FGFR4基因rs351855單核苷酸多態(tài)性與中國漢族人群前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性*

陳路遙， 馬 鑫， 雷振偉， 黃慶波， 張 勇， 林 峰， 郝 鵬， 楊明剛， 趙雪濤， 陳 軍， 劉功學(xué)， 鄭 濤△

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科，北京 1008532武漢市普愛醫(yī)院泌尿外科，武漢 430033

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FGFR4基因rs351855單核苷酸多態(tài)性與中國漢族人群前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性*

陳路遙1， 馬 鑫1， 雷振偉1， 黃慶波1， 張 勇2， 林 峰2， 郝 鵬2，
楊明剛2， 趙雪濤2， 陳 軍2， 劉功學(xué)2， 鄭 濤2△

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科，北京 100853
2武漢市普愛醫(yī)院泌尿外科，武漢 430033

目的 探討FGFR4基因rs351855單核苷酸多態(tài)性與中國漢族人群前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的相關(guān)性。方法提取346例前列腺癌患者外周血DNA，采用Sequenom MassARRAY法檢測(cè)rs351855位點(diǎn)基因型；收集患者臨床信息并隨訪，分析比較生化復(fù)發(fā)組與未生化復(fù)發(fā)組之間數(shù)據(jù)；采用Kaplan-Meier生存曲線和COX回歸分析基因型對(duì)術(shù)后無生化復(fù)發(fā)生存的影響。結(jié)果 346例患者中有124例(35.8%)發(fā)生術(shù)后生化復(fù)發(fā)。兩組間術(shù)前前列腺特異抗原(PSA)水平、Gleason評(píng)分、TNM分期、切緣情況及rs351855基因型分布具有顯著差異。生存分析顯示不同基因型之間無生化復(fù)發(fā)生存差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，攜帶AA/AG基因型個(gè)體較GG基因型具有更差的預(yù)后；多因素分析顯示rs351855基因型是獨(dú)立的預(yù)測(cè)術(shù)后無生化復(fù)發(fā)生存的因子(HR=1.873，95%CI：1.209～2.901，P=0.005)。結(jié)論 FGFR4基因rs351855多態(tài)性位點(diǎn)與中國漢族人群前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)有聯(lián)系，可以作為預(yù)測(cè)術(shù)后生化復(fù)發(fā)的分子標(biāo)記物，指導(dǎo)臨床評(píng)估和隨訪。

前列腺癌基因； FGFR4基因； 基因多態(tài)性； 生化復(fù)發(fā)

前列腺癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，隨著人口老齡化和早期篩查的普及，其發(fā)病率逐年增加，資料顯示僅在美國每年就有約23萬例新診斷的前列腺癌患者以及3萬例的疾病相關(guān)致死數(shù)[1]。目前對(duì)于被診斷為臨床局限的腫瘤，根治性前列腺切除術(shù)仍是首選治療方法，然而術(shù)后約有30%的患者會(huì)出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳[2]。傳統(tǒng)的臨床病理預(yù)后因子包括術(shù)前前列腺特異性抗原(PSA)水平、Gleason評(píng)分、病理分級(jí)等，它們被用于評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來大量研究致力于尋找新的分子標(biāo)志物以評(píng)估術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，從而指導(dǎo)臨床隨訪和治療。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，部分遺傳突變位點(diǎn)與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后相關(guān)聯(lián)，然而大多數(shù)研究對(duì)象是歐美人群[3-5]，針對(duì)亞洲尤其是中國漢族人群的研究尚少，需要進(jìn)一步深入研究驗(yàn)證。

FGFR4是成纖維細(xì)胞生長因子受體家族成員之一，參與到細(xì)胞分化、發(fā)育、激素信號(hào)通路和增殖通路等生理過程[6]；此外，其介導(dǎo)的信號(hào)通路在腫瘤生長和進(jìn)展中也發(fā)揮重要的作用[7]。近年來FGFR4基因的多態(tài)性位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)與許多腫瘤包括肺癌、胃腸道腫瘤和卵巢癌等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后相關(guān)[8-10]。最近的1篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示其rs351855位點(diǎn)(Gly388Arg)與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與Gly388相比，Arg388增加了17%的風(fēng)險(xiǎn)[11]。此外FitzGerald等[12]回顧性分析1 458例美國前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與腫瘤特異性致死率相關(guān)；日本學(xué)者研究也顯示rs351855影響了前列腺癌的進(jìn)展[13]。目前尚未見該位點(diǎn)與中國漢族人群前列腺癌的相關(guān)報(bào)道，rs351855是否與中國漢族人群前列腺癌預(yù)后相關(guān)尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究回顧性分析346例前列腺癌患者資料，并檢測(cè)其FGFR4基因rs351855多態(tài)性位點(diǎn)，探討其與中國漢族人群前列腺癌術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性及其是否能夠作為潛在的分子標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本組346例患者外周靜脈血來自解放軍總醫(yī)院泌尿外科2010年1月至2013年12月住院的前列腺癌患者，均為漢族男性，術(shù)前診斷為臨床局限性腫瘤，行腹腔鏡或機(jī)器人前列腺根治性切除術(shù)，術(shù)后病理組織學(xué)證實(shí)為前列腺腺癌。腫瘤分期采用2010年TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)Gleason評(píng)分?；颊咄庵苎獦?biāo)本采集后保存在-80℃冰箱中。本研究通過了解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 基因多態(tài)性分型

采用Qiagen Blood Mini血液基因組提取試劑盒，按試劑說明書抽提外周血的基因DNA，并經(jīng)NanoDrop 1000分光光度計(jì)測(cè)定其純度和濃度，質(zhì)控吸光度A260/A280比值在1.8～2.0后保存于-20℃冰箱中。

FGFR4 rs351855多態(tài)性位點(diǎn)分型采用Sequenom MassARRAY進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)過多重PCR擴(kuò)增，將產(chǎn)物經(jīng)堿性磷酸化處理，然后進(jìn)行單堿基延伸反應(yīng)，樹脂純化后進(jìn)行芯片點(diǎn)樣和質(zhì)譜檢測(cè)。針對(duì)rs351855位點(diǎn)設(shè)計(jì)的引物由北京金唯智生物公司合成，所用的引物序列分別如下：1st Primer：5′-AAGCGGGAGAGCTTCTGCAC-3′；2nd primer：5′-CTTGGCTGTGCTCCTGCTG-3′；Extend primer：5′-TCCCGCCCTCGATACAGCC-3′。同時(shí)隨機(jī)挑選5%的樣品進(jìn)行DNA測(cè)序驗(yàn)證可靠性。

1.3 收集資料與隨訪

收集患者的術(shù)前臨床數(shù)據(jù)(年齡、BMI、術(shù)前PSA水平、術(shù)前影像學(xué)檢查資料等)和術(shù)后病理相關(guān)數(shù)據(jù)(Gleason評(píng)分、病理分期、手術(shù)切緣情況等)。術(shù)后常規(guī)進(jìn)行門診或電話隨訪患者情況?；颊咝g(shù)后常規(guī)每3個(gè)月進(jìn)行血PSA檢測(cè)。根據(jù)CUA2014指南，生化復(fù)發(fā)定義為根治術(shù)后間隔3個(gè)月的連續(xù)2次血PSA水平監(jiān)測(cè)大于0.2 ng/mL；對(duì)于未出現(xiàn)復(fù)發(fā)患者，以最后一次隨訪時(shí)間作為截點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

連續(xù)變量結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。根據(jù)連續(xù)或分類資料分別采用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)分析兩組間差異。基因型對(duì)生化復(fù)發(fā)時(shí)間的影響采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行檢測(cè)；同時(shí)將臨床病理數(shù)據(jù)與rs351855基因多態(tài)性納入單因素COX回歸風(fēng)險(xiǎn)分析模型，進(jìn)而將P<0.1的項(xiàng)目納入多因素模型檢測(cè)其獨(dú)立性，以HR和95%CI表示其風(fēng)險(xiǎn)。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0軟件，以雙側(cè)P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本組346例前列腺癌患者平均年齡(65.9±7.0)歲，均得到完全隨訪，中位隨訪時(shí)間為37.8個(gè)月。截止到最后一次隨訪時(shí)，共有124名患者出現(xiàn)前列腺癌復(fù)發(fā)，占總病例的35.8%。根據(jù)是否生化復(fù)發(fā)將346例患者分為兩組：生化復(fù)發(fā)組和未生化復(fù)發(fā)組。表1為兩組臨床病理資料對(duì)比，可見兩組在年齡與BMI方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)；復(fù)發(fā)組較未復(fù)發(fā)組術(shù)前PSA水平更高(P<0.001)，Gleason評(píng)分≥8比例更高(38.7%vs.22.5%，P=0.001)；此外復(fù)發(fā)組的病理分期和切緣陽性率顯著高于未復(fù)發(fā)組(P=0.004和0.045)。

2.2 基因型分布

346例前列腺癌患者rs351855多態(tài)性位點(diǎn)均被成功分型，隨機(jī)送檢5%的樣品測(cè)序顯示準(zhǔn)確性為100%，基因型分布為112例GG、186例AG和48例AA。在生化復(fù)發(fā)組中基因型分布為30例GG、68例AG和26例AA，而在未復(fù)發(fā)組中分布為82例GG、118例AG和22例AA；兩組間基因型分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004，表1)。

表1 前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)組與無生化復(fù)發(fā)組臨床病理參數(shù)比較
Table 1 Clinicopathological characteristics of prostate cancer patients in biochemical recurrence group and biochemical recurrence-free group after radical prostatectomy

變量總體生化復(fù)發(fā)組無生化復(fù)發(fā)組P值病例數(shù)346124222年齡(歲,x±s)65.9±7.065.3±7.266.2±6.90.253BMI[例(%)]0.277 <24kg/m2136(39.3)43(34.7)93(41.9) ≥24kg/m2210(60.7)81(65.3)129(58.1)術(shù)前PSA[例(%)]<0.001 ≤20ng/mL211(61.0)56(45.2)155(69.8) >20ng/mL135(39.0)68(54.8)67(30.2)Gleason評(píng)分[例(%)]0.001 ≤7分248(71.7)76(61.3)172(77.5) ≥8分98(28.3)48(38.7)50(22.5)TNM分期[例(%)]0.004 T1/2N0M0250(72.3)78(62.9)172(77.5) T3/4N1M096(27.7)46(37.1)50(22.5)切緣情況[例(%)]0.045 陽性132(38.2)56(45.2)76(34.2) 陰性214(61.8)68(54.8)146(65.8)rs351855基因型[例(%)]0.004 GG112(32.4)30(24.2)82(36.9) AG186(53.7)68(54.8)118(53.2) AA48(13.9)26(21.0)22(9.9)

BMI：體質(zhì)指數(shù)；PSA：前列腺特異性抗原；TNM分期T1/2N0M0：局限性，T3/4N1M0：局部進(jìn)展

2.3 生存分析

將rs351855位點(diǎn)的基因型與術(shù)后生化復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)聯(lián)，采用Kaplan-Meier生存曲線分析，發(fā)現(xiàn)3種基因型在前列腺癌無復(fù)發(fā)生存上有顯著差異(P=0.001，圖1A)，GG基因型攜帶者有相對(duì)較好的無復(fù)發(fā)生存，而AA基因型攜帶者有相對(duì)較差的無復(fù)發(fā)生存。進(jìn)一步根據(jù)遺傳模型分為隱性模型(AA/AGvs.GG)和顯性模型(GG/AGvs.AA)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在兩種模型下無復(fù)發(fā)生存同樣具有顯著性差異(P=0.002和0.004，圖1B和1C)。

A：3種基因型；B：隱性模型；C：顯性模型圖1 FGFR4基因rs351855不同基因型無生化復(fù)發(fā)生存曲線比較Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis for BCR-free survival after radical prostatectomy according to FGFR4 rs351855 genotypes

將臨床病理資料轉(zhuǎn)為分類變量后，納入COX風(fēng)險(xiǎn)模型分析(表2)，單因素分析顯示年齡與BMI對(duì)前列腺癌術(shù)后無生化復(fù)發(fā)生存無明顯影響，術(shù)前PSA(P<0.001)、Gleason評(píng)分(P=0.001)和TNM分期(P=0.005)對(duì)無生化復(fù)發(fā)生存有顯著性影響，切緣陽性情況僅有臨界性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.067)。對(duì)于rs351855位點(diǎn)，AA/AG與GG對(duì)比有明顯較差的生存情況(HR=1.883，95%CI：1.244～2.850，P=0.003)。進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，將單因素分析P<0.1變量納入模型，結(jié)果顯示術(shù)前PSA、Gleason評(píng)分、TNM分期和rs351855基因型與無生化復(fù)發(fā)生存仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，其中AA/AG與GG相比具有明顯較差的預(yù)后(HR=1.873，95%CI：1.209～2.901，P=0.005)，顯示rs351855基因型與其他3項(xiàng)變量均是獨(dú)立的預(yù)測(cè)前列腺癌術(shù)后無生化復(fù)發(fā)生存的影響因子。

表2 FGFR4 rs351855基因多態(tài)性與前列腺癌術(shù)后無生化復(fù)發(fā)生存的危險(xiǎn)相關(guān)性分析
Table 2 Cox proportional hazards analysis of rs351855 gene polymorphism in FGFR4 associated with PSA recurrence after radical prostatectomy

變量單因素COX分析HR(95%CI)P值多因素COX分析HR(95%CI)P值年齡 ≤65歲1.00 >65歲0.974(0.921～1.124)0.863BMI <24kg/m21.00 ≥24kg/m21.160(0.803～1.676)0.430術(shù)前PSA ≤20ng/mL1.001.00 >20ng/mL2.340(1.642～3.335)<0.0011.938(1.331～2.822)0.001Gleason評(píng)分 ≤7分1.001.00 ≥8分1.858(1.291～2.673)0.0011.609(1.107～2.339)0.013TNM分期 T1/2N0M01.001.00 T3/4N1M01.680(1.166～2.420)0.0051.757(1.182～2.612)0.005切緣情況 陰性1.001.00 陽性1.394(0.977～1.989)0.0671.181(0.786～1.773)0.423rs351855 GG1.001.00 AA/AG1.883(1.244～2.850)0.0031.873(1.209～2.901)0.005

3 討論

基因多態(tài)性與疾病相關(guān)性的研究近些年成為熱點(diǎn)，腫瘤等多基因疾病臨床表型多樣化，闡明基因型與表型直接的聯(lián)系對(duì)于發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)病機(jī)制和預(yù)測(cè)其預(yù)后有著重要作用[14-15]。前列腺癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，近年來有許多研究關(guān)注基因多態(tài)性與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的相關(guān)性，其中FGFR4基因rs351855位點(diǎn)是熱點(diǎn)之一。盡管在歐美人群中已經(jīng)被證明與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和疾病特異性死亡率有關(guān)聯(lián)，在亞洲人群尤其是中國漢族人群尚未見報(bào)道。前列腺癌的發(fā)病具有顯著的種族差異，有著明顯的遺傳異質(zhì)性，因此該位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與中國漢族人群前列腺癌是否有相關(guān)性是本文的研究目標(biāo)。

本研究收集解放軍總醫(yī)院泌尿外科346例前列腺癌患者信息，分析其FGFR4基因rs351855基因型與術(shù)后無生化復(fù)發(fā)生存的相關(guān)性，結(jié)果顯示該位點(diǎn)不同基因型與生化復(fù)發(fā)相關(guān)，其中AA/AG攜帶者與GG攜帶者相比，無生化復(fù)發(fā)生存情況較差，同時(shí)多因素COX回歸也顯示rs351855是獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因子。

關(guān)于FGFR4基因多態(tài)性與前列腺癌的潛在分子機(jī)制已經(jīng)有學(xué)者提出了幾種可能性。Wang等[16]建立2株分別表達(dá)FGFR4 Arg388和Gly388的前列腺上皮細(xì)胞系，通過功能實(shí)驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)表達(dá)Arg388的細(xì)胞系其細(xì)胞遷移和侵襲能力較Gly388明顯增強(qiáng)，進(jìn)一步機(jī)制研究顯示Arg388能夠上調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物受體表達(dá)，后者是尿激酶纖溶酶激活系統(tǒng)關(guān)鍵因子，且已經(jīng)被證明參與多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程。另一項(xiàng)研究通過對(duì)2種細(xì)胞系進(jìn)行基因表達(dá)芯片的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Arg388可以激活ERK信號(hào)通路從而與前列腺癌惡性潛能相關(guān)聯(lián)[17]。最近Ulaganathan等[18]發(fā)現(xiàn)由Gly388突變?yōu)锳rg388會(huì)改變跨膜段從而暴露出近膜質(zhì)的STAT3，繼而募集STAT3蛋白至內(nèi)層細(xì)胞膜，加強(qiáng)STAT3的酪氨酸磷酸化。以上這些基礎(chǔ)研究能夠解釋我們的發(fā)現(xiàn)，即攜帶A等位基因的患者有更差的預(yù)后。

本次研究首次評(píng)估FGFR4基因單核苷酸多態(tài)性對(duì)中國漢族人群前列腺癌患者術(shù)后無生化復(fù)發(fā)生存的影響，并發(fā)現(xiàn)rs351855位點(diǎn)可以應(yīng)用于臨床檢測(cè)其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性。但是仍有一些不足之處，首先我們的研究是回顧性分析，與歐美類似研究相比樣本量偏小，可能出現(xiàn)一定的偏移；其次我們選取的研究終點(diǎn)是生化復(fù)發(fā)時(shí)間，而非疾病特異性死亡時(shí)間，這與我們隨訪時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)；最后FGFR4基因的其他多態(tài)性位點(diǎn)有可能也會(huì)影響結(jié)果，但未在本研究中檢測(cè)，因此還需要更大樣本更多位點(diǎn)檢測(cè)來驗(yàn)證我們的初步發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，本次研究初步發(fā)現(xiàn)FGFR4基因rs351855多態(tài)性位點(diǎn)不同基因型對(duì)中國漢族人群前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)有影響；rs351855位點(diǎn)可以作為獨(dú)立的無生化復(fù)發(fā)生存預(yù)后因子指導(dǎo)臨床評(píng)估和隨訪。

[1] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics，2014[J].CA Cancer J Clin，2014，64(1)：9-29.

[2] Roehl K，Han M，Ramos C，et al.Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3，478 consecutive patients：long-term results[J].J Urol，2004，172(3)：910-914.

[3] Szulkin R，Karlsson R，Whitington T，et al.Genome-wide association study of prostate cancer-specific survival[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2015，24(11)：1796-1800.

[4] Berndt S，Wang Z，Yeager M，et al.Two susceptibility loci identified for prostate cancer aggressiveness[J].Nat Commun，2015，6：6889.

[5] Helfand B，Roehl K，Cooper P，et al.Associations of prostate cancer risk variants with disease aggressiveness：results of the NCI-SPORE Genetics Working Group analysis of 18，343 cases[J].Hum Genet，2015，134(4)：439-450.

[6] Powers C，McLeskey S，Wellstein A.Fibroblast growth factors，their receptors and signaling[J].Endocr Relat Cancer，2000，7(3)：165-197.

[7] Parish A，Schwaederle M，Daniels G，et al.Fibroblast growth factor family aberrations in cancers：clinical and molecular characteristics[J].Cell Cycle，2015，14(13)：2121-2128.

[8] Matakidou A，El Galta R，Rudd M，et al.Further observations on the relationship between the FGFR4 Gly388Arg polymorphism and lung cancer prognosis[J].Br J Cancer，2007，96(12)：1904-1907.

[9] Shen Y，Lu Y，Shen D，et al.Fibroblast growth factor receptor 4 Gly388Arg polymorphism in Chinese gastric cancer patients[J].World J Gastroenterol，2013，19(28)：4568-4575.

[10] Marme F，Hielscher T，Hug S，et al.Fibroblast growth factor receptor 4 gene(FGFR4)388Arg allele predicts prolonged survival and platinum sensitivity in advanced ovarian cancer[J].Int J Cancer，2012，131(4)：E586-E591.

[11] Xu B，Tong N，Chen S，et al.FGFR4 Gly388Arg polymorphism contributes to prostate cancer development and progression：a meta-analysis of 2618 cases and 2305 controls[J].BMC Cancer，2011，11：84.

[12] FitzGerald L，Karlins E，Karyadi D，et al.Association of FGFR4 genetic polymorphisms with prostate cancer risk and prognosis[J].Prostate Cancer Prostatic Dis，2009，12(2)：192-197.

[13] Ma Z，Tsuchiya N，Yuasa T，et al.Polymorphisms of fibroblast growth factor receptor 4 have association with the development of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia and the progression of prostate cancer in a Japanese population[J].Int J Cancer，2008，123(11)：2574-2579.

[14] 江冬蓮，陳宇萍，代勇，等.IL-1基因多態(tài)性及幽門螺桿菌感染與胃癌的關(guān)系[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，39(5)：695-697.

[15] 王英，王振玲，繆小平，等.MicroRNA基因多態(tài)性與肝細(xì)胞癌遺傳易感性的Meta分析[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，44(3)：362-365.

[16] Wang J，Stockton D，Ittmann M.The fibroblast growth factor receptor-4 Arg388 allele is associated with prostate cancer initiation and progression[J].Clin Cancer Res，2004，10(18 Pt 1)：6169-6178.

[17] Yu W，F(xiàn)eng S，Dakhova O，et al.FGFR-4 Arg388enhances prostate cancer progression via extracellular signal-related kinase and serum response factor signaling[J].Clin Cancer Res，2011，17(13)：4355-4366.

[18] Ulaganathan V，Sperl B，Rapp U，et al.Germline variant FGFR4 p.G388R exposes a membrane-proximal STAT3 binding site[J].Nature，2015，528(7583)：570-574.

(2016-09-26 收稿)

Association between rs351855 Single Nucleotide Polymorphism of FGFR4 Gene and Biochemical Recurrence after Radical Prostatectomy in a Chinese Population

Chen Luyao，Ma Xin，Lei Zhengweietal

DepartmentofUrology，ChinesePLAGeneralHospital，Beijing100853，China

Objective To evaluate the association between rs351855 single nucleotide polymorphism of FGFR4 gene and the biochemical recurrence(BCR)of prostate cancer in Chinese men after radical prostatectomy.Methods Peripheral blood DNA was extracted from 346 prostate cancer patients and the polymorphism rs351855 was genotyped by using Sequenom Mass ARRAY system.Clinical data and follow-up information were collected and compared between recurrence group and non-recurrence group.Kaplan-Meier curves and Cox proportional hazard models were used for survival analysis.Results During the follow-up period，124(35.8%)patients experienced PSA recurrence.Patients with recurrence possessed higher PSA levels at diagnosis，higher Gleason score，and higher proportions of advanced stage and positive surgical margin than the patients without recurrence.Survival analysis showed that BCR free survival was significantly affected by the genotypes of rs351855.After adjusting for other variables in multivariable analysis，patients with rs351855 AA/AG genotypes showed significantly worse BCR-free survival than those with the GG genotype(HR=1.873，95%CI：1.209-2.901，P=0.005).Conclusion FGFR4 rs351855 could be a novel independent prognostic factor of BCR after radical prostatectomy in the Chinese population.This functional polymorphism may also provide a basis for clinical evaluation and surveillance programs.

prostate cancer； FGFR4 gene； polymorphism； biochemical recurrence

*湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2015CFB289)；武漢市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.2013072304010833)

R737.25

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.06.003

陳路遙，男，1991年生，醫(yī)學(xué)博士，E-mail：chenluyao301@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：tonyzt9007@163.com