射頻消融治療膽道惡性梗阻的研究進(jìn)展

陸磊 張?bào)泺P

●綜述

射頻消融治療膽道惡性梗阻的研究進(jìn)展

陸磊 張?bào)泺P

膽道惡性梗阻常由局部惡性腫瘤侵犯膽道引起，確診時(shí)患者多處于中晚期而喪失根治性切除機(jī)會(huì)。目前多采用置入膽道內(nèi)支架的方法以保證其通暢引流。隨著生存期的延長(zhǎng)，支架再狹窄引起梗阻性黃疸及膽道感染的問題愈發(fā)突出。本文綜述近年來關(guān)于射頻消融術(shù)在治療膽道惡性梗阻及膽道支架再狹窄方面的文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)其安全性及臨床療效，并指出目前亟待需要解決的問題，以期為后續(xù)研究提供參考。

射頻消融惡性膽道梗阻膽道支架狹窄胰膽管造影術(shù)內(nèi)窺鏡逆行經(jīng)皮肝穿刺安全性

膽道惡性梗阻常由膽管癌、胰腺癌、膽囊癌、壺腹癌以及其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)壓迫侵犯膽道引起。由于其解剖位置深、起病隱匿，且缺乏有效的早期診斷手段，故確診時(shí)往往已到中晚期而失去根治性切除機(jī)會(huì)，預(yù)后較差[1]。目前主要的姑息性治療方案是通過放射介入或內(nèi)鏡下置入支架的方法保證膽道的充分引流，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步行化療或放射治療[2]。但50%以上的患者可在數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)支架再狹窄或堵塞，引起梗阻性黃疸及膽道感染，降低其生活質(zhì)量并加速病情進(jìn)展[3]。如何延長(zhǎng)支架通暢期、改善患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)其生存期是目前亟待解決的問題。

近年來，光動(dòng)力治療、膽道支架聯(lián)合放射性粒子植入及射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）等先后被報(bào)道用于膽道惡性梗阻的治療[4-5]。光動(dòng)力治療由于存在皮膚光過敏、儀器昂貴、部分地區(qū)光敏劑使用受限及圍手術(shù)期護(hù)理困難等問題而開展受限[6]。植入放射性粒子則存在放射性損傷的問題[7]。RFA是一種通過熱能效應(yīng)破壞腫瘤組織的微創(chuàng)治療方法，在治療肝癌、皮膚癌及乳腺癌等實(shí)體腫瘤方面已經(jīng)取得了較好療效[8-9]。2011年，Steel等[10]首次報(bào)道運(yùn)用RFA治療膽道惡性梗阻患者，初步的研究認(rèn)為RFA具有較好的安全性，并可維持較長(zhǎng)的膽道支架通暢期。此后多項(xiàng)研究表明RFA安全、有效，可起到延長(zhǎng)支架通暢期，甚至延長(zhǎng)患者生存期的作用[11]，是一種頗具應(yīng)用前景的用于膽道惡性梗阻姑息性治療的微創(chuàng)方法?，F(xiàn)針對(duì)RFA在膽道惡性梗阻中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 RFA概述

RFA是通過電極發(fā)出高頻射波，激發(fā)組織細(xì)胞進(jìn)行等離子振蕩撞擊而產(chǎn)生80～120℃的熱量，快速使組織氣化并最終使腫瘤組織凝固壞死，并且在腫瘤壞死周圍形成一個(gè)反應(yīng)帶，切斷腫瘤血供，阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[12]。由于傳統(tǒng)的射頻導(dǎo)管為單極導(dǎo)管，有發(fā)生鄰近器官損傷、皮膚灼傷及消融范圍無法有效控制的風(fēng)險(xiǎn)，使得RFA在膽道惡性梗阻中的應(yīng)用受到了限制[13]。

HabibTMEndoHBP導(dǎo)管（英國(guó)Emcision有限公司）的問世使得膽管腔內(nèi)的RFA治療成為可能。該導(dǎo)管（8Fr×1.8m）頭端有2個(gè)環(huán)狀電極，電極的寬帶及間距均為8mm，電極遠(yuǎn)端距導(dǎo)管頭端為5mm，消融長(zhǎng)度超過25mm。該導(dǎo)管可通過經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管或內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭的方式進(jìn)入膽道，射頻發(fā)射器將能量通過導(dǎo)管傳遞到頭端的2個(gè)電極，產(chǎn)生的熱量使導(dǎo)管周圍形成圓柱狀的凝固性壞死區(qū)，起到毀損局部腫瘤組織、保持膽道通暢的作用。因此不僅可對(duì)狹窄的膽道進(jìn)行腔內(nèi)RFA治療，還可用于疏通狹窄或閉塞的膽道金屬支架。Monga等[14]在膽道RFA術(shù)后即刻進(jìn)行了膽道鏡觀察，鏡下可見腫瘤表面的壞死物質(zhì)，術(shù)后2周再次膽道鏡檢查可見腫瘤組織表面碳化，腫瘤血管消失，膽道狹窄處內(nèi)徑明顯擴(kuò)大。Figueroa-Barojas等[15]研究發(fā)現(xiàn)RFA后膽道狹窄處內(nèi)徑平均提高了3.5mm。Alis等[16]報(bào)道膽道狹窄處平均直徑由術(shù)前的1.5mm增大為5mm。除了局部的抗腫瘤作用外，有學(xué)者提出RFA可能通過高溫破壞腫瘤組織，促進(jìn)腫瘤抗原釋放，從而誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，起到全身性抗腫瘤的作用[17]。

2 RFA治療方法

2.1 內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽道內(nèi)RFA治療患者準(zhǔn)備：同經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）操作。器械準(zhǔn)備：十二指腸鏡、治療附件（切開刀、導(dǎo)絲、擴(kuò)張導(dǎo)管及球囊導(dǎo)管）及RFA導(dǎo)管。操作方法：采用全身靜脈麻醉的方式實(shí)施ERCP，插管進(jìn)入膽管后，膽道造影明確狹窄的位置、直徑及長(zhǎng)度，留置導(dǎo)絲；作乳頭切開，以8.5 Fr的膽道擴(kuò)張管進(jìn)行狹窄部位擴(kuò)張；循導(dǎo)絲置入RFA導(dǎo)管，在透視下準(zhǔn)確定位在膽道狹窄區(qū)域，隨后啟動(dòng)消融過程直至自行停止。如果狹窄長(zhǎng)度超過2.5 cm，則自上而下分段消融；如涉及左右肝管，則分別對(duì)兩側(cè)肝管進(jìn)行RFA。完成RFA后，以球囊清掃膽道內(nèi)壞死組織殘?jiān)糁弥Ъ芑虮悄懝茏髂懙酪?。進(jìn)行膽總管下段RFA時(shí)，除需放置膽道支架外，還需留置胰管支架。

2.2 經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道內(nèi)RFA治療患者準(zhǔn)備：同經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流術(shù)（percutaneous transhepaticcholedochaldrainage，PTCD）操作。器械準(zhǔn)備：PTCD套裝、B型超聲顯像儀、數(shù)字減影血管造影X線機(jī)（DSA）及RFA導(dǎo)管。操作方法：患者取平臥位，常規(guī)消毒右季肋區(qū)，2%利多卡因局部麻醉后，在B超引導(dǎo)下穿刺進(jìn)入擴(kuò)張的肝內(nèi)膽管，留置外套管；隨后在DSA透視下行膽道造影，明確膽道狹窄的位置、直徑及長(zhǎng)度，調(diào)整導(dǎo)絲通過狹窄段膽管并進(jìn)入十二指腸內(nèi)；循導(dǎo)絲置入RFA導(dǎo)管，在透視下準(zhǔn)確定位在膽道狹窄區(qū)域，隨后啟動(dòng)消融過程直至自行停止。如果狹窄長(zhǎng)度超過2.5cm，則自下而上分段消融，保證消融范圍覆蓋狹窄段全長(zhǎng)；隨后用球囊或擴(kuò)張?zhí)綏l擴(kuò)張狹窄處，并置入支架或外引流管作膽道引流。

3 RFA治療參數(shù)的確定

RFA治療時(shí)射頻功率和消融時(shí)間的確定是一個(gè)重要問題，需要在保證治療效果的同時(shí)盡可能減少術(shù)后并發(fā)癥。Itoi等[18]用RFA導(dǎo)管對(duì)新鮮離體豬肝組織進(jìn)行了消融實(shí)驗(yàn)，選擇5、10、15和20W 4個(gè)功率檔次，每個(gè)功率檔次分別作用60、90和120s，以產(chǎn)生凝固性壞死的長(zhǎng)軸和短軸作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)凝固性壞死長(zhǎng)軸和短軸的平均長(zhǎng)度與射頻功率和消融時(shí)間呈正相關(guān)，選擇7～10W的射頻功率作用120s可以得到最好的消融效果。Khorsandi等[19]發(fā)現(xiàn)射頻功率定為5～10W，消融時(shí)間120s以內(nèi)是相對(duì)安全的設(shè)置，超過10W的射頻功率及120s的消融時(shí)間會(huì)導(dǎo)致目標(biāo)區(qū)域以外的臟器損傷。值得注意的是，目前報(bào)道的實(shí)驗(yàn)研究多選取正常的肝臟或膽道組織，但臨床中是對(duì)膽道內(nèi)生腫瘤組織行RFA治療，其組織結(jié)構(gòu)與正常的膽道組織不同，對(duì)RFA的耐受程度也不同，并且梗阻段膽管壁遠(yuǎn)較正常膽管壁厚，因此需結(jié)合臨床實(shí)踐進(jìn)一步確定最適宜的RFA治療參數(shù)。目前文獻(xiàn)報(bào)道的RFA參數(shù)設(shè)置不一，但最常見的是射頻功率定為10W，消融時(shí)間90s[11]。我們的經(jīng)驗(yàn)是將射頻功率定為8W，持續(xù)90s，分段射頻間隔1min，以求在保證較好消融效果的同時(shí)，盡可能減少術(shù)后并發(fā)癥。我們對(duì)35例確診的膽道惡性梗阻患者進(jìn)行了內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽道內(nèi)RFA治療，采用了上述的參數(shù)設(shè)置，結(jié)果顯示RFA能有效地延長(zhǎng)支架的通暢期及患者的生存期，同時(shí)未發(fā)生明顯的并發(fā)癥。

4 RFA臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

迄今為止，國(guó)際上共報(bào)道了400余例膽道內(nèi)RFA治療，其中大部分采用內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽道內(nèi)RFA的方式[11]，這可能與ERCP是目前處理膽道惡性梗阻的首選方法有關(guān)。在所有接受RFA治療的患者中，1/4為膽道金屬支架再狹窄患者，其余絕大部分為膽道惡性梗阻者[11]。

4.1 RFA治療膽道惡性梗阻RFA導(dǎo)管通過低能量、較大范圍、平穩(wěn)地產(chǎn)生熱能效應(yīng)毀損局部腫瘤組織形成凝固性壞死，減輕腫瘤負(fù)荷從而控制腫瘤快速進(jìn)展，具有安全、有效、微創(chuàng)及可重復(fù)的特點(diǎn)。目前多項(xiàng)研究表明膽道內(nèi)RFA聯(lián)合膽道支架置入可延長(zhǎng)膽道支架的通暢期，改善患者的生存質(zhì)量。

Wu等[20]對(duì)35例膽道惡性梗阻患者進(jìn)行了RFA聯(lián)合膽道支架置入治療：其中28例置入非覆膜金屬支架，余7例置入覆膜金屬支架；36例對(duì)照組患者中有30例置入非覆膜金屬支架，余6例置入覆膜金屬支架，所有患者均操作成功。研究發(fā)現(xiàn)，RFA聯(lián)合支架組患者的平均支架通暢期較單純支架組延長(zhǎng)（非覆膜金屬支架組：241 vs 137d；覆膜金屬支架組：212 vs 120d），且兩個(gè)非覆膜金屬支架組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Li等[21]報(bào)道12例膽道惡性梗阻患者接受經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道內(nèi)RFA聯(lián)合膽道支架置入，其術(shù)后6個(gè)月的膽道支架通暢率明顯高于單純置入膽道支架組（81.8%vs 35.7%，P=0.042）。

目前關(guān)于膽道內(nèi)RFA治療能否改善此類患者的生存期尚無定論。Kallis等[22]對(duì)23例膽道惡性梗阻患者進(jìn)行了膽道內(nèi)RFA治療聯(lián)合金屬支架置入，同期46例患者僅作膽道金屬支架置入，研究發(fā)現(xiàn)RFA聯(lián)合支架組患者的中位生存時(shí)間為226d，遠(yuǎn)較單純置入金屬支架組（123.5d）高，并且RFA治療是患者術(shù)后90d和180d存活的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但兩組患者的支架通暢期（472 vs 324d）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組患者主要死于惡性腫瘤疾病本身，膽道支架堵塞并不與患者死亡相關(guān)。筆者據(jù)此認(rèn)為RFA組患者生存期的改善可能是由于RFA治療的全身性抗腫瘤作用。Sharaiha等[23]對(duì)26例膽道惡性梗阻患者行膽道內(nèi)RFA聯(lián)合金屬支架置入治療，同期有40例患者僅置入膽道金屬支架，雖然兩組患者的生存時(shí)間（中位生存時(shí)間5.9個(gè)月）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)是否接受RFA治療是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但有研究者報(bào)道了相反的結(jié)果：Wang等[24]對(duì)18例膽道惡性梗阻患者進(jìn)行了膽道內(nèi)RFA聯(lián)合金屬支架置入，隨訪發(fā)現(xiàn)其中位生存期為6.1個(gè)月，與同期18例僅行膽道金屬支架置入術(shù)患者的中位生存期（5.8個(gè)月）相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者認(rèn)為膽道內(nèi)RFA僅能起到毀損局部腫瘤組織的作用，腫瘤組織的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移不可避免，并最終影響患者的生存期。由于目前報(bào)道的多為小樣本、短期隨訪的研究，未來需進(jìn)一步探討膽道內(nèi)RFA對(duì)于患者生存期的影響。

4.2 RFA治療膽道金屬支架再狹窄內(nèi)鏡下置入膽道支架是目前處理膽道惡性梗阻的首選的姑息性治療方法。但由于腫瘤組織過度生長(zhǎng)、正常膽道上皮增生、生物膜沉積以及膽泥淤積等，膽道支架可在數(shù)月內(nèi)閉塞。據(jù)報(bào)道，膽道塑料支架的中位通暢期為96d[25]，膽道金屬支架的平均通暢期為120d，6個(gè)月后金屬支架的再狹窄率為15%[26]。RFA可通過熱能效應(yīng)毀損膽道金屬支架內(nèi)的腫瘤組織，提高狹窄處內(nèi)徑，改善膽道支架的通暢性，并具有可重復(fù)性。目前的研究證明該方法安全有效、經(jīng)濟(jì)可行，有望成為處理此類患者膽道支架再狹窄的重要方法。

2010 年，Pozsár等[27]率先對(duì)5例閉塞的膽道金屬支架進(jìn)行內(nèi)鏡下RFA治療，成功使閉塞的支架再次開放，未發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，隨訪發(fā)現(xiàn)支架的中位通暢期為62d。Pai等[28]對(duì)9例因腫瘤組織侵入膽道金屬支架導(dǎo)致堵塞的患者進(jìn)行了RFA治療，成功使閉塞的支架再次開放，未發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，隨訪發(fā)現(xiàn)支架的中位通暢期為102.5d，有3例患者分別在術(shù)后65、290和321d出現(xiàn)支架再次堵塞，并進(jìn)行了第2次RFA治療，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)行RFA治療較再次置入膽道金屬支架可節(jié)省約3/4的醫(yī)療費(fèi)用。Kadayifci等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)較大樣本量的單中心回顧性研究，他們對(duì)25例膽道金屬支架堵塞的患者進(jìn)行支架內(nèi)RFA治療，其中14例患者術(shù)后膽道狹窄處內(nèi)徑超過金屬支架內(nèi)徑的80%，被認(rèn)為RFA治療成功，余11例RFA失敗的患者在原支架腔內(nèi)置入1枚塑料支架，對(duì)照組僅在閉塞的金屬支架腔內(nèi)置入1枚塑料支架。隨訪發(fā)現(xiàn)RFA組90d支架通暢率顯著高于對(duì)照組（56%vs 24%），RFA組的平均支架通暢期為119.5d，明顯高于對(duì)照組（65.3d），但兩組患者在術(shù)后30d、3及6個(gè)月病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RFA成功組的90d支架通暢率（64%vs 24%）和支架平均通暢期（156d vs 65.3d）均好于對(duì)照組。

值得注意的是，當(dāng)RFA雙極導(dǎo)管用于金屬支架的腔內(nèi)治療時(shí)，僅當(dāng)兩電極同時(shí)接觸支架內(nèi)生腫瘤組織時(shí)才可正常工作，電極接觸金屬支架時(shí)會(huì)產(chǎn)生“斷電現(xiàn)象”，導(dǎo)致RFA導(dǎo)管停止工作，由于在操作過程中很難控制這一現(xiàn)象，因此對(duì)術(shù)者的操作水平要求較高，同時(shí)延長(zhǎng)了操作時(shí)間。

4.3 RFA的術(shù)后并發(fā)癥RFA作為新開展的治療技術(shù)，安全性是需要特別關(guān)注的問題。射頻功率及消融時(shí)間與組織損傷程度呈正相關(guān)，是影響術(shù)后并發(fā)癥的兩大重要因素。Alvarez-Sánchez等[11]報(bào)道RFA的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為19%，腹痛和感染性并發(fā)癥（8%）是最常見的兩大并發(fā)癥，感染性并發(fā)癥包括急性膽管炎、急性膽囊炎和暫時(shí)性血WBC增高等。其它并發(fā)癥還包括高淀粉酶血癥、急性胰腺炎、膽道出血、肝臟梗死、肝昏迷、假性動(dòng)脈瘤形成及膽道穿孔。文獻(xiàn)報(bào)道RFA術(shù)后病死率＜2%，可由膽道出血、肝昏迷及膽道穿孔等引起[11]。膽道穿孔是RFA最嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，常與大功率、長(zhǎng)時(shí)間的RFA治療有關(guān)，RFA產(chǎn)生熱能效應(yīng)導(dǎo)致膽管透壁性凝固性壞死是發(fā)生術(shù)后穿孔的主要原因。Zhou等[30]報(bào)道了2例接受經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道內(nèi)RFA術(shù)后出現(xiàn)膽道穿孔的患者：2例肝外膽管癌患者在RFA術(shù)中（各2次RFA，10W，120s，間隔1min）出現(xiàn)膽道穿孔，其中1例在術(shù)后第12天死亡，另1例因術(shù)中及時(shí)置入全覆膜金屬支架堵塞膽道漏口而未繼發(fā)嚴(yán)重后果。此外，RFA術(shù)后并發(fā)癥也可能與RFA導(dǎo)管的工作入路有關(guān)。雖然RFA治療是基于成熟的ERCP及PTCD技術(shù)，但兩種技術(shù)操作本身會(huì)帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)，包括術(shù)后急性胰腺炎、膽道感染、出血、膽道穿孔、十二指腸穿孔及膽漏等。目前尚沒有研究比較內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽道內(nèi)RFA與經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道內(nèi)RFA在術(shù)后并發(fā)癥方面是否有差異，有待更多的同道進(jìn)行更加深入的研究。

5 總結(jié)

膽道內(nèi)RFA治療是目前處理膽道惡性梗阻的新手段，具有安全、有效、微創(chuàng)及可重復(fù)的特點(diǎn)。初步的研究證實(shí)膽道內(nèi)RFA可明顯延長(zhǎng)支架的通暢期，對(duì)于閉塞的膽道支架再開通亦有較好療效。由于該技術(shù)開展時(shí)間較短，還存在一些問題需要研究和解決，包括RFA參數(shù)設(shè)置、RFA能否延長(zhǎng)患者的生存期、RFA治療的方案療程制定、選擇何種工作入路更具優(yōu)勢(shì)、如何避免金屬支架腔內(nèi)治療時(shí)的“斷電現(xiàn)象”等。總的來說，膽道內(nèi)RFA治療發(fā)展前景良好，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷增加，其有望成為膽道惡性梗阻患者首選的姑息性治療手段。

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2017-03-20）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2016-2027

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