影響高密度脂蛋白膽固醇水平的相關(guān)基因的研究進(jìn)展

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(南華大學(xué)心血管疾病研究所，動(dòng)脈硬化學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南省分子靶標(biāo)新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心，醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 衡陽(yáng) 421001)

·小專(zhuān)論·

影響高密度脂蛋白膽固醇水平的相關(guān)基因的研究進(jìn)展

黃沖，唐朝克

(南華大學(xué)心血管疾病研究所，動(dòng)脈硬化學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南省分子靶標(biāo)新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心，醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 衡陽(yáng) 421001)

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。HDL-C的水平受環(huán)境和遺傳因素的雙重影響，主要由遺傳因素決定。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)、載脂蛋白1(ApoA-I)、脂蛋白脂肪酶(LPL)和血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)的基因缺陷與HDL-C水平異常密切相關(guān)。本文主要綜述了HDL-C水平與相關(guān)基因的關(guān)系，期望為CAD防治提供新途徑。

高密度脂蛋白膽固醇；冠狀動(dòng)脈疾??；相關(guān)基因；遺傳

冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease,CAD)的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，目前已成為全球第一位的死亡原因。高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)是CAD的一種主要保護(hù)因子，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平與不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，大量研究表明，當(dāng)HDL水平降低1%時(shí)，CAD的發(fā)生率增加3%～4%[1]。HDL-C水平降低是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，代謝綜合征的表現(xiàn)之一就是出現(xiàn)HDL-C水平的降低，當(dāng)HDL-C在40mg/dL以下時(shí)即被認(rèn)為是低水平的HDL-C。流行病學(xué)研究表明，脂質(zhì)水平受環(huán)境因素、遺傳因素和人種差異的影響。在血脂表型分析中，約25%～80%的個(gè)體差異是由基因多態(tài)性引起。血漿HDL-C水平受遺傳和環(huán)境因素的雙重影響，但主要由遺傳因素決定。本文重點(diǎn)圍繞影響HDL-C水平的相關(guān)基因做一綜述，為以HDL-C為靶點(diǎn)防治CAD提供新策略。

1 HDL的主要成分

HDL是一種體積最小、密度最大的血漿脂蛋白，其功能是把膽固醇從外周細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟排出體外。大部分的HDL在血漿中以球型顆粒的形式存在，并且在體積、密度、載脂蛋白成分都存在差異。HDL的中心是一個(gè)含有膽固醇酯和少量甘油三酯(triglyceride,TG)組成的脂肪核，外面包繞由磷脂、未酯化的膽固醇、載脂蛋白(apoprotein,Apo)構(gòu)成的表層。HDL的主要結(jié)構(gòu)性蛋白是ApoA-I和ApoA-II，還含有其它蛋白成分，如卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithin cholesterol acyltransferase,LCAT)、對(duì)氧磷酶1(paraoxonase 1,PON1)、血小板活化因子乙酰水解酶(platelet-activating factor acetylhydrolase,PAF-AH)、Apo E、ApoA-IV、膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)和磷脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(phospholipid transfer protein,PLTP)。在肝臟和小腸合成后，HDL釋放入血并發(fā)生重構(gòu)，繼而可以從肝外細(xì)胞和其它類(lèi)型的脂蛋白顆粒中接收更多的游離膽固醇。游離的膽固醇經(jīng)LCAT?；饔棉D(zhuǎn)變成疏水性的膽固醇酯，并整合到HDL顆粒核心中，最終產(chǎn)生體積更大的HDL顆粒。HDL顆粒也可以在CETP的作用下將自身含有的膽固醇酯與極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)中的TG交換，交換過(guò)來(lái)的TG又可以在肝脂肪酶的作用下發(fā)生水解，從而導(dǎo)致HDL顆粒變小。在血漿中，HDL以?xún)煞N形式存在：HDL2和HDL3，HDL2密度低，僅含有ApoA-I一種Apo成分；HDL3密度大，同時(shí)含有ApoA-I 和ApoA-II?！癏DL”和“HDL-C”通?？山粨Q使用，但二者的意義卻不同，“HDL”指脂蛋白顆粒的特性，而“HDL-C”代表的是檢測(cè)水平。根據(jù)美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)，將HDL-C水平低于40 mg/dL定義成低水平的HDL或是低α脂蛋白血癥(HA)；HDL-C低于20mg/dL稱(chēng)為極低HDL-C水平，這類(lèi)患者常伴有重度高TG血癥(TG>500 mg/dL)[2]。

2 影響HDL-C水平的相關(guān)基因

2.1三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1 人類(lèi)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)基因位于9s22-q31上，全長(zhǎng)149 kb，包含50個(gè)外顯子和49個(gè)內(nèi)含子，其蛋白產(chǎn)物是一個(gè)具有 2261個(gè)氨基酸的膜整合蛋白質(zhì)[3]。ABCA1含有兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域，這種蛋白將細(xì)胞內(nèi)的磷脂和膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到貧脂或乏脂的ApoA-I進(jìn)而生成HDL，并且在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的初始階段發(fā)揮著重要的作用[5]。ABCA1在多種組織和細(xì)胞中均有表達(dá)，本課題組一直致力于ABCA1的相關(guān)研究，我們發(fā)現(xiàn)諸多因子可以影響ABCA1的表達(dá)從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞膽固醇流出[4,5]。因此，ABCA1基因突變及單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)與HDL水平和CAD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前認(rèn)為，ABCA1基因至少存在90 多種突變，大部分出現(xiàn)在外顯子區(qū)域，少數(shù)出現(xiàn)在內(nèi)含子區(qū)域，這些突變導(dǎo)致的最常見(jiàn)疾病是丹吉爾病(Tangier disease)和是家族性低α脂蛋白血癥(familial hypoalphalipoproteinemia,FHA)，表現(xiàn)為HDL-C、ApoA-I水平顯著降低和早發(fā)性CAD[6]。在丹吉爾病中，ABCA1基因的突變主要發(fā)生在跨膜結(jié)構(gòu)域和核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其與ApoA-I的結(jié)合以及HDL形成有關(guān)。ABCA1突變導(dǎo)致ApoA-I穩(wěn)定性降低和HDL的分解代謝加快，從而使細(xì)胞膽固醇流出降低。此外，研究發(fā)現(xiàn)漢族人群中存在ABCA1基因R219K多態(tài)性，在R219K各基因型中，攜帶KK基因型人群的HDL-C水平明顯高于RR、RK基因型攜帶者，而且其冠脈病變程度亦較低，可能是冠心病患者密切相關(guān)[7]。ABCA1基因R1587K多態(tài)性攜帶KK或者RK基因型的個(gè)體明顯增加冠心病遺傳易感性的風(fēng)險(xiǎn)，表明ABCA1基因R1587K多態(tài)性在冠心病發(fā)病中起著重要作用[8]。ABCA1基因rs2515602、rs2230806和rs4149313位點(diǎn)多態(tài)性與血脂水平有關(guān)[9]。ABCA1基因rs363717位點(diǎn)多態(tài)性與CAD有關(guān)聯(lián)，攜帶G等位基因可能是CAD的保護(hù)因素[10]。這些研究結(jié)果提示，ABCA1基因的突變以及基因多態(tài)性不僅可以影響HDL-C水平，而且與心血管疾病之間存在著很大相關(guān)性。

2.2卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶人類(lèi)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithin cholesterol acyltransferase,LCAT)基因位于16號(hào)染色體q22區(qū)，包含6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)為4.5kb。成熟的蛋白質(zhì)含有416個(gè)氨基酸，分子量約為67kDa，分為α-LCAT 和β-LCAT 兩種類(lèi)型。作為脂肪酶超家族中的一員，LCAT主要在肝臟表達(dá)，腦和睪丸中亦有較低表達(dá)。LCAT可以酯化游離的膽固醇，有助于HDL成熟。LCAT 缺乏導(dǎo)致血漿及外周組織中游離膽固醇不能轉(zhuǎn)變成膽固醇酯而顯著增加，使得成熟HDL 顆粒無(wú)法形成，血漿中圓盤(pán)狀HDL和ApoA-I 清除加速。LCAT基因純合子突變導(dǎo)致LCAT完全性缺失，又稱(chēng)為家族性卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏征(familial lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency,FLD)，而其雜合子突變引起魚(yú)眼病(fish-eye disease,FED)。在這兩種疾病中，HDL-C水平顯著降低，LDL-C水平輕度降低，但TG水平增高。研究顯示，遺傳性LCAT缺乏雜合子個(gè)體動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，超過(guò)88個(gè)位點(diǎn)突變可導(dǎo)致發(fā)生LCAT缺失綜合癥。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及對(duì)患者體內(nèi)相關(guān)變異蛋白的功能分析，將LCAT的基因突變分為3種類(lèi)型：(1)無(wú)效突變：LCAT催化活性完全喪失，臨床表現(xiàn)為家族性LCAT缺乏癥，LCAT表達(dá)水平完全缺失;(2)錯(cuò)義突變：LCAT催化活性完全喪失或僅α-LCAT活性缺失，臨床上表現(xiàn)為家族性LCAT缺乏癥，但LCAT表達(dá)水平正?；蚪档?(3)缺失突變：LCAT僅對(duì)LDL的催化活性缺失或?qū)DL和HDL催化活性部分缺失，LCAT血漿水平降低。LCAT編碼區(qū)有3個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，即608C/T、911T/C和1188T。已有研究顯示，中國(guó)人群LCAT的608T等位基因可能與HDL代謝有關(guān)，其多態(tài)性可能是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的易感因素[11]。

2.3 ApoA-I 人類(lèi)ApoA-I基因位于染色體的11q23-q24上，它是HDL主要的蛋白成分，約占HDL中蛋白質(zhì)總量的65%～70%,它既是重要的結(jié)構(gòu)蛋白又是重要的功能蛋白,而且也是某些受體的配基和生理活動(dòng)(如酶促反應(yīng)、細(xì)胞分泌脂蛋白)的重要參與者,在促進(jìn)HDL成熟和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起著十分重要的作用。ApoA-I是LCAT的主要激活劑，LACT只有被ApoA-I激活后,才能使膽固醇酯化,從而進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腍DL。此外，ApoA-I能與肝細(xì)胞膜表面的SR-BI結(jié)合,介導(dǎo)HDL中的CE被肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)化、排泄。因此,ApoA-I在維持HDL結(jié)構(gòu)和HDL-C水平中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本課題組前期研究表明，ApoA-I通過(guò)上調(diào)ABCA1表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出及新生HDL形成，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[12]。堿基缺失、重排及染色體異常等原因均可造成ApoA-I基因發(fā)生突變。當(dāng)ApoA-I基因發(fā)生突變時(shí)，可引起家族性低脂蛋白血癥，表現(xiàn)為HDL-C水平顯著降低及早發(fā)性CAD。純合子ApoA-I突變會(huì)導(dǎo)致完全性缺失ApoA-I以及HDL-C水平降低，而LDL-C和TG水平正常，并可出現(xiàn)黃色瘤或者輕微的角膜混濁；在雜合子患者中，盡管ApoA-I并不會(huì)完全缺失，但ApoA-I和HDL-C水平卻只有正常值的50%，沒(méi)有任何特殊的臨床癥狀。此外，ApoA-I基因-75bp位點(diǎn)G被A取代及+83 bp位點(diǎn)C被T取代或G被A取代后，ApoA-I及HDL水平升高，從而導(dǎo)致個(gè)體發(fā)生CAD的風(fēng)險(xiǎn)降低。ApoA-I基因rs12721026多態(tài)性也可以影響HDL-C水平[13]。

2.4脂蛋白脂肪酶人類(lèi)脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)基因位于染色體8p22上，包含10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，其蛋白編碼產(chǎn)物含448個(gè)氨基酸。LPL主要在臟器實(shí)質(zhì)細(xì)胞中合成，經(jīng)一系列的加工和修飾，以二聚體的形式，在毛細(xì)血管內(nèi)皮發(fā)揮作用。LPL主要水解乳糜微粒和VLDL中的TG，也可以促進(jìn)HDL向其成熟形式轉(zhuǎn)化，進(jìn)而提高HDL-C水平。LPL缺乏癥又稱(chēng)為I型高脂蛋白血癥(家族性乳糜微粒血癥)，是一種比較罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由于體內(nèi)LPL的缺乏，導(dǎo)致嚴(yán)重的高TG血癥及極低的HDL-C水平，臨床表現(xiàn)為肝脾腫大、黃瘤、急性胰腺炎的循環(huán)發(fā)作等。LPL基因中存在多種突變，較常見(jiàn)的有堿基替換、重排、剪接位點(diǎn)的變異。在高TG血癥患者中，Asp9Asn、Asn291Ser、Trp86Arg、Gly188Glu、Pro207Leu、Asp250Asn是LPL常見(jiàn)的基因突變類(lèi)型，這些突變的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。LPL基因的SNPs主要集中在第8內(nèi)含子HindⅢ 、第6內(nèi)含子PvuⅡ、第9外顯子Ser447Ter等位點(diǎn)[14]，其中HindⅢ和PvuⅡ酶切位點(diǎn)多態(tài)性與低HDL-C水平及心血管疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)，是不良心血管事件發(fā)生的遺傳易感性標(biāo)志。

2.5血管生成素樣蛋白3 血管生成素樣蛋白3(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL3)由位于1p31.3上的基因編碼產(chǎn)生，包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子，其蛋白質(zhì)由460個(gè)氨基酸組成,主要在肝臟中表達(dá)，具有血管生成素家族的特征性結(jié)構(gòu):氨基端的一個(gè)信號(hào)肽序列和一個(gè)卷曲螺旋區(qū)域、羧基端的纖維蛋白原同源結(jié)構(gòu)域(氨基端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)參與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié))，屬于具有血管生成功能的分泌性蛋白家族成員之一。ANGPTL3是LPL的特異性抑制劑，通過(guò)抑制LPL介導(dǎo)的TG水解，使HDL-C水平降低。研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL3基因突變的KK/snk小鼠血漿HDL水平較KK肥胖小鼠升高。當(dāng)人的ANGPTL3基因出現(xiàn)功能喪失性突變會(huì)導(dǎo)致混合型高脂血癥，與正常人相比其血漿HDL-C水平升高[15]。ANGPTL3的rs11207997位點(diǎn)TT基因型攜帶者HDL、ApoA-I水平明顯降低，而且其位點(diǎn)的SNP與代謝綜合征的發(fā)生有密切關(guān)系，可以提高代謝綜合征發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，ANGPTL3、apoE雙基因敲除小鼠TG的清除顯著增加，HDL-C水平升高，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積也相應(yīng)減少。

3 HDL-C水平降低的相關(guān)疾病

3.1罕見(jiàn)遺傳病丹吉爾病、FHA、FED和FLD屬于罕見(jiàn)遺傳性疾病，這些患者最顯著的特征是HDL-C水平降低或缺乏。丹吉爾病由純合子ABCA1基因突變引起，患者血漿中幾乎缺乏HDL-C，以致于膽固醇酯在多種組織中蓄積，扁桃體增大呈橘黃色。FHA由雜合子的ABCA1基因突變引起，HDL-C表現(xiàn)為中度降低(20-35 mg/dL)。FED患者只有α-LCAT的活性受損，其臨床特征是角膜渾濁和HDL-C降低，而在FLD患者中，α-LCAT活性和β-LCAT活性均受損，進(jìn)而抑制HDL和含有ApoB的脂蛋白酯化過(guò)程，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的角膜混濁、高血脂、貧血、蛋白尿和腎衰竭。HDL-C水平在<20 mg/dL以下認(rèn)定為重度的HDL-C水平降低，丹吉爾病、FLD和ApoAI突變(以黃色瘤為特征)患者均可出現(xiàn)重度的HDL-C水平降低。

3.2代謝性疾病代謝綜合征是CAD的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。由于某些基因發(fā)生突變導(dǎo)致HDL代謝途徑出現(xiàn)障礙，這一類(lèi)患者表現(xiàn)為HDL-C水平降低。尼曼—匹克病(Niemann-Pick disease,NP)是一種由鞘磷脂酶基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，由于大腦缺乏神經(jīng)鞘磷脂酶，神經(jīng)鞘磷脂在網(wǎng)狀內(nèi)皮處的組織中聚集，使LCAT不能與HDL結(jié)合，導(dǎo)致HDL酯化障礙和HDL水平降低。高雪病(Gaucher’s disease,GD)是另一種由位于1號(hào)染色體上的GBA基因隱性突變而引起的代謝性疾病，以葡糖腦苷脂酶缺乏為特征。戈謝病患者常伴隨代謝紊亂癥狀，其中包括脂代謝的紊亂，缺少葡糖腦苷脂酶可以引起脂質(zhì)在細(xì)胞和某些器官中的聚集。聚集了葡糖腦苷脂酶的巨噬細(xì)胞會(huì)合成和分泌大量的ApoE，ApoE可以輔助膽固醇轉(zhuǎn)入肝臟代謝，使得HDL-C在體內(nèi)分解代謝的速率加快，導(dǎo)致血漿HDL-C水平降低[17]。糖尿病也是代謝綜合癥的一種表現(xiàn)形式，糖尿病患者尤其是在非胰島素依賴(lài)型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)患者中經(jīng)常出現(xiàn)TG水平增加和HDL-C水平降低[18]。對(duì)于在糖尿病患者中出現(xiàn)的低水平HDL-C，目前研究認(rèn)為糖尿病患者本身所存在的胰島素抵抗效應(yīng)可能減弱了肝臟產(chǎn)生ApoA-I的能力，從而導(dǎo)致肝臟中脂質(zhì)的流出發(fā)生了改變。

4 HDL-C水平升高的相關(guān)疾病

血漿中HDL-C水平降低會(huì)增加CAD患病風(fēng)險(xiǎn)，但單純提高HDL-C的血漿水平，難以達(dá)到理想的保護(hù)心血管的效果。HDL-C的結(jié)構(gòu)完整性比HDL-C血漿水平更重要。 HDL-C水平過(guò)高會(huì)引起家族性高α脂蛋白血癥，主要表現(xiàn)為HDL-C水平高于正常同齡同性別人群HDL-C水平的90%[19]。大顆粒的HDL在CETP的作用下重構(gòu)為小顆粒的HDL，CETP可以把VLDL中的TG與HDL中的CE交換，從而使TG在HDL顆粒中積蓄，膽固醇酯含量相應(yīng)的減少，這種膽固醇酯含量較少的HDL顆粒經(jīng)在循環(huán)中經(jīng)腎臟清除，使循環(huán)中HDL-C含量下降[20]。缺乏CETP導(dǎo)致HDL的重構(gòu)過(guò)程出現(xiàn)障礙使得HDL中的CE與VLDL中的TG之間的轉(zhuǎn)運(yùn)被抑制，引起HDL-CE含量升高，即大顆粒的HDL含量增加，但ApoAⅠ和ApoAⅡ水平降低。高α脂蛋白血癥主要是由于CETP基因發(fā)生突變導(dǎo)致CETP的缺乏，最終引起HDL水平過(guò)高。CETP的缺乏升高了HDL-C的水平，同時(shí)也改變了HDL-C的結(jié)構(gòu)使其功能發(fā)生障礙，因此CETP缺乏并不能發(fā)揮心血管保護(hù)作用。在高α脂蛋白血癥患者中，血脂代謝的紊亂導(dǎo)致血漿中膽固醇和(或)三酰甘油水平升高，同時(shí)結(jié)構(gòu)異常的HDL也大量增加。因此，高α脂蛋白血癥會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化及其他不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)與展望

CAD是引起死亡和殘疾的主要原因，HDL-C水平降低已經(jīng)成為CAD發(fā)生的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素和顯著特征。HDL-C水平受到遺傳背景和環(huán)境因素的雙重影響，但遺傳因素是導(dǎo)致HDL-C水平異常的根源。ABCA1、ApoA-I、LCAT、LPL、ANGPTL3的遺傳缺陷和某些代謝性疾病都與HDL-C水平的異常有著密切的關(guān)系。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study,GWAS)的引入，將會(huì)有更多的與HDL-C水平相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)。針對(duì)決定HDL-C水平的關(guān)鍵基因，通過(guò)基因療法增加HDL-C水平可能成為CAD防治的新途徑。

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2016-12-27；

2017-02-24

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81570408).

*通訊作者，E-mail：tangchaoke@qq.com.

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秦旭平)