間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展

孔旭輝 綜述 黃梁滸 審校

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是由Friendenstein等[1]1968年首次在體外從骨髓中分離出來，由Caplan等[2]進(jìn)行命名，并被應(yīng)用到越來越多的臨床研究中。MSCs不僅從骨髓、臍帶和脂肪等組織中提取出來，也存在于牙髓、胸腺和隱靜脈等組織中。它具有多向分化的潛能，可分化為中胚層細(xì)胞，也可在適當(dāng)?shù)臈l件下分化為成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、成脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞等。雖然MSCs在各個組織中的數(shù)量并不多，但是它們發(fā)揮著重要作用。不同來源的MSCs已被證實(shí)，在免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)細(xì)胞增殖和組織損傷修復(fù)等方面都有顯著作用。

在傷口愈合過程中，MSCs通過調(diào)控?fù)p傷組織的炎癥過程來促進(jìn)組織愈合。Di Trapani等[3]發(fā)現(xiàn)，在動物損傷模型中外源性的MSCs通過抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量來抑制炎癥反應(yīng)。并且MSCs釋放免疫抑制因子下調(diào)免疫應(yīng)答，MSCs被招募到損傷部位影響傷口愈合。這些特性使它們成為同種移植反應(yīng)中理想的免疫抑制因子。MSCs不僅分泌生長因子促進(jìn)傷口愈合，并且在傷口愈合過程中減少纖維疤痕的產(chǎn)生。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)，MSCs在移植物抗宿主反應(yīng)、克羅恩病、成骨不全性疾病和脊髓損傷等都有較好的療效[4-7]。這些疾病的發(fā)生進(jìn)展過程中，炎癥反應(yīng)都參與其中。那么MSCs在其中起著何種調(diào)節(jié)作用以及發(fā)揮何種臨床意義本文將逐一探討。

一、MSCs調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制

炎癥反應(yīng)是組織器官受損傷后機(jī)體所進(jìn)行的一系列復(fù)雜防御機(jī)制。組織損傷的傳統(tǒng)治療方案是基于藥物抗炎治療，而MSCs則為炎癥的治療提供了新的思路，大量臨床前期研究表明，MSCs的免疫抑制和抗炎作用使其在組織工程醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中有很好的發(fā)展前景[8]。組織受損傷或病原體侵襲時(shí)，損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMP）和白介素（Interleukin，IL）-1被損傷組織釋放，或者病原體相關(guān)分子模式（pathogen -associated molecular patterns，PAMP）被感染組織釋放而通過巨噬細(xì)胞表面的模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）作用于巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞活化，活化的巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生炎癥因子，例如IL-1α、IL-1β或者腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNFα）等去誘發(fā)炎癥反應(yīng)的瀑布效應(yīng)。與此同時(shí)，損傷細(xì)胞產(chǎn)生前炎癥因子或者其他信號去激活MSCs分泌抗炎因子，激活基因蛋白6（gene protein 6）、前列腺素E（prostaglandin E，PGE）等抗炎因子，并且MSCs也可調(diào)節(jié)損傷組織原本定居的巨噬細(xì)胞，或者通過其他途徑來減弱促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的分泌效應(yīng)。這些作用的凈效應(yīng)是通過實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6、趨化因子1來抑制促進(jìn)炎癥反應(yīng)的信號擴(kuò)大化，并且減弱中性粒細(xì)胞募集[9]。

二、MSCs通過與炎癥細(xì)胞的相互作用來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞包括組織固有細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和ECs等。MSCs與免疫細(xì)胞的相互作用對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生較大影響。

（一）MSCs通過與ECs相互作用調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

ECs可以通過細(xì)胞因子或其他免疫應(yīng)答產(chǎn)物的作用而活化，進(jìn)而增加對單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和其他循環(huán)系統(tǒng)細(xì)胞的黏附作用來參與炎癥反應(yīng)過程。并且活化的ECs可表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）類分子，表現(xiàn)出抗原提呈功能；也可分泌IL-1和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[10]。而MSCs對于炎癥的影響可以通過調(diào)節(jié)ECs的功能來實(shí)現(xiàn)。應(yīng)用TNFα、IL-1或者γ干擾素（Interferon γ，IFNγ）處理ECs（給ECs營造炎性環(huán)境），繼而MSCs與ECs共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MSCs降低中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對于ECs的黏附性，并且影響中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的遷移能力。Munir等[10]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MSCs對于炎性細(xì)胞的作用是通過其高分泌IL-6實(shí)現(xiàn)的；當(dāng)MSCs的IL-6基因敲除后，共培養(yǎng)的ECs其抗炎作用也就消失，進(jìn)一步說明IL-6在該通路中起著關(guān)鍵性作用。為了模擬人體中的狀態(tài)，Munir等[10]將MSCs與ECs共培養(yǎng)后，觀察ECs對于流動介質(zhì)中中性粒細(xì)胞的招募能力，發(fā)現(xiàn)MSC處理過的ECs減弱了對中性粒細(xì)胞的招募能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MSCs下調(diào)ECs對于炎癥因子的應(yīng)答能力。

Luu等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，MSCs黏附于管腔內(nèi)外側(cè)面的ECs上，并且這種黏附能力使MSCs與ECs之間相互作用，從而對疾病進(jìn)行干預(yù)治療。MSCs對于ECs細(xì)胞的抗炎作用與MSCs數(shù)量有一定的相關(guān)性。Luu等[11]發(fā)現(xiàn)MSCs抑制淋巴細(xì)胞對于ECs的能力并不受限于淋巴細(xì)胞的類型。在兩種細(xì)胞共培養(yǎng)的過程中，MSCs高分泌白介素6受體（Sil-6R）和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF β），這兩種因子促使ECs呈現(xiàn)抗炎效果。而ECs的細(xì)胞表面黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的低表達(dá)抑制了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的黏附與遷移。

（二）MSCs通過與單核細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）相互作用調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

當(dāng)單核細(xì)胞穿過ECs層后進(jìn)入組織中即轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。在起始的免疫應(yīng)答反應(yīng)中，巨噬細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)并控制炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞到達(dá)組織后根據(jù)炎癥環(huán)境決定向M1型或M2型巨噬細(xì)胞分化。M1型巨噬細(xì)胞分泌促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子例如IL-1、IL-6、TNFα和IFNγ等。M2高水平分泌IL-10、TGFβ1等抑制炎癥反應(yīng)的因子和低水平分泌促進(jìn)炎癥反應(yīng)的因子，并且這兩個過程相互影響相互作用共同促進(jìn)組織的炎癥修復(fù)[12]。

MSCs通過持續(xù)分泌IL-6，促使單核細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化[13]；這種分化可能是通過與MSCs之間的接觸和（或）通過MSCs分泌吲哚胺2,3-雙加氧酶（indolamine 2,3-dioxygenase，IDO）、PGE2所啟動。當(dāng)MSCs分泌IL-6的量不足時(shí)，MSCs通過分泌IFNγ和TNFα，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表面表達(dá)CD40L來促使巨噬細(xì)胞向M1型分化。M1型巨噬細(xì)胞高分泌IFNγ和TNFα，在細(xì)胞表面表達(dá)共刺激分子，后者能夠促進(jìn)T細(xì)胞增殖?；罨腡細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞又高水平分泌促炎信號，反過來促使MSCs調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向抗炎的M2型分化來抑制炎癥反應(yīng)過程。這兩種相反的通路調(diào)節(jié)促進(jìn)損傷部位對于應(yīng)激的應(yīng)答，它們一起構(gòu)成了一個環(huán)路，相互影響相互制約相互作用來保護(hù)組織避免過強(qiáng)的應(yīng)答反應(yīng)，從而促進(jìn)組織修復(fù)[14]。Mantovani等[15]和Fran?ois等[16]發(fā)現(xiàn)，TNFα、IFNγ、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過增加BM-MSCs的環(huán)氧酶2和IDO表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)向抑制炎癥反應(yīng)的M2型分化，從而增強(qiáng)了機(jī)體的自穩(wěn)定狀態(tài)。另外，MSCs除了作用于巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，還可加強(qiáng)中性粒細(xì)胞將淋巴細(xì)胞招募至炎癥損傷部位的能力[17]，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的過程。

（三）MSCs通過與T細(xì)胞的相互作用調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

MSCs通過調(diào)節(jié)促進(jìn)炎癥的T細(xì)胞與抗炎的Tregs細(xì)胞之間的平衡來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。一些研究已經(jīng)證明T細(xì)胞被MSCs影響而向Tregs轉(zhuǎn)化，這是MSCs調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的一個重要機(jī)制[18]。MSCs通過自身與T細(xì)胞的直接接觸和非直接接觸作用去影響Tregs的產(chǎn)生，其中非直接接觸作用主要通過MSCs分泌TGFβ所介導(dǎo)；其他能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的因子，例如PGE2和可溶性可溶性白細(xì)胞抗原G（sHLA-G）等也參與到Tregs的產(chǎn)生中[14]。MSCs持續(xù)分泌的TGFβ直接誘導(dǎo)產(chǎn)生單核細(xì)胞依賴的Tregs細(xì)胞。通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中細(xì)胞因子的分泌，誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生，從而獲得了抗炎效果。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中MSCs通過細(xì)胞之間的直接接觸或者通過分泌細(xì)胞因子（包括TGFβ、HGF、PGE2、IDO、NO等）去抑制T細(xì)胞的增殖；在TNFα和IFNγ的作用下，通過強(qiáng)化MSCs的刺激作用而影響T細(xì)胞，但并不能增強(qiáng)MSCs對于這些調(diào)節(jié)因子的表達(dá)量[19]。并有研究者發(fā)現(xiàn)MSCs對于DC和T細(xì)胞抑制作用可通過PGE2實(shí)現(xiàn)[20]。

MSCs通過影響T細(xì)胞的增殖和T細(xì)胞因子的分泌來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。MSCs對CD8+T細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)弱與共培養(yǎng)時(shí)兩種細(xì)胞的比率有關(guān)。主要組織相容性復(fù)合體I類相關(guān)分子A/B（MHC class I chain-relatedA/B molecule，MIC A/B）一般在腫瘤細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞表面表達(dá)，通過影響CD8+T細(xì)胞表面的NKGD表達(dá)來影響CD8+T細(xì)胞的增殖。Li等[21]發(fā)現(xiàn)在MSCs表面表達(dá)MIC A/B從而抑制CD8+T細(xì)胞的增殖。MSCs抑制CD8+T細(xì)胞炎癥因子IL-2、粒酶B（granzyme B）、IFN-γ的表達(dá)從而來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

三、MSCs自身對于炎癥反應(yīng)的應(yīng)答

MSCs參與炎癥反應(yīng)過程中，腫瘤壞死因子激活基因6（tumor necrosis factor-stimulated gene-6，TSG-6）基因的表達(dá)倍受關(guān)注。TSG-6基因是一個保護(hù)性炎癥反應(yīng)基因，是在篩選TNFα干預(yù)的人纖維細(xì)胞cDNA文庫時(shí)發(fā)現(xiàn)的一個新基因，在多種炎癥性疾病或類似炎癥的過程中高度表達(dá)，受TNFα調(diào)節(jié)，參與炎性反應(yīng)。損傷組織激活MSCs的TSG-6基因，并且通過分泌TSG-6蛋白去修復(fù)組織損傷[22]。

為了探索MSCs在炎癥過程中究竟承擔(dān)何種角色，Danchuk等[23]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)造成的小鼠急性肺損傷模型注射MSCs后，明顯減輕了小鼠的急性肺損傷炎癥反應(yīng)，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MSCs對炎癥的影響作用，其機(jī)制不是通過MSCs遷移定植到損傷部位并分化所引起的，因?yàn)橹挥袠O少數(shù)的MSCs定植于肺組織內(nèi)。MSCs可能在很大程度上是通過旁分泌，或者細(xì)胞之間的直接接觸對炎癥反應(yīng)進(jìn)行多樣化調(diào)控。作者通過基因芯片檢測技術(shù)還發(fā)現(xiàn)，MSCs注射到LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠后，TSG-6表達(dá)量明顯增高；并且抑制TSG-6基因表達(dá)后，MSCs的抗炎作用被大大弱化，再次給予人工合成的TSG-6蛋白可恢復(fù)MSCs的抗炎水平。這些結(jié)果表明，TSG-6基因在MSCs的抗炎水平上起關(guān)鍵作用。另外的研究也報(bào)道MSCs在下列疾病中，通過TSG-6發(fā)揮顯著的抗炎作用，包括急性肺損傷[24]、實(shí)驗(yàn)性急性心肌梗死[25]、急性腹膜炎和腹膜損傷[26]、腦損傷[27]等。

研究證實(shí)，激活不同的TLR受體能夠使MSCs分別向促炎或抗炎方向分化，并且將這些不同功能的MSCs分別稱為MSC1和MSC2[28]。應(yīng)用poly（Ⅰ： C）激活TLR3受體能夠誘導(dǎo)出MSC2并促使其分泌一系列的免疫抑制物質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)CCL10（IP10）、CCL5（RANTES）和IL-10的分泌；當(dāng)LPS誘導(dǎo)激活TLR4時(shí)分化的MSC1能夠表現(xiàn)出促炎的特性，并呈現(xiàn)出上述因子相反的分泌情況，同時(shí)IDO、PGE2這些抑制炎癥因子的表達(dá)量都是明顯低于MSC2。應(yīng)用誘導(dǎo)產(chǎn)生的MSC1和MSC2細(xì)胞分別對肺部炎癥損傷小鼠進(jìn)行治療，MSC1組小鼠炎癥損傷加重，MSC2組小鼠出現(xiàn)相反的結(jié)果，其炎癥得到了改善[29]。LPS通過活化TLR4促使MSC1生成，減少了免疫抑制因子NO生成，促進(jìn)了炎癥的發(fā)生進(jìn)展[13]。

探索MSCs在炎癥反應(yīng)中所承擔(dān)角色的過程中，研究人員進(jìn)行了多方位的實(shí)驗(yàn)。Prockop等[30]提出，MSCs能通過兩條通路對炎癥早期進(jìn)行調(diào)節(jié)。促炎因子作用于MSCs，使后者上調(diào)表達(dá)環(huán)氧酶2，PGE2的分泌量增加PGE2作用于巨噬細(xì)胞，使其從M1型向能夠分泌抗炎分子的M2型巨噬細(xì)胞分化。另外的分子機(jī)制是：組織損傷時(shí)釋放熱休克蛋白B4，激活MSCs分泌TSG-6，TSG-6與巨噬細(xì)胞表面的CD44分子結(jié)合，從而減少TLR2-NF-κB的信號傳導(dǎo)，減弱TNFα等的釋放，進(jìn)而減輕了炎癥反應(yīng)。MSCs在最初的免疫應(yīng)答中，它們兼有促炎和抗炎的雙重特性。在缺乏炎癥因子的環(huán)境中（如低水平的TNFα和IFNγ，MSCs轉(zhuǎn)化為促炎的MSC1，并且具有通過分泌炎癥因子加強(qiáng)了T細(xì)胞將淋巴細(xì)胞招募到炎癥部位的特性[31-32]。

MSCs表達(dá)一系列的TLRs，并且在體外刺激TLRs影響MSCs的免疫應(yīng)答反應(yīng)[33]。低氧環(huán)境中，或者將MSCs置于促炎因子環(huán)境中，TLRs的表達(dá)增高，增加了MSCs對于炎癥環(huán)境的敏感性[34]。并且延長刺激TLRs的時(shí)間，可使TLR2和TLR4的表達(dá)下調(diào)[28]。這些現(xiàn)象說明MSCs本身可能存在自我調(diào)節(jié)機(jī)制，在免疫應(yīng)答過程中防止過度應(yīng)答。

綜上所述，MSCs參與炎癥調(diào)節(jié)是一個復(fù)雜過程，不僅依賴于本身對于炎癥環(huán)境的應(yīng)答作用，還取決于與炎癥細(xì)胞，例如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的相互作用，并且多條通路共同參與調(diào)節(jié)，促炎與抗炎過程又相互影響相互制約來促進(jìn)組織損傷的修復(fù)。由于成體干細(xì)胞治療的較少并發(fā)癥與毒副作用，存在較少的倫理學(xué)障礙，MSCs研究日益受到廣泛關(guān)注，在細(xì)胞治療、組織工程等領(lǐng)域具有極為重要的地位和應(yīng)用價(jià)值，顯示出越來越廣闊的應(yīng)用前景。

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