口服加巴噴丁膠囊治療慢性咳嗽3例療效分析

王友梅 張小麗

口服加巴噴丁膠囊治療慢性咳嗽3例療效分析

王友梅 張小麗

目的 探討加巴噴丁膠囊治療慢性咳嗽的適用性。方法 例舉服用加巴噴丁膠囊的病例3例：其中1例為腦梗死后遺癥患者，口服加巴噴丁膠囊抗癲癇治療；2例為帶狀皰疹后遺神經(jīng)性疼痛患者，口服加巴噴丁膠囊緩解神經(jīng)性疼痛。3例患者均伴有慢性咳嗽癥狀8周以上。持續(xù)用藥4周后，癲癇癥狀和帶狀皰疹后遺神經(jīng)性疼痛均明顯好轉(zhuǎn)，同時(shí)慢性咳嗽癥狀逐漸緩解，未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合臨床研究成果，分析探討加巴噴丁膠囊此超說明書用藥方法的合理性與適用性。結(jié)果 應(yīng)用加巴噴丁膠囊治療慢性咳嗽有效的3例病例，以及國內(nèi)外大量臨床研究結(jié)果證明，慢性咳嗽患者在服用加巴噴丁膠囊治療4周以后，先后出現(xiàn)咳嗽癥狀逐漸緩解的治療效果，且安全性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。結(jié)論 加巴噴丁治療慢性咳嗽符合用藥的安全性、有效性要求，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

加巴噴丁 慢性咳嗽 超說明書用藥 合理用藥

加巴噴丁是抗癲癇藥，于1993年上市，主要用于難治性癲癇的治療，可使癲癇發(fā)作的頻次減少[1-2]。朱國行等[3]認(rèn)為加巴噴丁具有多重、復(fù)雜的細(xì)胞和突觸效應(yīng)，通過影響觸發(fā)驚厥發(fā)生的神經(jīng)遞質(zhì)的生成而發(fā)揮抗癲癇作用。另外，加巴噴丁對皰疹后遺神經(jīng)痛[4]、糖尿病性周圍神經(jīng)痛[5]、卒中后中樞神經(jīng)痛[5]以及偏側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛[6]具有確切的治療效果。歐洲神經(jīng)病學(xué)協(xié)會聯(lián)盟（EFNS）推薦將加巴噴丁列為中樞性神經(jīng)病理性疼痛的一線治療用藥[5]。新的臨床研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可有效緩解慢性咳嗽患者的長期咳嗽頻發(fā)癥狀[7]。由于加巴噴丁藥品說明書中并未提及其對慢性咳嗽的治療作用，因此，目前將加巴噴丁用于慢性咳嗽的治療仍屬超說明書用藥。筆者對本院神經(jīng)內(nèi)科和皮膚科患者治療過程中口服加巴噴丁膠囊有效改善慢性咳嗽的3例作一分析，并結(jié)合國外文獻(xiàn)探討該藥超說明書應(yīng)用的合理性。

1 病例資料

例1 患者，女，72歲。50年前曾有肺結(jié)核病史，后治愈，至今未復(fù)發(fā)。目前身體尚可。2011年10月患重感冒引起肺炎，經(jīng)抗炎、止咳、潤肺治療后，遺留持續(xù)性咳嗽，咽喉部位有異物感，無咳痰，無胸悶、氣促。血象、肺CT檢查未見明顯異常。結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性。自服多種潤肺止咳藥物未見明顯好轉(zhuǎn)。2012年4月，因帶狀皰疹后遺神經(jīng)性疼痛，予加巴噴丁膠囊口服緩解神經(jīng)疼痛。第1天服用加巴噴丁膠囊300mg；第2天服用2次，每次300mg；第3天服用3次，每次300mg；第4天服用3次，每次400mg，持續(xù)1個(gè)月后神經(jīng)性疼痛緩解，發(fā)現(xiàn)咳嗽癥狀減輕。醫(yī)囑改加巴噴丁膠囊3次/d，200mg/次，1周后停藥。停藥后，上述慢性咳嗽癥狀復(fù)發(fā)。繼續(xù)服用加巴噴丁膠囊3次/d，300mg/次，1周后起效，咳嗽逐漸好轉(zhuǎn)；續(xù)服藥3周，咽喉異物感及干咳明顯緩解。

例2 患者，男，76歲。有慢性持續(xù)性干咳數(shù)年，多次治療未見明顯效果，夜晚臨睡時(shí)頻發(fā)，平時(shí)對異味、冷空氣敏感，有致敏條件時(shí)咳嗽加劇，偶有少許咳痰。查血未見明顯異常；心、肺檢查無殊。2012年5月因腦梗死后遺癥予口服加巴噴丁膠囊抗癲癇治療。第1天服用300mg；第2天服用2次，每次300mg；第3天服用3次，每次300mg；持續(xù)用藥1月余，病情好轉(zhuǎn)，家屬訴近日咳嗽緩解，夜間干咳較少發(fā)生。逐漸減量停藥后，再發(fā)生持續(xù)性干咳，夜晚臨睡前咳嗽加劇。2012年11月，患者癲癇再發(fā)，再次予口服加巴噴丁膠囊抗癲癇治療，4周后患者病情逐漸穩(wěn)定，慢性咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)。

例3 患者，女，56歲。2014年初因患流感遺留慢性咳嗽病征至今。白天咳嗽較多，陣發(fā)性，無咳痰，感冒著涼時(shí)夜晚咳嗽增多，平時(shí)睡眠欠安。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、胸部CT、五官科檢查無殊。2015年4月突發(fā)帶狀皰疹，予抗病毒治療同時(shí)，聯(lián)合口服加巴噴丁膠囊，以緩解皰疹所致的神經(jīng)性疼痛。第1天300mg；第2天服用2次，每次300mg；第3天服用3次，每次300mg；第4天服用3次，每次400mg，神經(jīng)性疼痛有所改善；第5天服用3次，每次500mg，持續(xù)服藥1個(gè)月后，患者神經(jīng)性疼痛明顯緩解。自覺白天咳嗽發(fā)作次數(shù)減少，睡眠改善。

2 討論

慢性咳嗽通常以咳嗽為主訴，癥狀持續(xù)8周以上，胸部影像學(xué)檢查無明顯異常，常規(guī)治療無效，咳嗽呈發(fā)作性或持續(xù)性，病因不明確。呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、上氣道高反應(yīng)性、胃-食管反流病、吸煙、慢性阻塞性肺疾病、胸部明顯病變等原因可以導(dǎo)致咳嗽反射通路中樞敏感化，咳嗽反應(yīng)性增高，從而激發(fā)或加重慢性咳嗽。

加巴噴丁是神經(jīng)遞質(zhì)γ－氨基丁酸衍生物，具有脂溶性，易透過血腦屏障進(jìn)入中樞，發(fā)揮良好的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，對癲癇以及多種中樞性神經(jīng)病理性疼痛呈現(xiàn)良好治療效果，對喉上神經(jīng)或喉返神經(jīng)的感覺神經(jīng)病變相關(guān)的難治性慢性咳嗽也有效。慢性咳嗽與迷走神經(jīng)喉支感覺障礙等感覺神經(jīng)病變密切相關(guān)，且其與神經(jīng)病理性疼痛在中樞反應(yīng)性致敏上存在明顯相似性，故將慢性咳嗽逐漸歸納為一定病理基礎(chǔ)上的感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變[8-10]。在治療方面，也將慢性咳嗽與神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物聯(lián)系起來。

近年來國外學(xué)者對神經(jīng)功能調(diào)節(jié)劑加巴噴丁用于慢性咳嗽的治療進(jìn)行了大量的研究，并且取得了良好的進(jìn)展。該類研究最早見于2005年美國耳鼻喉科學(xué)年報(bào)上的報(bào)道，Lee等[11]招募28例有慢性咳嗽或清喉表現(xiàn)的累及喉上神經(jīng)或喉返神經(jīng)的感覺神經(jīng)病變患者，在針對反流、哮喘或鼻后滴流等慢性咳嗽誘發(fā)因素的對因治療后，予口服加巴噴丁100～900mg/d神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，4周后可以觀察到癥狀改善。研究中68%的患者癥狀明顯改善，尤其喉上或喉返神經(jīng)病變患者癥狀好轉(zhuǎn)率更是高達(dá)80%。此后，2006年Mintz等[12]的加巴噴丁用于治療難治性慢性咳嗽的前瞻性研究報(bào)道和2012年Kerkhove等[13]的針對51例慢性咳嗽患者予口服加巴噴丁1 200mg/d治療的回顧性隊(duì)列研究報(bào)道，都表明加巴噴丁用于難治性慢性咳嗽具有明確的治療效果。2012至2014年Ryan等[8，14]將加巴噴丁應(yīng)用于62例慢性咳嗽患者，從主觀和客觀兩個(gè)方面對藥物的有效性和安全性進(jìn)行準(zhǔn)確評估，得出結(jié)論：與對照組（安慰劑組）比較，加巴噴丁組咳嗽次數(shù)少，咳嗽嚴(yán)重程度明顯降低；咳嗽特異生活質(zhì)量改善尤其明顯。

大量臨床研究證實(shí)，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑加巴噴丁用于治療慢性咳嗽療效確切，并且具有良好的患者耐受性和藥物安全性[11-14]。筆者認(rèn)為，在針對反流、哮喘或鼻后滴流等慢性咳嗽誘發(fā)因素的對因治療基礎(chǔ)上，予加巴噴丁調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，治療慢性咳嗽，屬加巴噴丁合理的超說明書用法，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

加巴噴丁在治療中所呈現(xiàn)的不良反應(yīng)也與其中樞作用相關(guān)，當(dāng)用藥劑量過大時(shí)，大多數(shù)患者早期即出現(xiàn)疲勞、嗜睡、頭暈、惡心等毒性反應(yīng)，有少數(shù)患者可出現(xiàn)體重增加、共濟(jì)失調(diào)現(xiàn)象。一般情況下，加巴噴丁臨床大劑量（1 800mg/d，分3次給藥）具有較高的安全性，有可能產(chǎn)生疲勞、嗜睡、頭暈等輕微不良反應(yīng)，但大多為一過性的，不產(chǎn)生嚴(yán)重后果，停藥后可消失。

加巴噴丁對肝功能影響小，對肝微粒體酶無誘導(dǎo)或抑制作用，與血漿蛋白結(jié)合率低，吸收緩慢，且半衰期短，二次給藥的時(shí)間間隔應(yīng)≤12h。腎功能受損可使藥物排出減少而引起藥物蓄積，所以老年患者及腎功能受損患者需減少用藥劑量。由于患者個(gè)體生理、病理?xiàng)l件不同可造成機(jī)體對藥物的吸收、代謝、消除等方面的差異，治療用藥時(shí)，需根據(jù)患者的血藥濃度調(diào)整適宜的用藥劑量與頻次，以保證用藥的安全、有效。

[1]Martin R,Meador K,Turrentine L,et al.Comparative cognitive effects of carbamazepine and gabapentin in healthy senior adults [J].Epilepsia,2001,42(6):764-771.

[2]Crawford P,Brown S,Ferr M,et al.A randomized open-label study of gabapentin and lamotribine[J].Seizure,2001,10(2): 107-115.

[3]朱國行,丁美萍,肖波,等,加巴噴丁對難治性癲癇的治療作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85(2):92-95.

[4]Gilron I,Baley J M,Tu D,et al.Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain:a double-blind, randomised controlled crossover trial[J].Lancet,2009,374(9697): 1252-1261.doi:10.1016/S0140-6736(09)61081-3.

[5]李建萍,李穎,林智,等.EFNS的神經(jīng)病理性痛藥物治療指南[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2012,9(1):23-41.

[6]黃睿,顏政,董瑩瑩,等,陣發(fā)性伴有顱自主神經(jīng)癥狀的短暫性偏側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛1例[J].浙江醫(yī)學(xué),2014,36(24):2045-2046.

[7]錢春艷,宋惠珠,蔡小軍,等.加巴噴丁用于難治性慢性咳嗽治療的研究進(jìn)展[J].中國生化藥物雜志,2015,9(35):180-182.

[8]Ryan N M.A review on the efficacy and safety of gabapentin in the treatment of chronic cough[J].Expert Opin pharmacother, 2015,16(1):135-145.doi:10.1517/14656566.2015.981524.

[9]O'Meill J,Mcmahon S B,Undem B J.Chronic cough and pain: Janus faces in sensory neurobiology?[J].Pulm pharmacol ther, 2013,26(5):476-485.doi:10.1016/j.pupt.2013.06.010.

[10]Ryan N M,Gibson P G,Birring S S.Arnold's nerve cough reflex: evidence for chronic cough as a sensory vagal neuropathy[J].JThorac Dis,2014,6(S7):S748-S752.doi:10.3978/j.issn.2072-1439.2014.04.22.

[11]Lee B,Woo P.Chronic cough as a sign of largngeal sensory neuropathy,diagnosis and treatment[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,2005,114(4):253-257.

[12]Mintz S,Lee J K.Gabapentin in the treatment of intractable idiopathic Chronic cough:case reports[J].Am J Med,2006,119 (5):e13-15.

[13]Van de Kerkhove C,Goeminne P C,Van Bleyenbergh P,et al.A cohort description and analysis of the effect of gabapentin on idiopathic cough[J].Cough,2012,8(1):9.doi:10.1186/1745-9974-8-9.

[14]Ryan N M,Birring S S,Gibson P G.Gabapentin for refractory chronic cough:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2012,380(9853):1583-1589.doi:10.1016/ S0140-6736(12)60776-4.

2016-05-20）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.7.2016-738

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