中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會自身免疫性腦炎議題研討會紀(jì)要

中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會自身免疫性腦炎議題研討會紀(jì)要

2015-12-19云南騰沖的中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會神經(jīng)免疫專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組2015年第五次學(xué)組會議上，大會主席中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院胡學(xué)強教授提出自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)作為近10余年出現(xiàn)的神經(jīng)免疫學(xué)新領(lǐng)域，在臨床實踐中遇到了諸多新問題和新挑戰(zhàn)，亟待本領(lǐng)域?qū)＜医Y(jié)合我國國 情討論解決。會議上對中國自身免疫性腦炎診治的相關(guān)內(nèi)容進行了第一次討論。

研討會主要涉及以下議題；(1)AE的定義、涵蓋范圍及診斷流程；(2)建立國內(nèi)統(tǒng)一AE相關(guān)抗體檢測評估體系的必要性；(3)已知抗體陰性AE的診斷及治療；(4)AE初始治療及維持治療方案(5)如AE患者同時檢出多種抗體〔包括多種AE相關(guān)抗體，或AE相關(guān)抗體同時合并神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome， PNS)抗體或AQP4-IgG〕，該如何作出臨床診斷；(6)如何定義AE的復(fù)發(fā)；(7)PNS抗體檢測結(jié)果的判讀及確認。

之后，先后于2016-05-06于安徽滁州2016年第二次會議、2016-10-28四川成都2016年第三次會議、2016-12-29—31貴州貴陽2016年第四次會議和2017-04-20—22四川成都2017年第一次會議4次會議進行討論以及會后通過電子郵件溝通討論。中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會神經(jīng)免疫專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組及相關(guān)專家70余人參會，其中許賢豪、胡學(xué)強、王維治、盧德宏、高揚、郭力、吳衛(wèi)平、李柱一、董會卿、戚曉昆、張星虎、張華、王佳偉、肖保國、秦新月、陳向軍、徐雁、李海峰、趙玉武、劉廣志、高楓等教授都提出了很好的意見?，F(xiàn)整理部分專家意見供大家參考和批評指正，同時期待今后有更多的跨學(xué)科專家加入討論，以推動該領(lǐng)域不斷向前發(fā)展。

1 AE的定義、涵蓋范圍及診斷流程

腦炎(encephalitis)是指腦實質(zhì)發(fā)生炎性反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失的一類疾病[1]。按基本病因可大致分為：直接感染性(direct infectious)、感染后性(post infectious)及非感染性(noninfectious)[2]?，F(xiàn)階段，AE可以被認為是T淋巴細胞激活后殺傷神經(jīng)元或B淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體協(xié)同其他炎性因子(如補體)作用神經(jīng)元表面受體、離子通道所導(dǎo)致的腦炎，屬于非感染性或感染后性腦炎。

以往抗NMDAR腦炎發(fā)現(xiàn)者Dalmau教授及其合作者在各類綜述和論著中提及AE，主要指代以NMDAR-IgG為代表的新型抗神經(jīng)元表面腦炎[3-4]，Hu抗體腦炎等傳統(tǒng)抗神經(jīng)細胞核或胞質(zhì)腦炎雖有提及但不作為重點[5-7]。但是，2016年由Dalmau執(zhí)筆、Lancet Neurology雜志刊載的《國際AE臨床診療路徑》則將AE概念做了相當(dāng)大程度的外延，除了囊括部分傳統(tǒng)抗神經(jīng)細胞核抗原或胞質(zhì)腦炎，甚至還包括橋本腦病、Bickerstaff腦干腦炎(BBE)以及急性播散性腦脊髓炎(ADEM)[8]。

學(xué)會經(jīng)會議討論認為，我國AE診斷流程應(yīng)同國際上的AE診斷流程一致。橋本腦病、BBE和ADEM在早期與AE鑒別存在困難時可以按照AE治療，但應(yīng)完善檢查并隨訪其病程。一旦能夠確認符合BBE或ADEM時，則建議診斷BBE或ADEM，因其病理和發(fā)病機制與AE不盡相同。橋本腦病因病因機制仍然不明，且甲狀腺相關(guān)抗體是否為致病性抗體亦仍不明，是否合并其他抗神經(jīng)元抗體還有待于進一步研究，因此仍可以暫時歸類在AE中，但要注意隨訪甲狀腺相關(guān)抗體變化及其與臨床的關(guān)系。

2 建立國內(nèi)統(tǒng)一的AE相關(guān)抗體檢測評估體系的必要性

國內(nèi)外前期研究顯示，AE早期(發(fā)病兩周內(nèi))診斷治療者對應(yīng)較好預(yù)后[9-10]。由于AE獨特的發(fā)病機制，準(zhǔn)確的抗體檢測結(jié)果對于診斷起著關(guān)鍵作用。AE相關(guān)抗體檢測方法主要有cell based assay (CBA)、tissue based assay (TBA)以及免疫印跡法，所用關(guān)鍵試劑仍主要來源于國外公司。目前國內(nèi)從事AE相關(guān)抗體檢測機構(gòu)大致有兩種：醫(yī)院實驗室和第三方醫(yī)學(xué)檢測機構(gòu)。相較于第三方醫(yī)學(xué)檢驗機構(gòu)，醫(yī)院實驗室收費較低，與臨床送檢醫(yī)師溝通順暢，有利于臨床資料及樣本收集助力后續(xù)相關(guān)研究；第三方醫(yī)學(xué)檢驗機構(gòu)的優(yōu)勢在于覆蓋面廣，解決了基層單位送檢困難的大問題。雙方一定程度上存在互補。但無論何種方式，都應(yīng)該遵循基本的標(biāo)本采集、運輸以及結(jié)果判讀原則。

學(xué)會經(jīng)會議討論達成一致意見，學(xué)會下一步將進行AE相關(guān)抗體檢測參考實驗室/質(zhì)控中心認證以及公布相關(guān)名錄，同時制定有關(guān)標(biāo)本采集、運輸以及結(jié)果判讀細則并在全國范圍內(nèi)推廣實施。鼓勵支持有條件的單位研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的AE抗體檢測試劑盒。

3 已知抗體陰性AE的診斷及治療

盡管國際上AE相關(guān)新抗體發(fā)現(xiàn)的步伐已有放緩趨勢，但不可否認尚有多種未知抗體參與臨床疑似AE 患者的發(fā)病。為了對已知抗體陰性潛在AE患者及時診治并在診斷體系上與已知抗體陽性AE進行銜接，同時為未來發(fā)現(xiàn)新抗體留出空間，十分有必要擬定已知抗體陰性AE診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，可參考的已知抗體陰性AE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)來源于2016年Lancet Neurology雜志刊載的《國際AE臨床診療路徑》[8]，滿足全部以下4個標(biāo)準(zhǔn)方可診斷AE：

(1)急性病程(3個月以內(nèi))、工作記憶缺失(長期或短期記憶缺失)、意識狀態(tài)改變或精神癥狀；

(2)排除其他自身免疫性腦炎(如經(jīng)典邊緣葉腦炎、BBE、ADEM)的典型癥狀；

(3)血清和腦脊液中缺乏已知神經(jīng)元抗體，并至少符合以下兩項標(biāo)準(zhǔn)：

1)頭MRI異常，提示自身免疫性腦炎；

2)腦脊液白細胞增多，腦脊液特異性寡克隆帶和/或腦脊液IgG指數(shù)升高

3)腦活檢顯示炎性浸潤并排除其他疾病(如腫瘤)。

(4)合理排除其他疾病。

研討會討論認為，收集CBA法多次檢測已知抗體陰性但TBA陽性患者臨床資料及樣本非常重要，這為發(fā)現(xiàn)新的致病性抗體或診斷特異性抗體提供了可能。在治療方面建議對臨床高度懷疑AE者，可予免疫球蛋白聯(lián)合抗病毒(阿昔洛韋)治療。如能進行腦脊液病原體二代測序除外感染，可酌情加用靜脈糖皮質(zhì)激素(以下簡稱“激素”)沖擊治療。

4 AE初始治療及維持治療方案

部分專家團隊針對AE的初始及維持治療方案：除外相關(guān)禁忌證后，對抗神經(jīng)元表面抗體所致AE(如抗NMDAR腦炎)采取的一線治療方案為IVIG按體質(zhì)量2 g/kg劑量，分3～5 d靜脈滴注。同時靜脈應(yīng)用甲潑尼龍1000 mg/d，連用3 d。此后每隔3 d甲潑尼龍劑量減半直至125mg/d，此時一線免疫治療已接近2周，IVIG和靜脈甲潑尼龍作用高峰已疊加。如患者病情得到控制，成人可按60 mg/d口服甲潑尼龍2周。隨后按每周4 mg速度遞減，減至甲潑尼龍16 mg/d時應(yīng)注意慢減。如患者病情平穩(wěn)，總體口服激素治療應(yīng)維持半年左右。目前認為，抗體滴度對于一線治療期間的療效判定作用十分有限，也有專家提出其他治療方案。

在一線治療方面，學(xué)會會議討論方案與Dalmau團隊在激素用量及維持時間上有差別。Dalmau團隊提倡在IVIG基礎(chǔ)上靜脈應(yīng)用甲潑尼龍1000 mg/d，連用5 d后驟停而不序貫減量。盡管該團隊也是在一線治療開始后10～15 d評估療效，但是其診治的患者通常有半數(shù)以上需要加用二線治療[11]，而學(xué)會專家診治的患者上述比例不足5%。目前認為AE二線治療主要是應(yīng)對一線治療難以控制的AE，僅少部分患者出于預(yù)防復(fù)發(fā)目的，因此需要起效快的藥物。而重癥肌無力和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)患者應(yīng)用二線藥物的主要考慮是減少激素維持量的同時減少復(fù)發(fā)，因此對藥物起效時間緊迫性不及AE。在二線藥物應(yīng)用方面，住院患者首選利妥昔單抗，每周1次，每次375 mg/m2，連用4周。院外患者二線治療主要針對抗LGI1腦炎，可予嗎替麥考酚酯口服，1～1.5 g/d，至少應(yīng)用1年，使用該藥物治療時應(yīng)關(guān)注中性粒細胞減少等副作用。

5 同時檢出多種抗體AE患者的 臨床診斷

臨床上AE患者體內(nèi)出現(xiàn)抗體疊加并不少見，其診斷應(yīng)視情況區(qū)別對待。在做出具體臨床診斷前，首先應(yīng)明確各抗體的臨床意義。如GABABR-IgG合并Hu抗體與GABABR-IgG合并SOX1抗體應(yīng)為兩種不同情況。前一種組合兩種抗體臨床都可表現(xiàn)為AE，建議以腦脊液中抗體陽性者為準(zhǔn)。如果腦脊液中兩種AE抗體均陽性，則建議寫為自身免疫性腦炎(GABABR-IgG及Hu抗體陽性)。而后一種組合中SOX1只提示合并小細胞肺癌，因此后一種組合診斷抗GABABR腦炎即可。

此外，臨床可能會遇到AQP4-IgG或MOG-IgG陽性NMOSD患者檢出抗NMDAR-IgG或抗NMDAR腦炎患者檢出AQP4-IgG或MOG-IgG情況。如兩種疾病的表現(xiàn)均存在，理應(yīng)分別診斷；如僅出現(xiàn)一種疾病的臨床表現(xiàn)，另一種抗體所致疾病為臨床下，建議注明該臨床下致病抗體陽性，并后續(xù)密切追蹤隨訪。

6 如何定義AE的復(fù)發(fā)

對AE復(fù)發(fā)的定義，國內(nèi)外尚無一致意見。AE的具體復(fù)發(fā)率尚不清楚，一項大宗國外臨床研究報道抗NMDAR腦炎經(jīng)24個月隨訪的復(fù)發(fā)率約為12%[11]。該研究將抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)定義為病情平穩(wěn)或改善至少兩個月后出現(xiàn)新發(fā)癥狀或原有癥狀加重。

研討會提出以下標(biāo)準(zhǔn)供參考，其中(1)、(2)、(3)為充分必要條件[12]，(4)、(5)為充分非必要條件：

(1)經(jīng)過3個月以上包括腫瘤切除及一線免疫治療在內(nèi)的系統(tǒng)正規(guī)治療；

(2)改良Rankin評分(mRS)較前下降≥1分；

(3)腦脊液和/或血清抗體滴度較前增加≥2個連續(xù)稀釋度(建議同一實驗室同時評估兩次標(biāo)本。如以1︰10起始等比稀釋，如前次抗體滴度1︰80，則此次抗體滴度應(yīng)≥1︰320)；

(4)頭MRI提示原病灶范圍較前擴大或在其他部位出現(xiàn)新病灶；

(5)腦電圖提示新的發(fā)作形式出現(xiàn)。

對于復(fù)發(fā)性AE的治療，學(xué)會經(jīng)會議討論認為，仍可再給予足量一線治療及相應(yīng)二線治療。

7 PNS抗體檢測結(jié)果的判讀及確認

PNS抗體檢測結(jié)果，特別是陽性結(jié)果是否需要經(jīng)過不同方法學(xué)驗證，目前尚有爭議。根據(jù)德國神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會的規(guī)定，確診PNS抗體陽性病例需要應(yīng)用兩種不同的方法驗證抗體存在，即免疫印跡法為主并與TBA、CBA或ELISA相結(jié)合。而有的國家則認為單一免疫印跡法已足夠敏感及特異，無須另外的方法學(xué)進行驗證。對于上述問題，學(xué)會經(jīng)討論認為不能一概而論。面對一份PNS抗體檢測報告，臨床醫(yī)生該如何進一步處置，至關(guān)重要。對于PNS的臨床診斷，建議首先參考Graus等[13]于2004年提出的歐洲PNS協(xié)作網(wǎng)推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)。該推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了經(jīng)典PNS綜合征的臨床表現(xiàn)及6種經(jīng)典PNS抗體，并認為對于某些經(jīng)典綜合征患者在相關(guān)腫瘤存在前提下可不依靠抗體結(jié)果直接診斷PNS。對于上述6種經(jīng)典PNS抗體(抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin抗體)，目前國內(nèi)有條件的單位可以同時完成免疫印跡及TBA雙驗證，甚至部分單位可以完成SOX1、GAD65、titin以及Tr(DNER)等其他PNS抗體雙驗證。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)與抗體檢測結(jié)果相矛盾，致使診斷或排除PNS有困難時，學(xué)會建議使用不同方法學(xué)對抗體檢測結(jié)果進行驗證。同時，學(xué)會下一步將公布認證的PNS抗體檢測參考實驗室或質(zhì)控中心，以指導(dǎo)協(xié)助臨床進一步完善落實PNS抗體的檢測。

2017年初，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)表《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》(以下簡稱《國內(nèi)共識》)[14]。部分中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會成員參與了該共識的編寫與討論?！秶鴥?nèi)共識》對已知抗神經(jīng)元表面及突觸蛋白抗體所致AE的臨床特點、診斷特點以及鑒別診斷進行了詳盡介紹，并提出了此類AE的診斷及免疫治療程序，因此具有一定的指導(dǎo)意義。對于非神經(jīng)元表面及突觸蛋白抗體所致AE或已知抗體陰性AE，學(xué)會建議可以參考《國際AE臨床診療路徑》及本會議紀(jì)要意見。此外，針對復(fù)發(fā)性AE、多抗體疊加以及合并PNS抗體AE等特殊情況，本會議紀(jì)要也進行了補充，并期待今后進一步完善。

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(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊、王佳偉記錄整理)