Muir-Torre綜合征的研究進(jìn)展

孫獻(xiàn)琪 栗玉珍

·病例報(bào)告·

Muir-Torre綜合征的研究進(jìn)展

孫獻(xiàn)琪 栗玉珍

Muir-Torre綜合征(MTS)是一種罕見的遺傳性疾病，本病的發(fā)生與DNA錯(cuò)配修復(fù)的種系突變相關(guān)。臨床表現(xiàn)為皮膚腫瘤(以皮脂腺腺瘤多見)和內(nèi)臟惡性腫瘤(以胃腸道惡性腫瘤多見)。免疫組化和基因檢測(cè)是本病的常用診斷方法。確診后需要進(jìn)行手術(shù)治療及化學(xué)治療。

Muir-Torre綜合征； 皮脂腺腫瘤； 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性

Muir-Torre綜合征(MTS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，其臨床特點(diǎn)是多發(fā)性皮膚腫瘤并發(fā)內(nèi)臟惡性腫瘤。其中，皮膚腫瘤以皮脂腺腺瘤最為常見，而惡性內(nèi)臟腫瘤則以大腸腺癌好發(fā)。本病罕見，易被忽略。因此，早期、準(zhǔn)確的特異性診斷和及時(shí)有效的治療方案，對(duì)改善患者預(yù)后有著重要的意義。本文就目前Muir-Torre綜合征的研究進(jìn)展做一綜述。

1 發(fā)病機(jī)理

一般認(rèn)為本病是遺傳性疾病。但也有研究發(fā)現(xiàn)器官移植后應(yīng)用相關(guān)免疫抑制劑的患者亦可罹患MTS[1]。根據(jù)是否顯示微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI：是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長(zhǎng)度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象)將MTS分為I型和II型。

1.1 I型MTS的發(fā)病機(jī)制 大多數(shù)情況下，I型MTS是高外顯率的常染色體顯性遺傳病。錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, MMR)通路起到修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)誤和維護(hù)基因組穩(wěn)定的作用。MMR通路缺陷會(huì)造成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。MMR易突變的基因包括MLH1、MSH2、PMS2、MSH6，其中最常見的突變基因是MSH2，>90%的MTS患者中存在MSH2突變[2]。

1.2 I型MTS的易感因素 目前尚未發(fā)現(xiàn)明確因素致使I型MTS患者較早罹患腫瘤。但紫外線輻射、放射治療和免疫抑制劑都與I型MTS發(fā)病有關(guān)。其中，放射治療會(huì)引起相應(yīng)的MMR等位基因缺失，使DNA復(fù)制錯(cuò)誤[3]。而腫瘤免疫抑制劑(如他克莫司和環(huán)孢素)的使用與腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展有關(guān)[3]。Seo等[4]研究表明免疫抑制劑可以增加生長(zhǎng)因子β和白介素6的數(shù)量，增加皮膚腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

1.3 II型MTS的遺傳特征 據(jù)統(tǒng)計(jì)，35%左右的MTS患者不顯示I型MTS，而是顯示另一個(gè)亞型—即II型MTS[5]。II型MTS患者一般無(wú)典型的家族史，具有微衛(wèi)星的穩(wěn)定性，在遺傳學(xué)上表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 皮膚腫瘤 MTS常見的皮膚腫瘤有皮脂腺腺瘤、角化棘皮瘤、皮脂腺癌、基底細(xì)胞癌等。

2.1.1 皮脂腺腺瘤 是MTS中最常見的皮膚腫瘤。與MMR突變有關(guān)的皮膚腫瘤一般發(fā)生在頭頸部之外的區(qū)域，鼻部和眼瞼偶爾也可見。常常是無(wú)痛，生長(zhǎng)緩慢，粉紅色或黃色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，偶爾出現(xiàn)中央凹陷和潰瘍。

2.1.2 角化棘皮瘤 角化棘皮瘤通常顯示皮脂腺分化過程。這些角化棘皮瘤通常具有典型的結(jié)構(gòu)特征：圓形的結(jié)節(jié)，中央充滿角質(zhì)的火山口狀結(jié)構(gòu)。角化棘皮瘤會(huì)通過三階段(增殖、成熟和分解)迅速增大。

2.1.3 其他腫瘤 與MTS相關(guān)的皮脂腺癌通常發(fā)生在眶周?；准?xì)胞癌是常見的皮膚腫瘤，當(dāng)患者多發(fā)或早發(fā)基底細(xì)胞癌時(shí)要考慮為MTS。近年來，有文章報(bào)道了口腔的皮脂腺異位與I型MTS相關(guān)?？谇粌?nèi)的皮脂腺異位在唇部和頰黏膜可看到黃色或紅色斑點(diǎn)和丘疹。Ponti等[6]發(fā)現(xiàn)口腔中的皮脂腺異位可能是MTS的特殊的標(biāo)志。

2.2 內(nèi)臟惡性腫瘤 MTS最常見的內(nèi)臟惡性腫瘤是大腸腺癌，好發(fā)于大腸脾曲近段。其次是泌尿生殖系腫瘤以及子宮內(nèi)膜癌，乳腺癌、肺癌，罕見的宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌，急性骨髓性白血病，骨肉瘤，多形性脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤等惡性腫瘤[7-10]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤如惡性膠質(zhì)瘤，星形細(xì)胞瘤，少突膠質(zhì)瘤與MTS的發(fā)病率增加有關(guān)[11]。

3 組織病理學(xué)

本病最常見的皮膚腫瘤為皮脂腺腺瘤。鏡下可見形成空泡的細(xì)胞質(zhì)和“桑細(xì)胞”，即布滿星星狀的有液泡的細(xì)胞核。另可見脂質(zhì)顆粒在細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)“泡沫”特征。皮脂腺癌在組織病理學(xué)上顯示惡性腫瘤的特征：形態(tài)不對(duì)稱，邊界不清晰，浸潤(rùn)性增長(zhǎng)，細(xì)胞呈現(xiàn)低分化的特征。免疫組化結(jié)果顯示，相比其他皮脂腺腫瘤，皮脂腺癌過度表達(dá)p53和ki67[12]。

4 診斷

MTS目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者至少有1個(gè)皮膚腫瘤；②患者至少有1個(gè)內(nèi)臟惡性腫瘤(需除外其他影響因素，如艾滋病和放射治療等)。此外，患者有MTS家族史或患者有多個(gè)角化棘皮瘤時(shí)，也建議診斷為MTS。

4.1 皮膚鏡和反射共聚焦顯微鏡 目前臨床上可應(yīng)用皮膚鏡和反射共聚焦顯微鏡來診斷皮脂腫瘤。在皮膚鏡中，皮脂腫瘤有兩種鏡下模式：一種是不透明的黃白色中心凹陷；另一種是無(wú)中央凹陷，以樹枝狀血管為特征。反射共聚焦顯微鏡顯示皮脂腫瘤為邊界清晰的有小葉狀卵型細(xì)胞的病變，且病變周圍圍繞著嗜堿性細(xì)胞和代表血管的暗管狀結(jié)構(gòu)[13]。

4.2 皮損免疫組化 研究表明，免疫組化可以確定MMR基因產(chǎn)物的缺失和突變，其檢測(cè)的敏感性達(dá)到81%[14，15]。一個(gè)患者存在多個(gè)角化棘皮瘤時(shí)需要免疫組化分析。經(jīng)過免疫組化分析，MMR基因產(chǎn)物的缺失或突變導(dǎo)致了與I型MTS相關(guān)的角化棘皮瘤[16，17]。

免疫組化需要對(duì)MMR的4個(gè)常見突變基因MLH1，MSH2，PMS2，MSH6進(jìn)行分析。MSH2，MLH1抗體比PMS2，MSH6更有價(jià)值。其中MLH1與PMS2形成二聚體，MSH2 和MSH6形成二聚體，MSH2和MSH1的突變與MSH6和PMS2表達(dá)缺失相關(guān)，MSH2和MLH1代償PMS2和MSH6的表達(dá)缺失[18]。當(dāng)MSH2和MSH1免疫染色結(jié)果是惡性時(shí)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)內(nèi)臟和神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，監(jiān)測(cè)的方法包括前哨淋巴結(jié)活檢，胃腸道內(nèi)鏡檢查等?；颊哂屑易迨坊驉盒阅[瘤史，需要免疫組化和基因檢測(cè)來確診MTS。免疫組化對(duì)結(jié)腸、直腸腫瘤的檢測(cè)比皮脂腫瘤更敏感[19]。

4.3 基因檢測(cè) DNA甲基化造成的MMR基因突變與BRAF基因突變及p16基因缺失有關(guān)。因此，BRAF基因突變和p16基因缺失不作為診斷MTS的依據(jù)[20]。相比之下，KRAS突變基因(OMIM#190070)能進(jìn)一步提示診斷為MTS[21]。

4.4 其他手段 診斷中需要深入研究家族史(第一、二級(jí)親屬)和患者內(nèi)臟惡性腫瘤史。還需要進(jìn)行年度內(nèi)臟惡性腫瘤監(jiān)測(cè)。包括：男女生殖器官檢測(cè)，胃腸鏡檢測(cè)，胸部CT，癌胚抗原測(cè)定，便潛血測(cè)定，肝功測(cè)定等。

5 鑒別診斷

本病應(yīng)與結(jié)節(jié)性硬化，鱗狀細(xì)胞癌及其他遺傳性消化道腫瘤同時(shí)伴有皮膚病者鑒別，如Gardner綜合征、Peutz-Jeghers綜合征。皮脂腺腺瘤與結(jié)節(jié)性硬化都是孤立的圓頂狀的結(jié)節(jié)，但結(jié)節(jié)性硬化表皮可見清晰的空泡結(jié)構(gòu)，輕度棘層增厚，還可見擴(kuò)大的血管腔。鱗狀細(xì)胞癌也會(huì)誤診為皮脂腫瘤，需要做脂肪染色從而鑒別診斷。

6 治療

6.1 手術(shù)治療 大多數(shù)MTS的皮膚癌和內(nèi)臟惡性腫瘤需要完整切除。其中，皮脂腺癌適用莫氏手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率為4%～28%[13]。由于皮脂癌和內(nèi)臟惡性腫瘤有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn), 因此需術(shù)中病檢確定范圍來達(dá)到完全切除的目的[22]。切除后的輔助治療通常是放射治療。但單一放射治療會(huì)提高疾病的復(fù)發(fā)和死亡率，故放療只用于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的姑息療法。

6.2 化學(xué)治療 Jung等[23]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用5 -氟尿嘧啶與鉑或與咪喹莫特可以在一定程度上治療MTS。其機(jī)制可能是通過使DNA損傷產(chǎn)生細(xì)胞毒性和調(diào)節(jié)MMR對(duì)腫瘤的應(yīng)答。但在MMR基因失活時(shí)，化療則難以應(yīng)用。

6.3 其他治療 抗生素可調(diào)節(jié)基因異常。真核生物釋放因子1(eukaryotic release release1，ERF1)識(shí)別終止密碼子和停止蛋白翻譯。如果轉(zhuǎn)移核糖核酸競(jìng)爭(zhēng)抑制ERF1，一個(gè)氨基酸可以繼續(xù)翻譯到下一個(gè)終止密碼子。這個(gè)過程是被稱為“終端抑制”[24]。使用氨基糖苷類抗生素會(huì)降低ERF1識(shí)別密碼子的準(zhǔn)確性，延長(zhǎng)翻譯的過程從而調(diào)節(jié)基因異常。氨基糖苷類抗生素可應(yīng)用于遺傳性疾病的治療，如囊性纖維化，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等。也有可能用于MTS的治療，但前提是避免其耳毒性及腎毒性[25]。

7 結(jié)語(yǔ)

Muir-Torre 綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，其臨床特點(diǎn)是多發(fā)性皮膚腫瘤并發(fā)內(nèi)臟惡性腫瘤。臨床上出現(xiàn)了這些皮膚和內(nèi)臟腫瘤時(shí)，臨床醫(yī)生要考慮到這種疾病并進(jìn)行相關(guān)的皮膚鏡、反射共聚焦顯微鏡、免疫組化檢測(cè)和基因檢測(cè)，從而確定診斷并及早進(jìn)行手術(shù)治療、化療等。

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(收稿：2016-06-21)

Update of Muir-Torre syndrome

SUNXianqi,LIYuzhen.

DepartmentofDermatology,theSecondAffiliatedHospital,HaerbinMedicalUniversity,Haerbin150081,China

SUNXianqi,E-mail:sunxianqi1990@163.com

Muir-Torre syndrome (MTS) is a rare genetic entity. The occurrence of the disease is associated with the germline mutations in the DNA mismatch repair. Clinical manifestations include skin tumor (mainly being sebaceous adenoma) and internal malignancy (mainly being gastrointestinal malignant tumors). Immunohistochemical and genetic tests are diagnostic. The patients need to be treated with surgery and chemical treatment after diagnosis.

Muir-Torre syndrome; sebaceous neoplasms; microsatellite instability

黑龍江省哈爾濱市哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，哈爾濱，150081