xì)胞[22]。雖然至今也沒有報(bào)道顯示這些HERV可以再次整合入新的宿主細(xì)胞基因組，但鑒于其特殊的復(fù)制潛力，其攜帶的序列中原癌基因進(jìn)入新的細(xì)胞是否會在某種特定的刺激下被激發(fā)從而引發(fā)疾病還需要進(jìn)一步的研究。

3.2 Rec蛋白和Np9蛋白 HERV-K可以編碼出與癌癥相關(guān)的Rec蛋白和Np9蛋白。關(guān)于這2個(gè)蛋白的研究早年的資料較多，主要?dú)w納為:一方面可以和分化因子關(guān)聯(lián)血清蛋白和睪丸鋅指蛋白結(jié)合，從而調(diào)控雄激素受體繼而影響如子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展；另一方面，還可以通過與早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白和與LNX蛋白的結(jié)合，從而提高腫瘤的發(fā)病率。有研究發(fā)現(xiàn)，HERV-K Np9通過調(diào)控多個(gè)白血病相關(guān)細(xì)胞通路如c-Myc/β-鏈蛋白/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/蛋白激酶B和Notch 1從而可以調(diào)控白血病細(xì)胞甚至白血病干/祖細(xì)胞的生存和增殖[23]；并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)中草藥雷公藤甲素可以通過抑制Np9蛋白，從而致使急性T淋巴細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞凋亡。而烏拉圭的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的外周血單核細(xì)胞中的Np9也有異常的高表達(dá)[24]。當(dāng)然，Rec蛋白和Np9蛋白也并不是在任何腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中都扮演角色。有研究表明，在星形細(xì)胞腫瘤的患者組織細(xì)胞內(nèi)及相關(guān)的細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中都未發(fā)現(xiàn)這2種蛋白有明顯差別[25]。另有資料顯示，Rec蛋白和Np9蛋白可能在一些正常的組織細(xì)胞中也有所表達(dá)，并可能存在一定的作用[26]。表明Rec蛋白和Np9蛋白可能存在復(fù)雜的多功能性，在不同組織和細(xì)胞背景條件下的不同表現(xiàn)使其具有深入研究的價(jià)值。

3.3 HERV的轉(zhuǎn)錄水平 許多團(tuán)隊(duì)都反復(fù)證實(shí)了乳腺癌患者血清中HERV-K mRNA的存在。以實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)檢測乳腺癌患者血清中的mRNA表達(dá)發(fā)現(xiàn)，在未接受治療和不同的治療手段(放療、化療和藥物治療)后的患者血清中的HERVs env表達(dá)呈現(xiàn)不同的水平[27]。Wang-Johanning等[28]研究，在早期乳腺癌患者血清中就能明顯檢測到HERV-K (HLM-2)的高表達(dá)，并且血清中的mRNA水平與乳腺癌臨床表現(xiàn)的加重(腫瘤的階段推進(jìn)、是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移等)呈正相關(guān)。在淋巴瘤患者血清中HERV-K (HML-2)的RNA能達(dá)到1010copies/mL，而正常水平僅為102copies/mL；并且，治愈患者血液中的HERVK(HML-2)水平恢復(fù)正常[20]。Pérot等[29]具體檢測到HERV-K的幾個(gè)基因位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)HERV的轉(zhuǎn)錄水平可以穩(wěn)定地反映結(jié)直腸癌的病情進(jìn)展，并有助于提高臨床檢測結(jié)直腸癌的靈敏度和特異性。另有研究表明，與現(xiàn)有的前列腺特異性抗原標(biāo)志物越年老群體靈敏度越低相比，通過檢測HERV-K的轉(zhuǎn)錄水平可以實(shí)現(xiàn)相對老年群體的前列腺癌早期診斷[30]。這些都提示檢測HERV的轉(zhuǎn)錄水平有望成為新的腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物，用于輔助臨床對腫瘤病情的診斷和治療。

3.4 組織細(xì)胞上的蛋白表達(dá) 對182個(gè)乳腺組織進(jìn)行HERV-K env檢測，85%以上的乳腺癌組織中有表達(dá)，且50%以上呈高表達(dá)，而周邊及健康組織中基本不表達(dá)[31]。在腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)HERV-E env選擇性特異性表達(dá)[32]。85%的黑色素細(xì)胞瘤患者病變細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)由HERV-K的一小段env編碼的HERV-K黑素蛋白，靶向HERV-K的嵌合抗原受體T細(xì)胞可以實(shí)現(xiàn)抑制黑色素瘤[33]。T細(xì)胞淋巴瘤患者外周單核細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)HERV的高表達(dá)，提示其在疾病的早期就發(fā)生異常[34]。

3.5 HERV抗原特異性免疫 患者血清檢測出的HERV抗體水平也可以幫助一些癌癥的診斷與治療。有研究表明，乳腺癌組與健康組之間血清抗體HERV-K-SUⅠ、HERV-K-SUⅡ和HERV-K gag水平有明顯的差異，并且發(fā)現(xiàn)HERV-K可以激發(fā)CD8＋T細(xì)胞的應(yīng)答。而Kim等[35]發(fā)現(xiàn)，HERV-K-SU抗體的水平也可能與年齡有關(guān)，年齡越小抗體的水平越高。猜測其可能與HERV-K具有的免疫抑制活性有關(guān)，年齡越小對于HERV的免疫抑制作用的耐受可能更強(qiáng)。也有研究通過檢測不同年齡人群的外周單核細(xì)胞中的HERV-H、HERV-W和HERV-K，發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)錄活性可能也與年齡有關(guān)；由于HERV除了參與疾病機(jī)制還有參與人類的生長發(fā)育，所以不排除年齡階段對其表達(dá)的可能影響，提示作為診斷依據(jù)時(shí)注意考慮取樣人群的年齡背景因素[36]。另有Rycaj等[37]研究表明，在卵巢癌患者血液中，HERVK抗體水平有明顯升高，且激發(fā)了免疫反應(yīng)、病毒T細(xì)胞增殖、γ-干擾素水平升高以及抗原特異性病毒L細(xì)胞活性的上升。而HERV可以引發(fā)抗原特異性免疫也給Sacha等[38]提供了思路，利用生物信息手段選擇的HERV-K gag、env特定保守片段可以作為制備預(yù)防癌癥及人類免疫缺陷病毒的疫苗，其免疫原性和安全性都得到了證實(shí)。

針對不同腫瘤HERV表達(dá)的類別甚至分型也會有所不同。在霍奇金淋巴瘤患者體內(nèi)的HERV-K (HML-2)Ⅰ表達(dá)很多，而HERV-K(HML-2)Ⅱ卻很少[20]。這有助于定向標(biāo)志所需診斷或者治療的病變組織，使其成為有效的生物靶點(diǎn)更具有理論依據(jù)。目前已研究出針對HERV-K(HML-2)p27-CA的酶聯(lián)免疫試劑盒[39]，用于檢測HERV-K的水平從而幫助醫(yī)生進(jìn)行診斷。HERV與腫瘤之間的關(guān)系更加的清晰化將有助于找到更多的針對方案來預(yù)防或治愈相關(guān)腫瘤疾病。

4 生物信息學(xué)與HERV的未來

除了縱向加深對已知的HERV序列及相關(guān)生理病理狀態(tài)的機(jī)制了解，橫向擴(kuò)展新的HERV序列及其相關(guān)元件的高通量探索、區(qū)域功能性分析和進(jìn)化體系是生物信息學(xué)帶給HERV的新的活力。發(fā)現(xiàn)更多功能相關(guān)序列有助于進(jìn)一步加深對HERV本身的理解，也可以更進(jìn)一步了解其作用原理、與其他蛋白的相互作用甚至對于一些疾病的機(jī)制有更多突破性的進(jìn)展。Pérot等[40]利用微陣列及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，確認(rèn)了HERV的LTR和多聚糖苷化與癌癥的關(guān)聯(lián)。Wang-Johanning等[28]利用生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)庫分析批量檢索與HERV相關(guān)的功能蛋白并以此為依據(jù)找出HERV相關(guān)的分子通路。Haase等[41]利用ENCODE RNA-seq數(shù)據(jù)庫分析HERV基因在不同的細(xì)胞系中的表達(dá)。Sperber等[42]編輯了JAVA程序Retro Tector用于自動識別反轉(zhuǎn)錄病毒序列并廣泛使用于尋找HERV及其相關(guān)LTR序列。而在此基礎(chǔ)上，Wildschutte等[43]又進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了高通量批量查找新的HERV基因，又為HERV的研究注入了一劑強(qiáng)心劑。

5 展望

HERV作為一個(gè)古老的病毒，伴隨著人類進(jìn)化與發(fā)展，一度被認(rèn)為是沒用的垃圾序列，而今科技的發(fā)展讓其展現(xiàn)出更多、更新的研究和應(yīng)用價(jià)值。HERV的調(diào)控和生存機(jī)制及其對周邊基因編碼的影響對于研究一些疑難疾病的病理提供了新的思路，也為疾病的預(yù)防和治療提供新的突破口。由于在多種疾病的患者血清中或細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了HERV的特異性高表達(dá)，為HERV作為某些疾病的病理指標(biāo)或預(yù)后診斷指標(biāo)的可能性奠定了理論基礎(chǔ)。分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物信息學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等各種交叉學(xué)科的多方位協(xié)同研究與合作，將為HERV的科研和臨床應(yīng)用提供更廣闊的天地。

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Significance of virus fossil-human endogenous retrovirus in diagnosis and therapeutic of tumor diseases

YAO Yi，ZHI Liming，LI Wenjuan，WANG Jing
(Translational Medicine Center，the 454th Hospital of PLA，Nanjing Jiangsu 210002，China)

Human endogenous retrovirus(HERV)integrated into the ancient human，and has been regarded as junk DNA.With the development of modern science，there are more and more proof of its human evolution，development and the process of some diseases are inextricably linked. HERV-derived messenger RNA(messenger ribonucleic acid，mRNA)and protein and defective virus particles may be associated with the occurrence and progress of the disease.In this paper，the relationship between HERV-K and the tumor was done the entry point by HERV.Based on the comprehensive analysis of the literatures of recent five years，the biological characteristics，pathogenesis，recent progress and bioinformatics of HERV were reviewed.The importance of HERV for tumor pathological analysis and the value of clinical application were further analyzed.The aim is to provide a new pathologic analysis direction and diagnosis and treatment standard for complex tumor with pathogenic mechanism.

Human endogenous retrovirus(HERV)；Cancer

R373.5；R730

A

]2095-3097(2017)03-0176-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.012

2016-12-08 本文編輯:徐海琴)

210002江蘇南京，解放軍第四五四醫(yī)院醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心(姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶)

王 晶，E-mail:wj6373＠hotmail.com