動(dòng)脈粥樣硬化性疾病

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院胸心醫(yī)學(xué)中心，湖南 衡陽 421001)

·專家筆談·

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病

曾高峰

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院胸心醫(yī)學(xué)中心，湖南 衡陽 421001)

動(dòng)脈粥樣硬化； 相關(guān)疾??； 防治

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病主要包括心血管病、腦血管病和外周血管疾病。據(jù)《Lancet》雜志公布的全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)結(jié)果[1]，全球范圍內(nèi)，慢性非傳染性疾病(NCD)占全球死亡原因的72.3%，位居首位。而造成死亡人數(shù)最多的則為心腦血管疾病，達(dá)1760萬。其中，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的缺血性心臟病和腦卒中共占了所有心腦血管疾病死亡的85.1%，缺血性心臟病達(dá)948萬，較2006年的796萬增加了19%。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的防治是科研工作者和醫(yī)務(wù)人員均需面對(duì)的重大課題和任務(wù)。

1 動(dòng)脈粥樣硬化的研究歷史

動(dòng)脈粥樣硬化是一種古老的疾病。2011年，科學(xué)家從距今3500年前的埃及公主木乃伊就發(fā)現(xiàn)了動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)。據(jù)分析，死者死亡年齡在40歲左右。在我國(guó)，最早的動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)是1972年湖南長(zhǎng)沙馬王堆出土的漢代古尸辛追夫人，死亡年齡約50歲，距今已2000多年，解剖發(fā)現(xiàn)其存在全身性的動(dòng)脈粥樣硬化[2]。雖然動(dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)的歷史悠久，但對(duì)其研究都是最近一百多年的事。這100多年研究中，主要指向膽固醇在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的重要作用。1841年，Vogel證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在膽固醇。1889年觀察到家族性高膽固醇血癥者不但可出現(xiàn)黃色瘤，且容易在青少年甚至兒童期就夭折于急性心肌梗死。1907年，蘇聯(lián)病理學(xué)家首次提出動(dòng)脈粥樣硬化與膽固醇直接相關(guān)。1910年，法國(guó)化學(xué)家“類固醇之父”Adolf Windaus發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)膽固醇高于正常主動(dòng)脈20多倍，進(jìn)一步證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化與膽固醇有關(guān)。1913年，Antischkow用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高膽固醇食物可導(dǎo)致家兔產(chǎn)生動(dòng)脈硬化，且觀察到了動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)條紋至斑塊形成的整個(gè)過程、斑塊的結(jié)構(gòu)、斑塊的好發(fā)部位。1974年，美國(guó)科學(xué)家Goldstein和Brown的發(fā)現(xiàn)則是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制研究歷程中的一個(gè)重要的里程碑。他們的發(fā)現(xiàn)為膽固醇學(xué)說提供了充分而又直接的證據(jù)。首先，他們以純合子型FH患者的皮膚成纖維細(xì)胞為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞膜表面存在低密度脂蛋白受體(Low-Density Lipoprotein Receptor,LDL-R)，而后又于1983年揭示了LDL-R介導(dǎo)的低密度脂蛋白膽固醇的內(nèi)吞機(jī)制。正常情況下，血液中低密度脂蛋白膽固醇與其受體結(jié)合，結(jié)合體被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后被溶酶體降解。對(duì)家族性高膽固醇血癥患者而言，LDL-R基因發(fā)生突變，LDL-R功能缺陷，低密度脂蛋白膽固醇體內(nèi)清除代謝障礙，從而血液中低密度脂蛋白膽固醇水平過高，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展除與膽固醇尤其低密度脂蛋白膽固醇密切相關(guān)外，另一備受重視的是免疫和損傷炎癥機(jī)制。早在1856年，德國(guó)病理學(xué)家Virchow就提出動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥的觀點(diǎn)。Ross教授在其損傷反應(yīng)學(xué)說的基礎(chǔ)上，明確提出了動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病的看法。動(dòng)脈粥樣硬化具有經(jīng)典炎癥變性、滲出及增生等特點(diǎn)。研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血管壁有大量單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞蓄積，而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的T淋巴細(xì)胞，以CD+T細(xì)胞為主，其中1型輔助性T細(xì)胞(Th1)居多。Th1細(xì)胞可通過分泌干擾素γ、腫瘤壞死因子α，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥的發(fā)生。對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，肺炎衣原體、支原體、巨細(xì)胞病毒等病原微生物和C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、選擇素、炎癥標(biāo)記物等不同程度的參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。Mezzaroma等(2011)和Qamar等(2012)研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)的急性心肌梗死小鼠動(dòng)物模型中，抑制炎癥反應(yīng)的活化，可以明顯減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、心肌梗死面積以及心肌細(xì)胞凋亡，延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。TLR是一類重要的模式識(shí)別受體，作為新的炎癥信號(hào)傳遞門戶蛋白，是免疫反應(yīng)、慢性炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂之間的橋梁。致炎物質(zhì)作為配體，激活相應(yīng)受體，進(jìn)而通過TLR活化核轉(zhuǎn)錄因子κB，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的合成和釋放。2012年，《Circulation》(循環(huán)雜志)上報(bào)道，TLR7活化可以抑制炎癥趨化因子的表達(dá)以及Ly6Chi等炎癥細(xì)胞趨化，而其功能缺失可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展，增加斑塊的不穩(wěn)定性[3]。提示TLR7選擇性調(diào)控炎癥細(xì)胞活性參與動(dòng)脈粥樣硬化過程。

動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，學(xué)術(shù)界從不同角度闡釋了其發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，目前仍沒有一種理論能夠全面地闡明動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。然而，正是這種多因素引起的復(fù)雜疾病，由于該病進(jìn)程緩慢、發(fā)展隱匿，可以長(zhǎng)期無任何癥狀，因此通常不會(huì)引起人們的注意。隨著疾病的不斷發(fā)展，血管壁上沉積著的“小斑塊”逐漸增多、增大，使動(dòng)脈壁變硬變厚，動(dòng)脈變細(xì)，整個(gè)動(dòng)脈失去彈性，血流變慢，嚴(yán)重時(shí)堵塞血管、中斷血流。這種情況如果發(fā)生在心臟，就會(huì)引起冠心?。话l(fā)生在腦，就會(huì)出現(xiàn)腦梗死；發(fā)生外周血管，如腎臟，就會(huì)引起腎動(dòng)脈硬化、腎功能衰竭；如果堵塞眼底血管，將導(dǎo)致視力下降、失明；若發(fā)生在下肢，則會(huì)出現(xiàn)肢體壞死、潰爛等。嚴(yán)重危害著人類健康，給臨床防治帶來了極大挑戰(zhàn)。

2 動(dòng)脈粥樣硬化與臨床相關(guān)疾病

2.1冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病) 隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們生活方式的改變，高熱量、高膽固醇等膳食在飲食結(jié)構(gòu)中所占比例增高，生活和工作的心理壓力增大，體力活動(dòng)減少，使得我國(guó)冠心病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》顯示[4]，全國(guó)有心肌梗死患者259萬；心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，2013年農(nóng)村地區(qū)急性心肌梗死(AMI)病死率為66.62/10萬，城市地區(qū)為51.45/10萬。

隨著介入性冠狀動(dòng)脈診斷和治療技術(shù)的普及，冠心病分為非阻塞性和阻塞性冠心病兩大類，1支或多支血管直徑狹窄1%～49%稱為非阻塞性冠心病，而1支或多支血管直徑狹窄≥50%則為阻塞性冠心病。阻塞性冠心病是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管官腔狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動(dòng)脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌缺血、缺氧壞死而引起的心臟病，亦稱缺血性心臟病。分為無癥狀性心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病和猝死五大類。非阻塞性冠心病同樣可以引起缺血性心臟病，有研究通過多排冠脈CT造影和SPECT負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)163例心絞痛患者進(jìn)行檢查，其中105例患者冠脈輕度狹窄，39例冠脈明顯狹窄但僅其中15例有血流限制性狹窄且負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果正常，提示狹窄病變和缺血性心臟病之間并非一致[5]。

2.2腦卒中又稱中風(fēng)或腦血管意外，是一組以急性起病、局灶性或彌漫性腦功能缺失為共同特征的腦血管疾病。動(dòng)脈粥樣硬化引起的缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化是缺血性腦血管疾病的最主要原因，可引起顱內(nèi)、顱外段腦供血?jiǎng)用}的狹窄及繼發(fā)血栓形成，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血栓也可脫落形成栓子，從而導(dǎo)致腦梗死(包括血栓形成性腦梗死、栓塞性腦梗死、分水嶺梗死)、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)等。

2.3外周血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化最常累及彈性動(dòng)脈和較多彈性纖維的肌性動(dòng)脈，隨著動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊增大并向管腔內(nèi)突出，可引起動(dòng)脈血管腔的狹窄、閉塞；而動(dòng)脈中層彈力纖維的變性，造成動(dòng)脈壁變薄，又可引起動(dòng)脈擴(kuò)張類病變。動(dòng)脈狹窄閉塞常導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈、腦部動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、肢體動(dòng)脈等供血不足，動(dòng)脈粥樣硬化引起的動(dòng)脈壁的擴(kuò)張則主要引起動(dòng)脈的瘤樣改變，發(fā)病率最高的是腹主動(dòng)脈瘤，其他常見的有腎動(dòng)脈瘤、髂動(dòng)脈瘤、股總動(dòng)脈瘤、腘動(dòng)脈瘤和鎖骨下動(dòng)脈瘤等。

3 高危因素

動(dòng)脈粥樣硬化是一種很常見的疾病，但其發(fā)病過程十分復(fù)雜，其確切病因尚未完全闡明，一般認(rèn)為是由遺傳和環(huán)境因素共同影響引起。早在1961年開始，Dawber和Kannel闡明并推廣危險(xiǎn)因素這一概念。大量的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如高血壓、高血脂、糖尿病、年齡、早發(fā)的冠心病家族史和吸煙等，成為動(dòng)脈粥樣硬化主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他一些危險(xiǎn)因素如凝血和纖溶功能異常、氧化應(yīng)激、超重和肥胖、同型半胱氨酸、代謝綜合征和心理社會(huì)因素等等共同參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

危險(xiǎn)因素為臨床危險(xiǎn)評(píng)分奠定了基礎(chǔ)。1967年，Kannel等創(chuàng)立了針對(duì)冠心病的多變量風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。而最廣為人知的是1998年由Wilson等報(bào)道針對(duì)冠心病的Framingham Risk Score。該函數(shù)是美國(guó)國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目成人治療方案計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)[6]。該模型采用的10年風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為將來患冠心病低、中、高危人群進(jìn)行分類提供了簡(jiǎn)便的方法。

4 防 治

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)。近20年來，隨著血管重建技術(shù)(經(jīng)皮介入或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))的發(fā)展和推廣，給無數(shù)病危病重動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者帶來了福音。而我國(guó)目前對(duì)冠心病等心腦血管疾病的防治實(shí)踐中存在的一個(gè)關(guān)鍵問題是重救治，輕預(yù)防以及救治后的二級(jí)預(yù)防和患者的系統(tǒng)管理，其高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率導(dǎo)致了沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的不同階段，預(yù)防的目的就是延緩這些病變的產(chǎn)生，心腦血管疾病及其突發(fā)事件的發(fā)生與社會(huì)經(jīng)濟(jì)、生態(tài)環(huán)境、文化習(xí)俗和生活方式等因素密切相關(guān)，伴隨著我國(guó)的工業(yè)化、城鎮(zhèn)化、老齡化進(jìn)程加快，動(dòng)脈粥樣硬化疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、缺乏體力活動(dòng)、精神緊張等)急劇增加。大量研究表明，及早對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于已經(jīng)或尚未確診為心腦血管疾病的患者均可減低心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率。因此，對(duì)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的評(píng)估和干預(yù)已成為預(yù)防心腦血管事件的重要途徑，通過建立心腦血管疾病防治與健康管理的綜合防治網(wǎng)絡(luò)加強(qiáng)我國(guó)心腦血管疾病的綜合防治，相信，隨著現(xiàn)代科技的飛速發(fā)展和重視整體、早期預(yù)防、復(fù)雜干預(yù)、個(gè)體化治療等思想逐漸深人人心，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性心腦血管疾病將最終得到有效控制。

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秦旭平)