清腦降壓顆粒治療高血壓(肝陽(yáng)上亢證)的臨床研究方案

黃 敏，華 琦

清腦降壓顆粒治療高血壓(肝陽(yáng)上亢證)的臨床研究方案

黃 敏1，華 琦2

高血壓是病因復(fù)雜的慢性全身性疾病，是心腦血管病的第一危險(xiǎn)因素，已成為公共衛(wèi)生的重大問(wèn)題。中醫(yī)藥治療高血壓具有良好的效果，不僅可降低血壓，還可緩解癥狀，改善病人生活質(zhì)量，保護(hù)重要臟器功能，且安全性良好。本試驗(yàn)旨在初步探索在三臂設(shè)計(jì)情況下，研究清腦降壓顆粒對(duì)高血壓(肝陽(yáng)上亢證)的有效性和安全性。本研究采用多中心、隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性藥與安慰劑雙平行對(duì)照的試驗(yàn)方法，擬納入288例病人，分為試驗(yàn)組、陽(yáng)性藥對(duì)照組和安慰劑對(duì)照組，各96例。試驗(yàn)組給予清腦降壓顆粒，每次2 g，每日3次；對(duì)照組給予氯沙坦鉀片，每次50 mg，每日1次；安慰劑組則給予模擬劑。療程8周，觀察治療前后收縮壓、舒張壓、EQ-5D和中醫(yī)證候評(píng)分變化。清腦降壓顆粒組方來(lái)源于經(jīng)典名方天麻鉤藤飲，既往臨床應(yīng)用初步反饋其對(duì)高血壓療效較好，可降低收縮壓和舒張壓，改善肝陽(yáng)上亢證證候積分，緩解臨床主要癥狀?；诖?，遵循循證醫(yī)學(xué)理念，設(shè)計(jì)本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)清腦降壓顆粒治療高血壓的初步有效性與安全性，為探索其治療優(yōu)勢(shì)提供數(shù)據(jù)支持。

高血壓；肝陽(yáng)上亢證；清腦降壓顆粒；隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；臨床研究方案

高血壓(hypertention)是一種病因未完全闡明的慢性全身性疾病，是由復(fù)雜和關(guān)聯(lián)病因引起的一種進(jìn)展性心血管綜合征，也是心腦血管病的第一危險(xiǎn)因素。相較血壓升高對(duì)人健康的危害，其對(duì)相關(guān)靶器官的損害及由此引起的并發(fā)癥(包括心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、慢性腎臟病等)嚴(yán)重，具有較高的致殘率和致死率，給社會(huì)帶來(lái)沉重的疾病負(fù)擔(dān)。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，國(guó)內(nèi)外研究和實(shí)踐表明，預(yù)防和控制高血壓可有效降低血壓，明顯減少冠心病和腦血管疾病的發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。

中醫(yī)藥對(duì)高血壓藥理實(shí)驗(yàn)、機(jī)理探索和臨床研究越來(lái)越多，尤其是臨床研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，既有單獨(dú)應(yīng)用中藥與兩藥進(jìn)行比較，也有與聯(lián)合用藥對(duì)照，相關(guān)研究結(jié)果表明中醫(yī)藥治療具有較好的降壓效果，可明顯改善臨床癥狀，安全性良好。清腦降壓顆粒組方來(lái)源于天麻鉤藤飲，具有獨(dú)特的生產(chǎn)工藝專(zhuān)利，制劑質(zhì)量控制主要對(duì)黃芩和當(dāng)歸進(jìn)行相應(yīng)研究和主要成分含量限定[2-3]，已被收錄進(jìn)《中華人民共和國(guó)藥典(2015年版)》。本品在臨床應(yīng)用多年，療效反饋較好，但其確切作用優(yōu)勢(shì)、降壓幅度和精準(zhǔn)目標(biāo)人群定位無(wú)法明確闡述，且前期研究基礎(chǔ)薄弱，臨床研究數(shù)據(jù)不充分。本研究評(píng)價(jià)清腦降壓顆粒治療高血壓的有效性和安全性，遵循循證醫(yī)學(xué)理念，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥與安慰劑雙對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)展臨床研究，以期為明確其初步治療優(yōu)勢(shì)定位和科學(xué)合理的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 研究方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》擬定[1]。

1.1.2 肝陽(yáng)上亢證辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南—西醫(yī)疾病部分》[4]、《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南—中醫(yī)內(nèi)科》[5]、《高血壓中醫(yī)診療指南》[6]擬定肝陽(yáng)上亢證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：頭暈、頭痛、心煩易怒、腰膝酸軟；次癥：失眠、健忘、耳鳴、口燥咽干、手足心熱。舌脈象為舌紅，少苔，脈弦而細(xì)數(shù)(舌脈象只記錄，不記分)。主癥至少具備2項(xiàng)，次癥至少具備2項(xiàng)，結(jié)合舌象、脈象即可進(jìn)行證候診斷。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合原發(fā)性高血壓1級(jí)診斷初發(fā)者；符合肝陽(yáng)上亢證辨證標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18歲～60歲；服用平肝潛陽(yáng)類(lèi)中藥停藥1周以上；受試者知情同意，志愿受試，獲得知情同意過(guò)程符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理(Good Clinical Practice，GCP)規(guī)定。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管意外、心肌梗死或心力衰竭者；脈壓>50 mmHg者；糖尿病血糖控制不佳，或合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，血谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>正常值上限2倍，血肌酐(Cr)>正常值上限；妊娠或近期準(zhǔn)備妊娠婦女、哺乳期婦女，精神病病人；法律規(guī)定的殘疾病人(盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾)；對(duì)試驗(yàn)用藥成分過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者(對(duì)2種以上食物或藥物過(guò)敏者)；入組前3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究者；研究者認(rèn)為不適宜參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)者。

1.2 治療方案

1.2.1 用法和用量 試驗(yàn)組：清腦降壓顆粒，口服，每次2 g(每袋2 g)，每日3次；氯沙坦鉀片模擬劑，口服，每次1片(每片50 mg)，每日1次。陽(yáng)性對(duì)照組：氯沙坦鉀片，每次1片，每日1次；清腦降壓顆粒模擬劑，每次2 g，每日3次。安慰劑對(duì)照組：清腦降壓顆粒模擬劑，每次2 g，每日3次；氯沙坦鉀片模擬劑，每次1片，每日1次。

1.2.2 療程 各組用藥療程均為8周。

1.2.3 合并用藥 研究期間禁止使用與試驗(yàn)藥功能主治相似的中、西藥物。若病人試驗(yàn)期間血壓值升高至2級(jí)，建議根據(jù)血壓升高次數(shù)給予相應(yīng)措施，每周升高次數(shù)≤5次，繼續(xù)服用試驗(yàn)藥物并密切監(jiān)測(cè)；每周升高次數(shù)>5次且持續(xù)2周時(shí)間，按退出處理。若病人在試驗(yàn)期間血壓值升高至3級(jí)，也按退出處理。退出者由研究者根據(jù)其具體病情和血壓情況調(diào)整治療方案。

1.3 有效性評(píng)價(jià)

1.3.1 主要療效指標(biāo) 第8周舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)與基線比較的變化情況。

1.3.2 次要療效指標(biāo) 血壓達(dá)標(biāo)率及0周、2周、4周、6周、8周DBP、SBP變化；中途退出率：血壓控制不佳而中途退出比例；中醫(yī)證候評(píng)分：參照上述肝陽(yáng)上亢證辨證標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)主癥和次癥進(jìn)行量化評(píng)分，主癥根據(jù)輕、中、重程度以2分、4分、6分計(jì)分，次癥根據(jù)輕、中、重程度以1分、2分、3分進(jìn)行計(jì)分；歐洲五維健康量表(European quality of life-five dimension scale，EQ-5D)[7]：選取EQ-5D作為評(píng)價(jià)工具，比較治療前后病人生活質(zhì)量變化，該生活質(zhì)量量表可分為EQ-VAS得分和EQ-5D指數(shù)得分，EQ-VAS是一個(gè)20 cm長(zhǎng)的刻度尺，頂端100分代表健康狀態(tài)，底端0分代表最差的健康狀態(tài)；EQ-5D指數(shù)得分是根據(jù)五維度三水平的選擇并通過(guò)效用值換算表計(jì)算得來(lái)，五維度由行動(dòng)能力、自己照顧自己能力、日常活動(dòng)能力、疼痛或不舒服、焦慮或抑郁5個(gè)條目組成，每個(gè)維度包含3個(gè)水平：沒(méi)有困難、有些困難、極度困難。于就診時(shí)、用藥8周后各觀察、記錄1次。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察記錄治療前后對(duì)生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓)，并進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能[ALT、谷草氨酶(AST)、總膽紅素(T-BIL)、堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-GT)]、腎功能[尿素氮(BUN)、Cr]和心電圖檢查。同時(shí)在治療期間觀察和記錄不良事件，并進(jìn)行不良反應(yīng)判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS V9.13統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、中位數(shù)、最大值、上四分位數(shù)(Q1)、下四分位數(shù)(Q3)、95%置信區(qū)間(95%CI)描述數(shù)據(jù)。兩組組間或組內(nèi)治療前后數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)。若考慮中心或其他混雜因素的影響，用協(xié)方差分析。

計(jì)量資料以頻數(shù)表、百分率或構(gòu)成比描述，兩組組間或組內(nèi)治療前后統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)；兩分類(lèi)指標(biāo)及等級(jí)指標(biāo)的比較，若考慮到中心或其他因素的影響，采用CMH-χ2檢驗(yàn)。若考慮混雜因素影響，采用Logistic回歸分析，全部假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05。

2 研究設(shè)計(jì)

2.1 隨機(jī) 采用分層、區(qū)組的隨機(jī)化方法，隨機(jī)數(shù)由SAS9.13軟件產(chǎn)生。

2.2 盲法 盲法設(shè)計(jì)：本研究采用二級(jí)設(shè)盲，一級(jí)盲底以A、B、C組表示，二級(jí)盲底再分別指定三組所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)藥、陽(yáng)性對(duì)照藥、安慰劑；盲底管理與保存：隨機(jī)編盲由統(tǒng)計(jì)單位負(fù)責(zé)，盲底密封，一式兩份，按照相關(guān)規(guī)定保存，全部藥物編碼過(guò)程由編盲者撰寫(xiě)形成文件保存，應(yīng)急信封由各臨床試驗(yàn)單位研究負(fù)責(zé)人保管；緊急破盲：試驗(yàn)過(guò)程若出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，主要研究者可根據(jù)受試者情況決定是否破盲。緊急破盲要求詳細(xì)記錄破盲時(shí)間、地點(diǎn)、原因。

2.3 對(duì)照 考慮疾病臨床特點(diǎn)、初診治療策略和目前治療現(xiàn)狀，采用陽(yáng)性藥和安慰劑雙對(duì)照設(shè)計(jì)方法。根據(jù)相關(guān)指南治療建議[1]，選擇氯沙坦鉀片作為陽(yáng)性對(duì)照藥，安慰劑選擇既可評(píng)價(jià)清腦降壓顆粒臨床治療的絕對(duì)有效性，同時(shí)也符合倫理學(xué)要求。

2.4 多中心 本試驗(yàn)擬選擇多家中西醫(yī)院作為研究單位協(xié)作完成。

2.5 樣本量 本研究設(shè)計(jì)為三臂試驗(yàn)，因清腦降壓顆粒缺乏良好的歷史性數(shù)據(jù)，故借鑒探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則，初步擬定每組80例，按照1∶1∶1設(shè)計(jì)，考慮20%脫落率，試驗(yàn)組、陽(yáng)性藥對(duì)照組、安慰劑對(duì)照組分別納入96例病人，總例數(shù)為288例。

3 討 論

目前我國(guó)心血管病患病率處于明顯上升階段，心血管病病人約有2.9億，以高血壓占絕大多數(shù)，其患病人數(shù)約為2.7億。高血壓流行有明顯區(qū)域特點(diǎn)：南北區(qū)域性差異，從南到北，高血壓患病率呈現(xiàn)逐漸遞增趨勢(shì)。高血壓人群1級(jí)高血壓約占60%左右，血壓正常高值人群所占比例不斷增多，已從1991年29%增加到2002年34%。與高患病率相對(duì)應(yīng)的是低知曉率、低治療率、低控制率、低治療控制率，有流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示其分別為42.6%、34.1%、9.3%、27.4%，每年因血壓升高而導(dǎo)致過(guò)早死亡多達(dá)200萬(wàn)，每年直接醫(yī)療費(fèi)用366億[8]。高血壓治療的基本目標(biāo)是降壓達(dá)標(biāo)，預(yù)防、延遲心腦血管和腎臟等并發(fā)癥發(fā)生。常用的降壓化藥主要有鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑5大類(lèi)，及上述藥物組成的固定復(fù)方制劑。

高血壓屬于中醫(yī)“眩暈”、“頭痛”、“肝風(fēng)”、“首風(fēng)”等病證范疇，古代醫(yī)籍多闡述其發(fā)病由肝火亢盛、肝陽(yáng)上擾、肝腎陰虛、風(fēng)痰瘀阻等引起。中醫(yī)藥治療在辨證基礎(chǔ)上當(dāng)首分虛實(shí)，參考高血壓中醫(yī)證候及證候要素、證候因子等相關(guān)研究和分析數(shù)據(jù)[9-12]。本病中醫(yī)證候分型主要有肝陽(yáng)上亢證、肝腎陰虛證、風(fēng)痰上擾證、瘀血內(nèi)阻證、陰陽(yáng)兩虛證等。作為治療肝陽(yáng)上亢證的代表方天麻鉤藤飲，其處方源于《雜病證治新義》，功可平肝潛陽(yáng)、補(bǔ)益肝腎、活血安神。天麻鉤藤飲治療高血壓臨床研究文獻(xiàn)眾多，有循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析結(jié)果證明，單用本品與鈣通道阻滯劑比較[13]，降壓效果相當(dāng)；本品與ACEI聯(lián)用和單用ACEI進(jìn)行比較[14-15]，聯(lián)合治療方案降壓效果好于單用ACEI，臨床有效率是單用ACEI的1.15倍～1.18倍，收縮壓、舒張壓較單用ACEI多下降4.78 mmHg～5.37 mmHg、4.32 mmHg～4.85 mmHg，且安全性較好。

清腦降壓顆粒組方來(lái)源于經(jīng)典名方天麻鉤藤飲，從藥味分析，用藥精練，配伍合理，君臣佐使之合與原方一脈相承。本品臨床治療初步反饋降壓效果較好，且可顯著改善癥狀，但因其前期循證醫(yī)學(xué)研究較少，故無(wú)法確切了解藥物的降壓幅度和作用特點(diǎn)。高血壓中醫(yī)藥干預(yù)的研究方向應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注對(duì)目標(biāo)治療人群(血壓不同分級(jí)水平)的精準(zhǔn)定義和對(duì)血壓達(dá)標(biāo)、癥狀改善、生活質(zhì)量提高的綜合效應(yīng)[16]。1級(jí)高血壓可在辨證論治指導(dǎo)下探索單獨(dú)運(yùn)用中藥的臨床治療效果。在臨床上有相當(dāng)比例的高血壓病人伴有明顯全身不適癥狀，從而影響工作和生活質(zhì)量，是中藥辨證治療的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，可重點(diǎn)評(píng)價(jià)中藥治療后對(duì)情感狀態(tài)、生活滿意度、軀體癥狀等多維度指標(biāo)及生活質(zhì)量綜合量表的改善情況。

為進(jìn)一步探索和研究清腦降壓顆粒的臨床降壓效果，結(jié)合藥物的組方特點(diǎn)和中藥辨證論治干預(yù)高血壓的潛在優(yōu)勢(shì)，本項(xiàng)目擬納入初發(fā)原發(fā)性高血壓1級(jí)病人，中醫(yī)辨證屬肝陽(yáng)上亢者，以舒張壓、收縮壓變化為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)關(guān)注血壓歷時(shí)性變化及其達(dá)標(biāo)率。血壓升高對(duì)病人生活質(zhì)量帶來(lái)影響及中醫(yī)證候評(píng)分的變化，兼顧病人報(bào)告結(jié)局(PRO)評(píng)估，參考相關(guān)文獻(xiàn)，選用EQ-5D作為生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表，并設(shè)定肝陽(yáng)上亢證的主癥、次癥及其賦權(quán)分值。通過(guò)本研究比較清腦降壓顆粒與陽(yáng)性對(duì)照藥的相對(duì)有效性和與安慰劑比較的絕對(duì)有效性，既符合中成藥開(kāi)展上市后再評(píng)價(jià)以促進(jìn)藥物臨床合理應(yīng)用的原則，為制定和優(yōu)化高血壓的中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合治療方案提供數(shù)據(jù)支持。

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(本文編輯薛妮)

1.湖南省心腦血管藥物工程技術(shù)研究中心(長(zhǎng)沙 410205)，E-mail：hminykjie@163.com；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

引用信息：黃敏，華琦.清腦降壓顆粒治療高血壓(肝陽(yáng)上亢證)的臨床研究方案[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(8)：985-987.

R544.1 R289.5

B

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1672-1349(2017)08-0985-03

2016-04-25)