特應(yīng)性皮炎與維生素D

劉鵬月 楊 帆 韓秀萍

特應(yīng)性皮炎與維生素D

劉鵬月 楊 帆 韓秀萍

維生素D對(duì)先天性和獲得性免疫系統(tǒng)有一定影響，對(duì)修復(fù)皮膚屏障結(jié)構(gòu)并降低皮膚感染率有一定作用。本文就維生素D與特應(yīng)性皮炎的關(guān)系進(jìn)行綜述。

特應(yīng)性皮炎； 維生素D

1 特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)

特應(yīng)性皮炎是一種皮膚慢性炎癥性疾病。在患哮喘和其它過敏性疾病的兒童中，有1/3之前患有特應(yīng)性皮炎[1]。通常在2歲以前發(fā)病，但是其中只有60%會(huì)在成年后痊愈[1]。這在全世界都是個(gè)難以解決的問題，最新的世界研究表明：6～7歲兒童發(fā)病率為0.9%(印度)到22.5%(厄瓜多爾)，13～14歲青少年發(fā)病率為0.2%(中國(guó))到24.6%(哥倫比亞)[2]。

AD是一種多因素疾病，由大量易感基因與皮膚微環(huán)境及個(gè)體所處環(huán)境相互作用引起。許多基因編碼與皮膚免疫功能及免疫系統(tǒng)相關(guān)的蛋白[3]。中間絲相關(guān)蛋白(filaggrin, FLG)可能是促進(jìn)表皮的終末分化及皮膚屏障形成的主要蛋白。Palmer等[4]首先闡述了AD與FLG基因突變之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)FLG基因在患有AD的哮喘患者中發(fā)生了突變。

表皮的破壞和免疫應(yīng)答系統(tǒng)的異常解釋了AD的病理生理學(xué)。皮膚表皮屏障的破壞使來自外界的抗原得以與真皮的免疫細(xì)胞接觸，引起免疫反應(yīng)并產(chǎn)生劇烈瘙癢，搔抓后，表皮遭到額外破壞，促進(jìn)了免疫應(yīng)答[5]。FLG基因突變，緊密連接異常，角質(zhì)層的磷脂遭到破壞，使皮膚結(jié)構(gòu)改變，通透性增加[6,7]。

抗菌肽由皮膚許多細(xì)胞分泌，包括角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞，通過在皮膚表面形成一道“化學(xué)屏障”起到抗感染作用。許多有抗菌活性的多肽廣為人知，但是研究最多的要數(shù)組織蛋白酶抑制素(cathelicidins)和防御素(defensins)了，然而，它們對(duì)于AD的作用還未能完全了解[8]。此外，AD患者的角質(zhì)形成細(xì)胞有一個(gè)產(chǎn)生細(xì)胞因子的異常循環(huán)，此循環(huán)釋放過多的炎癥因子，例如TNF-α和IL-1β，可以激活樹突細(xì)胞。這種負(fù)責(zé)處理抗原并將它們提呈至T細(xì)胞的樹突細(xì)胞在特應(yīng)性的皮膚中升高。在其它過敏性疾病中，IgE大多數(shù)升高，細(xì)胞應(yīng)答向Th2轉(zhuǎn)換，而在AD中，是從Th2向Th1轉(zhuǎn)換[9]。

金黃色葡萄球菌(金葡菌)在特應(yīng)性皮膚中定植，這種細(xì)菌可以產(chǎn)生刺激T細(xì)胞的超抗原，這種超抗原沒有抗原特異性，引起廣泛的免疫應(yīng)答，這就是感染金葡菌后AD會(huì)加重的原因[9]。

精神緊張認(rèn)為是加重AD的經(jīng)典心理學(xué)原因。最近幾項(xiàng)研究表明壓力狀態(tài)下釋放的遞質(zhì)會(huì)破壞皮膚屏障，促進(jìn)免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)向Th2或者引發(fā)神經(jīng)源性炎癥，包括肥大細(xì)胞脫顆粒。因此，將重點(diǎn)放在減輕壓力或許可以改善病情[10]。

2 維生素D(Vitamin D)

2.1 維生素D的代謝 維生素D以兩種形式吸收：維生素D2和維生素D3。維生素D2來源于蔬菜；維生素D3來源于魚，也可以在紫外線B的作用下由7-脫氫膽固醇合成[11]。維生素D需要轉(zhuǎn)換為活性形式才能發(fā)揮作用。維生素D2或D3在肝內(nèi)羥化形成25-OH-活性維生素D[11]。

2.2 維生素D的作用 除了在骨鹽沉積方面的作用外，還有對(duì)皮膚和免疫系統(tǒng)等其它器官和系統(tǒng)的作用。

2.2.1 對(duì)免疫系統(tǒng)的作用 維生素D與固有和獲得性免疫系統(tǒng)關(guān)系緊密，因?yàn)榫S生素D受體(vitamin D Receptors, VDR)幾乎可以在全部免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞)中被識(shí)別[11]。并且，合成1,25二羥維生素D的25-羥基維生素D-1-α羥化酶存在于樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，降解1,25二羥維生素D的25-羥基維生素D-24羥化酶存在于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中[12]。

當(dāng)維生素D與VDR結(jié)合并與維A酸X受體形成異源二聚體時(shí)產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，這種復(fù)合物與DNA中維生素D效應(yīng)元件結(jié)合，動(dòng)員核蛋白轉(zhuǎn)換為轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合體并且可以調(diào)控轉(zhuǎn)錄行為[13]。另外，維生素D通過上調(diào)抗菌肽合成來達(dá)到對(duì)固有免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，抗菌肽清除細(xì)菌來幫助對(duì)抗呼吸變應(yīng)原[14]。維生素D也可以使在感染環(huán)境中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多CO[15]，并且誘導(dǎo)參與皮膚屏障通透性基因的表達(dá)[16]。

維生素D除了與固有免疫系統(tǒng)有關(guān)系外，還可以降低巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和其它抗原提呈細(xì)胞的表達(dá)[17]，并且降低樹突細(xì)胞的遷移[18]和突變[19]。VDR激動(dòng)劑可以修飾樹突細(xì)胞的基因型，使之成為免疫耐受型，促進(jìn)適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(inducible T regulatory cells, iTreg)分化[20-22]。

維生素D在獲得性免疫系統(tǒng)中的作用包括抑制抗CD40抗體和白介素2介導(dǎo)產(chǎn)生的IgE[23]，但迄今為止，上述機(jī)制仍證據(jù)不足。一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)AD患者的Th1細(xì)胞降低，免疫環(huán)境偏向Th2應(yīng)答，而其他學(xué)者闡述了CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)換為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的現(xiàn)象，這種T細(xì)胞可以抑制Th1和Th2效應(yīng)[11，24]。血清維生素D的基礎(chǔ)水平、暴露于日光的量及時(shí)間也許可以解釋上述研究之間的不一致性[24]。

維生素D對(duì)過敏性疾病的作用現(xiàn)有兩種假說：第一種是孕婦或新生兒補(bǔ)充維生素D越多，過敏性疾病發(fā)生率越高[11]；第二種是維生素D缺乏會(huì)使過敏性疾病發(fā)生率升高[11]。

2.2.2 對(duì)皮膚屏障的作用 角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化和發(fā)揮功能需要維生素D的作用[8]。在體外，這些細(xì)胞表達(dá)高水平的羥化酶，這些羥化酶產(chǎn)生可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分化的1,25(OH)2D，在小鼠模型中，這種酶的缺乏會(huì)引起外皮蛋白、中間絲相關(guān)蛋白、兜甲蛋白的降低，這些蛋白對(duì)皮膚角質(zhì)層的生長(zhǎng)起重要作用。同樣，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，VDR的缺陷加速表皮水分的丟失[25]。Russell[26]進(jìn)行了一項(xiàng)研究來驗(yàn)證角質(zhì)層電導(dǎo)系數(shù)與血清維生素D之間的關(guān)系：他分析了年齡在18～45歲的83個(gè)婦女的相關(guān)參數(shù)，結(jié)果得到皮膚水化作用差的人血清維生素D水平更低。

2.2.3 對(duì)皮膚定植的作用 如前文所述，金葡菌定植于皮膚在AD中十分常見。由于局部免疫功能減低及抗菌肽水平的降低，皮膚持續(xù)處于感染狀態(tài)，并且降低的水平與AD的嚴(yán)重程度相關(guān)。

在體外，維生素D降低角質(zhì)形成細(xì)胞中組織蛋白酶抑制劑(cathelicidin)的表達(dá)，增強(qiáng)抗菌肽抵抗金葡菌的活性[20,25]。Kanda等[27]發(fā)現(xiàn)cathelicidin的血清含量與AD患者中的維生素D含量存在正相關(guān)。Hata等[28]發(fā)現(xiàn)AD患者口服維生素D治療后cathelicidin的表達(dá)升高。另有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與MRSA(耐甲氧西林葡萄球菌)感染有關(guān)[29]。然而，沒有研究表明攝入維生素D會(huì)降低葡萄球菌或MRSA的定植。

3 維生素D與特應(yīng)性皮炎

越來越多的研究表明維生素D與免疫功能有關(guān)，那么嬰兒或兒童的維生素D水平與其患AD的傾向性之間是否有關(guān)系呢？

3.1 孕婦體內(nèi)的維生素D 一些學(xué)者研究了母親懷孕期間的維生素D水平及其后代患特應(yīng)性皮炎之間的關(guān)系，但結(jié)論并不一致。Erkkola等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究：通過對(duì)1669個(gè)母親懷孕期間進(jìn)行食物調(diào)查問卷，并在孩子5歲時(shí)詢問孩子是否患有AD，如患有AD，其癥狀如何，結(jié)論無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gale等[31]測(cè)定了孕晚期的血清維生素D水平，并且在孩子9個(gè)月時(shí)觀察是否患有AD，它們發(fā)現(xiàn)母親血清維生素D濃度越高，孩子越易患濕疹。Miyake等[32]通過對(duì)1354個(gè)日本孕婦進(jìn)行食物調(diào)查問卷并觀察其后代在23～29個(gè)月中是否患有AD，結(jié)論與Gale等的結(jié)果相比較，孩子患濕疹幾率更大。但是Miyake等之前研究1354人其中的763個(gè)母親維生素D水平及其孩子在16～24個(gè)月時(shí)患AD情況，發(fā)現(xiàn)母親血清維生素D水平越高，孩子患AD風(fēng)險(xiǎn)越低[33]。造成這種前后矛盾結(jié)論的原因可能是日曬時(shí)間的不同、調(diào)查的方式不同等。

3.2 臍帶血的維生素D水平 臍帶血維生素D的水平反應(yīng)了近期(主要是孕晚期)的25-OH-VD3的水平。這種生物標(biāo)志物比測(cè)定懷孕期間通過食物攝入的維生素D量更精確，這也是為什么許多學(xué)者更喜歡選擇這項(xiàng)指標(biāo)的原因。Baiz等[34]報(bào)道239例兒童5歲時(shí)診斷AD與其臍帶血維生素D水平之間存在負(fù)相關(guān)。這位研究者納入了潛在的可能顯著影響維生素D水平的影響因素(例如出生季節(jié))，所有孩子都在出生以后的前3年攝入維生素D。然而，是否堅(jiān)持服用及服用的劑量不得而知，因此會(huì)存在一些偏倚。Jones等[35]跟蹤調(diào)查了231對(duì)母親和孩子，在排除了出生季節(jié)及其它可能影響的因素后，發(fā)現(xiàn)兒童臍帶血維生素D濃度低的兒童出生第一年更易患濕疹，但通過SCORAD評(píng)分(Scoring Atopic Dermatitis)后發(fā)現(xiàn)與AD嚴(yán)重程度之間并沒有關(guān)系。

3.3 兒童的維生素D水平 不光胎兒時(shí)期的維生素D水平會(huì)影響AD的發(fā)展，在兒童不同時(shí)期的血清維生素D水平也起到重要作用。例如，Heimbeck等[36]研究了9838個(gè)1～17歲不等的兒童，判斷他們是否患有特應(yīng)性皮炎，并且測(cè)定血清維生素D濃度，分析得到低血清維生素D與高濕疹發(fā)病率有一定關(guān)系。Han等[37]研究了72例韓國(guó)患者，其中有39例是成年人，33例是兒童，結(jié)果在兒童組中得到AD患者的血清維生素D低于正常兒童的結(jié)論。相反地， Taieb等[38]將29例從2～12歲不等的AD患兒與30名相似年紀(jì)正常對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)AD兒童的平均血清維生素D濃度較高，樣本量過少可能是得到結(jié)果相反結(jié)果的原因?？傊?，兒童期維生素D水平與AD發(fā)病率的關(guān)系還不是很明朗。

另一方面，一些研究者研究了維生素D水平與AD嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，結(jié)論也并不一致。Peroni等[39]用SCORAD法評(píng)估了37例從8個(gè)月至12歲年齡不等兒童的AD嚴(yán)重程度，并且測(cè)定他們的血清維生素D濃度，他們發(fā)現(xiàn)輕度AD患者的維生素D水平最高，重度AD患者的維生素D水平最低。Taieb等[38]在其對(duì)照實(shí)驗(yàn)中也得到相似結(jié)論。Wang等[40]調(diào)查了498例香港特應(yīng)性皮炎兒童，仍得到維生素D水平與AD嚴(yán)重程度之間的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。

Akan等[41]調(diào)查了73例1.5～5歲不等患有AD的兒童，用SCORAD法評(píng)估其嚴(yán)重程度，并且測(cè)定血清維生素D水平。在這項(xiàng)研究中，只有食物或花粉類植物皮膚劃痕征陽性患者的維生素D水平與AD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，在無變應(yīng)性致敏的患者中未找到關(guān)聯(lián)。Baek等[42]通過研究226例3～24個(gè)月的患有特應(yīng)性皮炎或有食物過敏史的兒童，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒血清維生素D水平在無食物皮膚劃痕征陽性、單一陽性、多種陽性中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多種陽性的患兒血清維生素D水平最低。與前述結(jié)論不一致的是，Chiu等[43]未找到AD嚴(yán)重程度與維生素D水平的關(guān)系。Robl等[44]調(diào)查了105例患有不同程度AD的14歲以下兒童，結(jié)論是血清維生素D水平與AD嚴(yán)重程度無關(guān)。

3.4 成人的維生素D水平 很少有關(guān)于成人的維生素D水平與AD的研究。Cheng等[45]做了個(gè)橫斷面研究：評(píng)定15212位成人的血清維生素D水平與AD的關(guān)系，結(jié)論是血清維生素D越低，AD發(fā)病率越高。Solvoll等[46]通過食物問卷調(diào)查了138例確診為AD的成年人的維生素D攝入量，沒有找到日常飲食攝入維生素D與中重度AD臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，但是這138例患者的維生素D攝入確實(shí)是低于正常水平。盡管這兩個(gè)研究的目的和方法不同，但是可能得出維生素D在成人AD患者中低的結(jié)論。但Han等[37]研究的成人組結(jié)論是AD患者的維生素D水平與對(duì)照組維生素D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Thuesen 等[47]研究了3471例成人，結(jié)論是血清維生素D與AD發(fā)病率無關(guān)系。

3.5 成人與兒童維生素D水平的綜合研究 Lee等[48]研究了157例AD患者，年齡從4個(gè)月～56歲，測(cè)定他們的血清維生素D水平，并用SCORAD方法評(píng)定AD嚴(yán)重程度，結(jié)論得到患者血清維生素D水平與年齡無關(guān)，與AD嚴(yán)重程度的關(guān)系也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在有變應(yīng)性致敏的患者中，其血清維生素D水平與AD嚴(yán)重程度有關(guān)。

4 結(jié)論

有研究顯示，1,25(OH)2D3可通過抑制活化的T細(xì)胞進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素(IL)-17的產(chǎn)生，IL-17水平在AD患者中顯著升高，且其能促進(jìn)IgE的產(chǎn)生[49，50]，是一種炎癥前細(xì)胞因子，可參與機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[51]。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)維生素D可以通過激活肥大細(xì)胞表面的受體來抑制IgE介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[52]。Th17特異性分泌IL-17，有研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患者的外周血和皮損內(nèi)的Th17明顯增多，進(jìn)而得到Th17與AD嚴(yán)重程度存在相關(guān)性的結(jié)論。Larsen等同樣IL-17及發(fā)現(xiàn)Th17參與了AD的固有免疫和獲得性免疫[53]?？紤]到維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)、皮膚屏障和皮膚定植的作用，可以容易得出維生素D對(duì)AD的病理生理有重要作用的結(jié)論。但是，通過上述分析，很難得到一致的結(jié)論，也許是因?yàn)闇y(cè)定維生素D的方法存在不同，或者是存在一些混雜因素：例如維生素D的劑量、日曬、基因和外界因素等。隨著越來越多的證據(jù)表明維生素D可能在AD中起重要作用，可以施行一些干預(yù)措施來降低這種的發(fā)病率及嚴(yán)重程度。提高孕婦、兒童、成人的維生素D水平也許可以成為一項(xiàng)重要的預(yù)防措施。然而，在執(zhí)行之前，需要更多更有力的、設(shè)計(jì)優(yōu)良的隨機(jī)對(duì)照研究來支持這項(xiàng)治療方案。

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(收稿：2016-07-28 修回：2016-08-03)

AtopicdermatitisandvitaminD

LIUPengyue,YANGFan,HANXiuping.

DepartmentofDermatology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China

HANXiuping,E-mail:hanxiuping66@126.com

Vitamin D may affect innate and adaptive immune system. It is generally recognized that vitamin D can reduce body allergic reaction and has an effect on skin barrier and infection. The relationship of vitamin D and AD was reviewed in this article.

atopic dermatitis; vitamin D

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院皮膚科，沈陽，110004

韓秀萍，E-mail: hanxiuping66@126.com