蟲類藥抗腫瘤作用研究現(xiàn)狀

潘宏宇陳培豐

蟲類藥抗腫瘤作用研究現(xiàn)狀

潘宏宇1陳培豐2

蟲類藥；抗腫瘤；研究現(xiàn)狀

隨著國民生活方式、飲食習(xí)慣以及環(huán)境的改變，惡性腫瘤已經(jīng)成為危害人類健康最主要的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，我國每年新發(fā)腫瘤患者312萬例，癌癥死亡人數(shù)已位居第二，占22.32%[1]。蟲類藥是動物類中藥的別稱，包括來源于動物的整體或某一部分、動物體的生理或病理產(chǎn)物、動物體的加工品等可供藥用的一類資源；以其具有攻堅破積、活血祛瘀、搜風(fēng)解毒、消癰散腫、行氣和血、補益培本等功效在抗癌治療中療效顯著。現(xiàn)就蟲類藥的抗腫瘤作用進(jìn)行簡要綜述。

1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

凋亡在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中起重要作用[2]。凋亡可作為天然的抗癌機(jī)制，干涉凋亡使得腫瘤得以控制[3-4]。主要相關(guān)基因和蛋白有[2-4]：Caspase家族：是引起凋亡的關(guān)鍵酶，已發(fā)現(xiàn)其兩個亞族；激活CED-3亞族、用ATP或過量內(nèi)毒素活化ICE亞族來增加IL-6的分泌可促進(jìn)凋亡。Apaf-1：編碼細(xì)胞質(zhì)蛋白，主要參與線粒體相關(guān)的凋亡途徑。Apaf-1/細(xì)胞色素C（Apaf-2）復(fù)合體與ATP/dATP結(jié)合，召集caspase-9（Apaf-3），形成凋亡體并激活caspase-3，啟動caspase級聯(lián)反應(yīng)，降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。Fas/FasL：屬TNF受體。FasL與Fas結(jié)合可誘導(dǎo)細(xì)胞膜表面Fas分子聚集形成三聚體，啟動caspase級聯(lián)反應(yīng)。Bcl-2家族：屬凋亡抑制基因?？煽刂萍?xì)胞色素C等凋亡因子的釋放。分為兩類，一類是抗凋亡的，如Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；另一類促進(jìn)凋亡，如Bax、Bak、Bad、Bid、Bim。p53：野生型p53是抑癌基因，可調(diào)控細(xì)胞生長和促進(jìn)凋亡；突變型p53導(dǎo)致p53蛋白失活，細(xì)胞分裂失去節(jié)制而發(fā)生癌變。研究[2-4]發(fā)現(xiàn)約有60%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)有p53突變或缺失，可見其對腫瘤發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。C-myc：編碼核蛋白，促進(jìn)細(xì)胞分裂，使細(xì)胞無限增殖，在許多惡性腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)。

蟲類藥誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用研究，斑蝥主要抗腫瘤成分為斑蝥素及其衍生物。Prasad等[5]觀察了斑蝥素對Dalton's淋巴瘤的體內(nèi)、外作用后發(fā)現(xiàn)：斑蝥素能改變瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)，降低線粒體膜電位，促進(jìn)線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C的釋放，從而活化caspase-9和caspase-3，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗癌目的。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)斑蝥素可抑制直腸癌細(xì)胞內(nèi)HSF1的轉(zhuǎn)錄活性，使其下游的HSP70和BAG3（Bcl-2結(jié)合抗凋亡基因3）表達(dá)量降低，進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡。Lv等[7]進(jìn)一步分析了去甲斑蝥素誘導(dǎo)套細(xì)胞淋巴瘤凋亡的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素誘導(dǎo)凋亡的原因可能與活化PI3K/Akt/NF-κB信號通路有關(guān)。

穿山甲富含蛋白質(zhì)、硬脂酸、膽甾醇、脂肪族酰胺、游離氨基酸、環(huán)二肽、揮發(fā)油、生物堿及微量元素等有效成分。謝新生等[8]研究發(fā)現(xiàn)穿山甲煎液可抑制急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞株HL-60生長，通過激活caspase-3等酶活性和下降bcl-2基因表達(dá)誘導(dǎo)凋亡。王英[9]研究穿山甲蛋白提取物對人白血病K562細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)穿山甲蛋白提取物能夠誘導(dǎo)凋亡，但機(jī)制尚待研究。

熊心[10]利用復(fù)方水蛭素治療小鼠異體移植W256腫瘤和接種S180瘤細(xì)胞小鼠的研究表明，復(fù)方水蛭素可使W256腫瘤細(xì)胞和小鼠移植瘤細(xì)胞中p53蛋白失活，從而促進(jìn)凋亡。郭永良等[11]采用液氮快速凍融法提取水蛭，發(fā)現(xiàn)可體外抑制Hep G2細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡，還發(fā)現(xiàn)水蛭提取物可促進(jìn)抗癌藥及免疫活性細(xì)胞侵入癌組織而殺傷癌細(xì)胞。

丁大偉[12]在研究蟾毒靈（蟾蜍提取物）抗腫瘤機(jī)制時發(fā)現(xiàn)線粒體途徑的激活是其發(fā)揮促凋亡作用的主要方式。觀察到細(xì)胞色素C在胞漿內(nèi)釋放，激活Caspase家族，并由caspase-3最終執(zhí)行凋亡。崔朝初等[13]研究發(fā)現(xiàn)壁虎乙醇提取物通過升高血清中TNF-α和降低白介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導(dǎo)凋亡，IL-6則通過JAK/STAT途徑、Ras/Erk途徑、PI3K介導(dǎo)的途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成及免疫抑制。研究[14]發(fā)現(xiàn)，全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、水蛭生藥制備的超微粉可以上調(diào)p53基因、Bax蛋白、survivin蛋白等表達(dá)，抑制Bcl-2基因、c-myc基因、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-KB等的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡，實現(xiàn)抗腫瘤作用。

2 抑制細(xì)胞增殖

細(xì)胞周期受到最重要的調(diào)控是以周期素（cyclin）和依賴周期素蛋白激酶（CDK）為核心的蛋白質(zhì)復(fù)合物。其中cyclinA是S期特征性蛋白，與CDK2結(jié)合并活化，推動進(jìn)入有絲分裂。cyclinB是調(diào)控細(xì)胞從S期進(jìn)入G2/M期的關(guān)鍵因子，通過與CDK1結(jié)合，推動進(jìn)入分裂期。cyclinE、cyclinD則是G1/S轉(zhuǎn)換中的主要限速因子。研究[14]發(fā)現(xiàn)，全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、水蛭阻斷周期于G1/G0期或G2/M期，從而起到抗腫瘤作用。李晶峰等[15]對僵蠶醇提取物的體外實驗表明其具有的殺菌肽可抑制癌細(xì)胞增殖。研究[16]發(fā)現(xiàn)蜈蚣萃取物所含的類組胺物質(zhì)及水提物均可明顯抑制增殖。蜈蚣的乙醇提取物可以抑制DNA的合成，并促進(jìn)其凋亡。蜈蚣多糖可上調(diào)Bax，抑制XIAP的表達(dá)使HeLa細(xì)胞阻滯于G2/M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。周杰等[17]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素能降低胰腺癌細(xì)胞內(nèi)CDK1的表達(dá)，升高CDK抑制因子P21的表達(dá)，使胰腺癌細(xì)胞停滯于G2/M期。Li等[18]研究表明，將斑蝥素作用于肝癌、膀胱癌、宮頸癌等細(xì)胞，同樣能觀察到阻滯于G2/M期的現(xiàn)象。朱麗紅等[19]對大黃蟄蟲丸的現(xiàn)代研究表明，其含藥血清可直接抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖。

中藥守宮的抗腫瘤活性物質(zhì)包括蛋白多肽類混合物、腺苷、硫酸多糖、硫酸多糖蛋白等[20]。陸海娟等[21]研究壁虎活性組份發(fā)現(xiàn)可以抑制BEL-7404細(xì)胞的增殖，可能是壁虎硫酸多糖所致，并且對正常的肝細(xì)胞生長幾乎沒有影響。Wu等[22]研究證實壁虎硫酸多糖可使肝癌細(xì)胞阻滯于G2/M期。韓明等[23]發(fā)現(xiàn)壁虎活性單體衍生物腺嘌呤可使肝癌細(xì)胞阻滯于S期。王雅楠等[24]研究守宮硫酸糖肽對人乳腺癌細(xì)胞SKBR3增殖的影響，發(fā)現(xiàn)其可降低IL-8和細(xì)胞內(nèi)鈣水平，抑制CydinD1表達(dá)，使細(xì)胞阻滯于G0/G1期，并可拮抗堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）。復(fù)方守宮散以守宮為主藥，沈迪等[25]觀察復(fù)方守宮散對Lewis肺癌小鼠JAK2-STAT3信號通路影響時發(fā)現(xiàn)其能降低JAK2、STAT3蛋白的表達(dá)。該信號通路在多種腫瘤組織中持續(xù)激活和異常表達(dá)，并能促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移。

3 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換成具有活動能力、能夠在細(xì)胞基質(zhì)間自由移動的間質(zhì)細(xì)胞的過程。這種轉(zhuǎn)換允許腫瘤細(xì)胞擺脫細(xì)胞間連接而表現(xiàn)的更具侵襲性。其機(jī)制目前尚未完全闡明，可能與鈣連接素、生長因子、轉(zhuǎn)錄因子及微環(huán)境等有關(guān)[16]。

蟲類藥抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移研究顯示，蟲類藥能改善血液流變性和凝固性、抑制血小板活性、抗凝、抗血栓、消除微循環(huán)障礙，從而發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用[26]。程旸等[27]運用血清藥理學(xué)方法，以高、中劑量的鱉甲煎丸含藥血清和空白血清分別培養(yǎng)肝癌細(xì)胞Hep G2，實驗結(jié)果表明其對基底膜的黏附及侵襲穿越遷移具有抑制作用。張培彤等[28]用不同濃度的水蛭素處理高轉(zhuǎn)移人巨細(xì)胞肺癌PGCL3和低轉(zhuǎn)移人肺腺癌PAa細(xì)胞，觀察PGCL3和PAa細(xì)胞單獨或與血小板作用后對纖維粘連蛋白的黏附和Boyden小室的侵襲改變，結(jié)果顯示水蛭素可促進(jìn)黏附作用，抑制穿膜能力。江寒沁等[29]發(fā)現(xiàn)土鱉蟲纖溶蛋白能抑制腹水瘤細(xì)胞的生長和集落。李洋等[30]發(fā)現(xiàn)全蝎的蝎毒多肽提取物可以影響E-鈣黏蛋白的表達(dá)，并降低黏附分子和趨化因子受體4的表達(dá)來抑制瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

4 抗新生血管生成。

瘀血內(nèi)阻是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要病因病機(jī)。血瘀證局部微環(huán)境所具有的缺血缺氧狀態(tài)，促使新生血管生成。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最強(qiáng)的促血管生成刺激因子，在細(xì)胞缺氧刺激下呈高表達(dá)，激活內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，改變血管通透性[31]。此外，成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、Dll4-Notch信號通路、原有的血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生局部降解和重構(gòu)等均在新生血管生成中起著重要作用。劉菲[32]研究發(fā)現(xiàn)壁虎可抑制小鼠肉瘤S180生長，減少VEGF、bFGF蛋白表達(dá)，從而抑制新血管生成。徐?；輀33]在復(fù)方守宮散對Lewis肺癌小鼠研究中發(fā)現(xiàn)其可抑制腫瘤VEGF的表達(dá)，降低MVD，從而抑制腫瘤生長。祝永福等[34]亦發(fā)現(xiàn)復(fù)方守宮散可下調(diào)裸鼠皮下胃癌組織中VEGF、bFGF的表達(dá)。陳達(dá)理等[35]研究表明，鱉甲煎丸可通過抑制荷瘤小鼠腫瘤的血管生成來達(dá)到抑瘤作用。Zhang等[36]發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素通過抑制VEGFR2/MEK/ERK信號通路活化，削弱VEGF的作用，減少腫瘤血管生成。Zhang等[37]也觀察了去甲斑蝥素對其它血管生成調(diào)節(jié)因子的影響，發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素能提高膽囊癌移植瘤內(nèi)血管生成抑制因子TSP和TIMP-2的表達(dá)，同時降低VEGF，Ang-2的表達(dá)。

房良華[38]研究表明透膿散提取液能調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中多個分子的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，糾正移植瘤裸鼠的漂移。李小菊等[39]研究水蛭水煎濃縮液發(fā)現(xiàn)水蛭能通過改善腫瘤缺氧微環(huán)境抑制新血管生成，其機(jī)制可能是通過降低HIF-1α蛋白水平和mRNA的表達(dá)，以及降低VEGFmRNA的表達(dá)而實現(xiàn)。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)水蛭組在血管形成數(shù)目減少的同時，面積出現(xiàn)增大，提示水蛭可能促進(jìn)了新生血管的正?；⒖赡芴岣叻呕煹拿舾卸?，但有待進(jìn)一步研究。

蟲類藥在抗新生血管生成方面的表現(xiàn)得到了廣泛認(rèn)可，但是實驗研究很多還僅停留在活血、逐瘀、抗腫瘤的觀察方面，機(jī)制研究遠(yuǎn)不夠深入。多從基因表達(dá)以及下游的修飾調(diào)控上、多分子相互影響等機(jī)制中尋求突破，也許能夠找到蟲類藥抗腫瘤的答案。

5 提高機(jī)體免疫力。

免疫缺陷和接受免疫抑制治療的患者，其腫瘤發(fā)生率比正常人群高100倍以上。機(jī)體通過巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，分泌各種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素等對抗腫瘤細(xì)胞[40]。研究[41-42]發(fā)現(xiàn)蜣螂水提物具有較強(qiáng)的免疫增強(qiáng)作用。并且在靈芝發(fā)酵培養(yǎng)基中補加適量的蜣螂，可顯著提高靈脂發(fā)酵物的抗癌活性。這可能與其中一種抑癌活性較強(qiáng)的三萜lucidone C有關(guān)。劉京生等[43]研究表明水蛭能提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，具有明顯的抗癌功效。劉文雅等[44]發(fā)現(xiàn)地龍可提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力以及NK細(xì)胞活力，減輕放化療引起的免疫抑制。王斌等[45]研究后發(fā)現(xiàn)蜂房可以增強(qiáng)B、T細(xì)胞活性，促進(jìn)分泌細(xì)胞因子，提高免疫能力并殺傷腫瘤細(xì)胞。

中藥還通過直接的細(xì)胞毒作用、影響腫瘤細(xì)胞膜作用、抗氧化作用、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性、對化療不良反應(yīng)的治療作用等不同方式來發(fā)揮其抗腫瘤效果。鄧天好[46]應(yīng)用癌痛正骨方（全蝎）內(nèi)服與抑癌制痛膏（蟾酥）外用能明顯緩解骨轉(zhuǎn)移癌痛，延長止痛時間，減少麻醉藥品用量?；钛鱿x類藥可降低血小板聚集，增強(qiáng)血中脂蛋白酶活性，降低纖維蛋白含量，從而改善微循環(huán)及血液高凝狀態(tài)，使抗癌藥和機(jī)體免疫功能能有效的殺滅癌細(xì)胞[47]?？梢娤x類藥在抗腫瘤以及輔助治療中呈現(xiàn)多元化的作用和優(yōu)秀的療效。

6 結(jié)語

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，惡性腫瘤的治療方法日新月異，但是惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍居高不下，治療難度大。蟲類中藥破血生新提高免疫力，破血逐瘀改善微循環(huán)，破血攻毒促腫瘤細(xì)胞凋亡[48]，展現(xiàn)了蟲類藥物在腫瘤治療中具有多靶點、多機(jī)制，且療效確切等特點。但是依然存在許多問題：（1）許多蟲類藥物的抗腫瘤成分及機(jī)制并未闡明，無論是臨床療效，還是分子層面、基因?qū)用娴难芯慷加写M(jìn)一步完善。（2）許多蟲類藥物尚具有一定毒性，如何把握藥物毒性，合理的配伍，嚴(yán)格的炮制，預(yù)防過敏反應(yīng)，鑒別排病反應(yīng)和中毒反應(yīng)[49]，都需要實驗和臨床不斷的研究。（3）對于療效確切、機(jī)制明確的蟲類藥物及有效成分，如何配合現(xiàn)有的手術(shù)后輔助治療、降低放化療毒性、增敏放化療效果等一系列中西醫(yī)結(jié)合治療，需在今后的腫瘤治療中逐步發(fā)展，發(fā)揮優(yōu)勢。

［1］赫捷，陳萬青.2012中國腫瘤登記年報［M］.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2012：21-27.

［2］楊志杰，李秀麗.中醫(yī)藥誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)學(xué)報，2013，176（28）：18-20.

［3］賁長恩，牛建昭.分子細(xì)胞學(xué)與疾病［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：81-82．

［4］翟中和，工喜忠，丁明孝.細(xì)胞生物學(xué)［M］.北京：高等教育出版社，2000：90-95．

［5］Prasad SB，Verma AK.Cantharidin-Mediated Ultrastructural and Biochemical Changes in Mitochondria Lead to Apoptosis and Necrosisin Murine Dalton's Lymphoma［J］. Microscopy and microanalysis，2013，19（6）：1377-1394.

［6］Kim JA，Kim Y，Kwon BM，et al.The natural compound cantharidin induces cancer cell death through inhibition of heat shock protein 70（HSP70）and Bcl-2-associated athanogene domain 3（BAG3）expression by blocking heat shock factor 1（HSF1）binding to promoters［J］.J Biol Chem，2013，288（40）：28713-28726.

［7］Lv H，Li Y，Du H，et al.The Synthetic Compound Norcantharidin Induced Apoptosis in Mantle Cell Lymphoma In Vivo and In Vitrothrough the PI3K-Akt-NF-κB Signaling Pathway［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2013，12（1）：461-487.

［8］謝新生，張秀麗，趙家軍，等.穿山甲煎液誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，11（8）：477-479.

［9］王英.穿山甲蛋白提取物對人白血病K562細(xì)胞增殖與凋亡的影響［D］.浙江大學(xué)，2010.

［10］熊心.非增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變病人血清VEGF，Hb Alc的表達(dá)水平及水蛭提取物對恒河猴脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞（RF-6A細(xì)胞）的VEGFR-2表達(dá)的影響［D］.成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

［11］郭永良，田雪飛，肖竺.水蛭提取物對人肝癌Hep G2細(xì)胞體外抑制作用研究［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2009，16（8）：30-31.

［12］丁大偉.線粒體途徑參與蟾毒靈誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究［D］.南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

［13］崔朝初，王建剛，李瑞芳，等.壁虎醇提取物對小鼠腎包膜下移植H22肝癌的抑制作用［J］.時珍國醫(yī)國藥，2013，24（5）：1142-1144.

［14］孫婧.歸肝經(jīng)蟲類中藥對人肝癌HepG2細(xì)胞增殖抑制作用及機(jī)制探討［D］.湖南：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

［15］李晶峰，孫佳明，張輝.僵蠶的化學(xué)成分及藥理活性研究［J］.吉林中醫(yī)藥，2015，35（2）：175-177.

［16］陳惠，渠景連，龔婕寧.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國中藥雜志，2014，39（15）：2823-2828.

［17］周杰，吳敬波.斑蝥素及其衍生物抗腫瘤研究近況［J］.西南軍醫(yī)，2014，16（3）：271-274.

［18］Li W，Xie L，Chen Z，et al.Cantharidin，a potent and selective PP2A inhibitor，induces an oxidative stress-independent growth inhibition of pancreatic cancer cells through G2/M cell-cycle arrest and apoptosis［J］.Cancer Sci，2010，101（5）：1226-1233.

［19］朱麗紅，肖艷.大黃、蟄蟲對藥含藥血清對原代培養(yǎng)人子宮肌瘤細(xì)胞增殖的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2010，21（11）：2872-2873.

［20］劉妍婕，吳小東，徐寒梅，等.壁虎藥用價值的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2015，39（12）：915-919.

［21］陸海娟，羅小玲，岳惠芬，等.鮮壁虎活性組分對人肝癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響［J］.中國癌癥防治雜志，2013，5（1）：28-31.

［22］Wu XZ，Chen D，Xie GR.Effects of Gekko sulfated polysaccharide on the proliferation and differentiation of hepatic cancer cell line［J］.Cell Biol Int，2006，30（8）：659-664.

［23］韓明，程鑫，趙榮榮，等.壁虎活性單體衍生物腺嘌呤對人肝癌細(xì)胞作用的實驗研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（27）：3308-3313.

［24］王雅楠，吳雄志.守宮硫酸糖肽對人乳腺癌細(xì)胞SKBR3增殖的影響及其機(jī)制［J］.山東醫(yī)藥，2014，54（25）：1-3.

［25］沈迪，李崇慧，周晉華，等.復(fù)方守宮散對Lewis肺癌小鼠JAK2-STAT3信號通路的影響［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2014，4（9）：17-21.

［26］王文江，孫玨.活血化瘀防治惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展［J］.江西中醫(yī)藥，2013，44（7）：69-73.

［27］程旸，賀松其，朱云.鱉甲煎丸抑制肝癌細(xì)胞增殖、黏附及侵襲作用的實驗研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（5）：664-667.

［28］張培彤，裴迎霞，祁鑫，等.活血藥對人肺癌細(xì)胞黏附和侵襲的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，19（2）：10.

［29］江寒沁，鐘偉才，朱國福.土鱉蟲抗腫瘤作用研究進(jìn)展［J］.河北中醫(yī)，2012，34（3）：455-458.

［30］李洋，杜文東.全蝎抗腫瘤作用研究［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，28（1）：171-172.

［31］吳華英，向德兵.血管內(nèi)皮生長因子在腫瘤血管生成的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19（1）：185-188.

［32］劉菲.中藥壁虎抗腫瘤作用的實驗研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2008，19（4）：957-959.

［33］徐?；?復(fù)方守宮散對小鼠Lewis肺癌的影響及其機(jī)制的實驗研究［D］.合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［34］祝永福，夏黎明，鄭圣齊.復(fù)方守宮散抗人胃癌裸鼠移植瘤血管生成的實驗研究［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013，11（23）：155-157.

［35］陳達(dá)理，張緒慧.鱉甲煎丸抗腫瘤血管生成的實驗研究［J］.浙江中醫(yī)雜志，2004，12（1）：32-34.

［36］Zhang L，Ji Q，Liu X，et al.Norcantharidin inhibits tumor angiogenesis via blocking VEGFR2/MEK/ERK signaling pathways［J］.Cancer Sci，2013，104（5）：604-610.

［37］Zhang JT，F(xiàn)an YZ，Chen CQ，et al.Norcantharidin：a potential antiangiogenic agent for gallbladder cancers in vitro and in vivo［J］.Int J Oncol，2012，40（5）：1501-1514.

［38］房良華.透膿散抗腫瘤作用及其機(jī)制的研究［D］.南京中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

［39］李小菊，盧宏達(dá)，陳衛(wèi)群，等.水蛭抑制腫瘤血管生成的作用及其機(jī)制［J］.腫瘤防治研究，2013，40（1）：46-50.

［40］曹磊.四種真菌多糖抗氧化和抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)活性的研究［D］.鄭州大學(xué)，2010.

［41］劉高強(qiáng)，丁重陽，章克昌，等.藥用昆蟲蜣螂對靈芝發(fā)酵和抗小鼠肝癌活性的影響［J］.生物工程學(xué)報，2009，25（6）：880-886.

［42］Liu GQ，Ding CY，Zhang KC，etc.Effects of medicinal ossified Catharsius molossus on in vitro anti-tumor activity of Ganoderma lucidum fermented products［J］.Mycosystema，2008，27（5）：964-972.

［43］劉京生，苗智慧，董力，等.水蛭抗腫瘤作用的實驗研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2001，12（10）：884-885.

［44］劉文雅，王曙東.地龍藥理作用研究進(jìn)展［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（2）：282-285.

［45］王斌，張成桂，高鵬飛，等.中藥蜂房的化學(xué)成分及臨床藥理研究進(jìn)展［J］.國際藥學(xué)研究雜志，2014，41（2）：184-189.

［46］鄧天好.中藥內(nèi)服外用治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的經(jīng)驗［J］.廣西中醫(yī)藥，2016，39（2）：137-139.

［47］張志惠，祝東友.蟲類藥在腫瘤病證治中的應(yīng)用探討［J］.光明中醫(yī)，2013，28（4）：834-835.

［48］劉升長，朱金華，侯吉華，等.蟲類藥活血功效及抗腫瘤應(yīng)用探析［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11（19）：52-54.

［49］劉西強(qiáng)，何峰，孫飛虎，等.國醫(yī)大師朱良春安全應(yīng)用蟲類藥之經(jīng)驗［J］.廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，32（4）：759-761.

（收稿：2016-07-29修回：2016-11-02）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科（杭州310006）

陳培豐，Tel：13867499365