山奈酚防治2型糖尿病研究進(jìn)展

吳巧敏盧 笑倪海祥

山奈酚防治2型糖尿病研究進(jìn)展

吳巧敏1盧 笑2倪海祥1

2型糖尿病；并發(fā)癥；山奈酚

2型糖尿病已成為繼心血管病、腫瘤之后另一個(gè)嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的非傳染性疾病，因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍缺乏有效的根治手段[1]。植物中萃取的小分子物質(zhì)山奈酚，有著植物藥多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，近年來(lái)大量體外及動(dòng)物試驗(yàn)證明它在對(duì)糖尿病及并發(fā)癥方面都具有良好的治療作用，本文將相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 山奈酚的來(lái)源及理化性質(zhì)

山奈酚（kaempferol，KPF）又名坎二菲醇、百蕊草素Ⅲ等，屬于類(lèi)黃酮化合物，主要來(lái)源于姜科植物山奈的根莖，也廣泛存在于茶葉、西蘭花、葡萄等果蔬中，是食物中含量較高的類(lèi)黃酮物質(zhì)，也是地骨皮、沙棘等中草藥中的重要活性成分[2]。KPF的分子式為C15H1006，其單體純品為黃色結(jié)晶狀粉末，熔點(diǎn)276℃～278℃，微溶于水，溶于熱乙醇、乙醚和堿[2]。作為食物中類(lèi)黃酮物質(zhì)的重要組成部分，KPF廣受研究者青睞，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)它具有防癌、抗癌、抗氧化、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等重要功效[2]。近年研究還表明它在糖尿病及并發(fā)癥的防治中有很大的應(yīng)用前景。

2 山奈酚與糖尿病

胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰退是2型糖尿?。═2DM）標(biāo)志，針對(duì)于這兩個(gè)靶點(diǎn)的治療，則有望預(yù)防和逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的發(fā)生和進(jìn)展。

2.1 山奈酚具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用Alkhalidy等[3]在10月齡兩種小鼠模型的食物中添加0.05%的KPF 5個(gè)月，研究可能出現(xiàn)的對(duì)糖、脂代謝及胰島β細(xì)胞功能的影響以及可能的機(jī)制。在單純高脂飲食誘導(dǎo)老齡肥胖小鼠中，KPF能逆轉(zhuǎn)小鼠肌細(xì)胞和脂肪組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）和AMP依賴(lài)的蛋白激酶（AMPK）的表達(dá)受損，改善血糖和周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性；在高脂喂養(yǎng)聯(lián)合腹腔注射鏈脲菌素（STZ）的老齡2型糖尿病小鼠模型中，能顯著降低血糖、血脂，升高血漿胰島素水平，抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，較對(duì)照組顯著增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，延緩糖尿病的進(jìn)展。

半胱氨酸天冬酶-3（CASPASE-3）是細(xì)胞凋亡過(guò)程中最主要的終末剪切酶，也是CTL細(xì)胞殺傷機(jī)制的重要組成部分。Yanling Zhang等[4]研究發(fā)現(xiàn)，KPF能降低長(zhǎng)期暴露于棕櫚酸的人類(lèi)胰島細(xì)胞的CASPASE-3活性，通過(guò)cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）機(jī)制調(diào)節(jié)胰腺-十二指腸同源盒基因-1（PDX-1）蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制胰島β細(xì)胞的凋亡；同樣，在慢性高糖狀態(tài)下的人類(lèi)胰島細(xì)胞的研究也取得類(lèi)似的結(jié)果[5]，確定KPF能夠提高暴露于高糖或高脂環(huán)境下的胰島β細(xì)胞的生存能力。在以非肥胖性糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠為對(duì)象的活體研究中[6]，KPF能夠抑制T細(xì)胞的活性，調(diào)節(jié)失衡的免疫系統(tǒng)（Th1/Th2），從而對(duì)胰島β細(xì)胞起到保護(hù)作用。另外，KPF還可以調(diào)控瘦素基因缺陷的肥胖自發(fā)性2型糖尿病小鼠（db/db）鼠胰島素受體底物-1（IRS-1）、IRS-2以及下游的叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1（FOXO1）、PDX-1等因子的表達(dá)來(lái)促進(jìn)胰島β細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖，增加β細(xì)胞數(shù)量，保障胰島素的分泌[7]。

以上研究結(jié)果表明，KPF可通過(guò)多種機(jī)制抑制β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)增殖，有增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的作用，這對(duì)進(jìn)展性疾病2型糖尿病的預(yù)防和治療，都具有極大的價(jià)值。

2.2 山奈酚有改善胰島素抵抗作用2型糖尿病是一種慢性低度炎癥性疾病，這已成為當(dāng)下業(yè)內(nèi)人士對(duì)糖尿病的共識(shí)之一，炎癥因素是2型糖尿病胰島素抵抗的重要病理機(jī)制。Luo等[8]高脂飼料喂養(yǎng)SD鼠聯(lián)合小劑量腹腔注射STZ構(gòu)建2型糖尿病動(dòng)物模型，正葡萄糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)這一金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估胰島素敏感性，免疫印跡法檢測(cè)肝組織核轉(zhuǎn)錄因子-kB（NF-kB）信號(hào)通路蛋白基因的表達(dá)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KPF能抑制IRS-1和IkB激酶的磷酸化，從而降低NF-kB的表達(dá)，進(jìn)一步下調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞的炎癥損傷，從而改善糖尿病的胰島素信號(hào)缺陷導(dǎo)致的胰島素抵抗。

脂肪組織不僅是一個(gè)機(jī)體能量?jī)?chǔ)存的重要場(chǎng)所，還是非?；钴S的內(nèi)分泌器官。噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）以脂肪組織為主要靶組織，通過(guò)激動(dòng)過(guò)氧化物酶體增生激活受體-γ（PPAR-γ），強(qiáng)力誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的分化，增加周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用是這類(lèi)藥改善胰島素抵抗的主要機(jī)制[9]。但TZDs的一個(gè)嚴(yán)重的副反應(yīng)是脂肪生成的增加從而引起患者體質(zhì)量的增加，這可能是這類(lèi)藥雖然能有效控制血糖但并不能使患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)方面得到獲益的重要原因。KPF則能有效抑制脂肪細(xì)胞生成標(biāo)記物的表達(dá)，有效抑制脂肪的沉積，能在不影響脂肪生成的情況下增加3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，通過(guò)與TZDs不同的途徑改善胰島素敏感性，表明其有望成新一代的胰島素增敏劑[10]。

微RNAs（miRNAs，MiRs）參與真核生物基因表達(dá)的特異性調(diào)控，調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞凋亡、胰島素分泌、脂質(zhì)代謝、干細(xì)胞分化、抗原呈遞等，在細(xì)胞生理及疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)[12]，KPF下調(diào)高脂喂養(yǎng)大鼠的瘦素和多種影響脂肪生成的基因表達(dá)，減少體質(zhì)量增加，并能增加磷酸化單磷酸腺苷激活蛋白激酶（p-AMPK）和MiR-27在肥胖小鼠的肝臟和脂肪組織中表達(dá)，改善胰島素抵抗。表明山奈酚還可通過(guò)上調(diào)MiR-27的表達(dá)使AMPK激活和增強(qiáng)，進(jìn)而起到減少體質(zhì)量增加、改善脂質(zhì)代謝紊亂，改善胰島素敏感性的作用。

2.3 山奈酚有降低血糖、血脂作用糖尿病是以碳水化合物及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂引起的多系統(tǒng)損害的慢性進(jìn)行性病變。多個(gè)對(duì)以高脂飲食及STZ腹腔注射誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型研究證明，KPF可使糖尿病大鼠的血糖、甘油三酯及膽固醇濃度下降，同時(shí)伴隨丙二醛（MDA）水平的下降及超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽（GSH-Px）活性的增高，劉貴波等[13]研究發(fā)現(xiàn)，KPF可使高脂及藥物誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血糖、胰島素抵抗指數(shù)（IRI）顯著降低，同時(shí)血漿總膽固醇、甘油三酯及尿素氮、肌酐等血脂生化指標(biāo)也有顯著下降。Zang等[14]研究得出經(jīng)KPF給藥可使糖尿病大鼠的體質(zhì)量、脂肪組織和甘油三酯減少，同時(shí)空腹血糖、糖化血紅蛋白水平降低。

KPF除了通過(guò)改善胰島素敏感性和保護(hù)β細(xì)胞功能，增加β細(xì)胞釋放胰島素降低血糖外，還可通過(guò)多個(gè)機(jī)制來(lái)降低血糖。在骨骼肌細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中[3]，KPF能增加脂肪分解，逆轉(zhuǎn)高脂肪酸誘發(fā)的葡萄糖攝取受損，促進(jìn)糖原合成，并激活A(yù)MPK及GLUT-4的表達(dá)來(lái)促進(jìn)肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用。KPF可促進(jìn)大鼠比目魚(yú)肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，其作用與胰島素類(lèi)似，有望成為胰島素的替代物[15]。KPF能在肝組織中增強(qiáng)糖酵解酶的活性，激發(fā)組織對(duì)葡萄糖的利用，從而發(fā)揮降血糖的作用[16]。Peng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，極低濃度的KPF便可與α-糖苷酶的活性位點(diǎn)相互作用，占據(jù)糖苷酶的催化中心，抑制糖苷酶的活性。提示KPF可研發(fā)利用作糖苷酶抑制劑，以及功能食品的添加劑來(lái)治療糖尿病。

KPF處理可使正常成人骨骼肌細(xì)胞的氧耗量增加30%，其機(jī)制包括KPF可3倍上調(diào)細(xì)胞內(nèi)甲狀腺激素代謝相關(guān)的酶D2的活性，激活甲狀腺激素，增加能量消耗[18]。這是一種全新的調(diào)節(jié)細(xì)胞能量平衡的機(jī)制，它通過(guò)外源性的可激活途徑，調(diào)節(jié)代謝相關(guān)重要基因的表達(dá)，激活甲狀腺激素的合成和活性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量平衡。這為2型糖尿病、肥胖等代謝性疾病的治療提供了一個(gè)全新的思路。

3 山奈酚與糖尿病并發(fā)癥

糖尿病可通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、醛糖酶途徑等引起心、腎、腦血管等多個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，KPF可通過(guò)不同途徑的干預(yù)，起到預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的作用。作為類(lèi)黃酮物質(zhì)，抗氧化性能是KPF的最基本的特性。KPF具有良好的抗氧化性能，能改善糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激，降低脂質(zhì)過(guò)氧化指標(biāo)，因此能預(yù)防糖尿病并發(fā)癥[19]。KPF可有效抑制高糖環(huán)境下Jurkat細(xì)胞細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化[20]。蛋白質(zhì)的非酶糖基化及糖基化終產(chǎn)物（AGE）是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制。早在1999年，就有研究發(fā)現(xiàn)，KPF可以呈劑量依賴(lài)性地抑制人類(lèi)紅細(xì)胞血紅蛋白的糖基化[21]；此后又有多個(gè)研究證明KPF也能有效減少血清蛋白的糖基化[22]。Zhang等[23]從板栗中萃取出生物活性組分KPF，發(fā)現(xiàn)它能抑制醛糖還原酶（AR），減少晚期糖化終產(chǎn)物的形成。本課題組前期實(shí)驗(yàn)研究表明[24]，KPF能降低血糖，改善胰島素抵抗；降低甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，維持脂質(zhì)平衡，同時(shí)能降低MDA、AR水平，升高SOD水平，降低IL-6、TNF-α水平。綜上，KPF可通過(guò)降低血糖、改善ISI，維持正常血脂水平，抗氧化、抗炎、降低AR途徑，從而對(duì)2型糖尿病大鼠的慢性并發(fā)癥產(chǎn)生保護(hù)作用。

3.1 山奈酚對(duì)糖尿病微血管病變的保護(hù)作用微血管病變是糖尿病的特異性并發(fā)癥，可累及全身各個(gè)組織器官，主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)和心肌組織，其中以糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變尤為重要。因而控制糖尿病微血管病變是糖尿病治療的關(guān)鍵。

3.1.1 山奈酚對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）的發(fā)生發(fā)展與多種細(xì)胞因子有關(guān)[25]，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF－1）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、TNF等。VEGF能特異性的作用于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增強(qiáng)，大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致新生血管和基質(zhì)細(xì)胞向內(nèi)的生長(zhǎng)，促進(jìn)新生血管形成。IGF-1與其受體結(jié)合后可直接參與DR新生血管的形成，也可通過(guò)激活VEGF促進(jìn)新生血管的形成，并且促進(jìn)細(xì)胞的增生和分化，抑制視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[26]。多種細(xì)胞因子通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，引起新生血管生成、血－視網(wǎng)膜屏障破壞等多種改變，最終導(dǎo)致DR的發(fā)生發(fā)展。劉貴波等[27]對(duì)2型糖尿病大鼠模型的研究結(jié)果顯示，山奈酚可通過(guò)上調(diào)IGF-1，下調(diào)VEGF、E-選擇素（E-sel）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達(dá)，重塑血管活性相關(guān)因子的動(dòng)態(tài)平衡，從而抑制視網(wǎng)膜病理性新生血管形成，保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障，延緩DR的發(fā)生和進(jìn)展。

3.1.2 山奈酚對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用糖尿病腎?。―KD）是嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥。腎小球系膜細(xì)胞（GMCs）增殖是產(chǎn)生DKD的關(guān)鍵變化，高糖刺激下GMCs異常增殖，并且引起細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）如纖連蛋白（FN）、IV型膠原（Col-IV）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌增加，從而導(dǎo)致腎小球硬化[28]。周盈等[29]研究了KPF對(duì)高糖致GMCs增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的影響發(fā)現(xiàn)，KPF不同濃度條件下，均可以有效抑制高糖環(huán)境下的GMCs增殖，并改善其細(xì)胞形態(tài)，同時(shí)可抑制FN、Col-IV、MCP-1的分泌，其中100μmol/L的山奈酚劑量組對(duì)GMCs增殖的抑制作用最強(qiáng)。顯示KPF有延緩腎小球硬化的進(jìn)展，起到治療DKD的作用。

炎癥因素、氧化應(yīng)激在DKD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。KPF抑制炎癥反應(yīng)與抗氧化作用密不可分[30]，KPF能夠抑制NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白的活化，抑制相關(guān)炎癥介質(zhì)如細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α的釋放，進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用[31]。Kim等[30]發(fā)現(xiàn)KPF能夠抑制隨年齡增加的NF-κB活性和NF-κB依賴(lài)的促炎基因的活性。該研究發(fā)現(xiàn)KPF能夠通過(guò)抑制隨著年齡增長(zhǎng)激活的NADPH氧化酶的表達(dá)，從而抑制NF-κB活性，發(fā)揮調(diào)節(jié)與年齡相關(guān)的NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)和促炎癥基因，起到抗氧化和抗炎作用。

3.1.3 山奈酚對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用糖尿病心肌病是一種與高血糖密切相關(guān)的特異性的心肌損害，可誘發(fā)心力衰竭、心源性休克和猝死，是影響糖尿病患者生存質(zhì)量的嚴(yán)重并發(fā)癥。目前研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，是糖尿病性心肌病發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制[32]。KPF能有效抑制糖尿病性心肌病微血管內(nèi)皮細(xì)胞AGE受體的表達(dá)，抑制由AGEs引發(fā)的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激，起到保護(hù)糖尿病患者心肌細(xì)胞的作用[33]。另外，對(duì)糖尿病大鼠骨髓來(lái)源內(nèi)皮祖細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)[34]，KPF能夠改善內(nèi)皮功能障礙，提高微血管管腔形成的能力，對(duì)2型糖尿病性心肌病的治療和糖尿病血管并發(fā)癥的預(yù)防有效。

3.2 山奈酚有預(yù)防糖尿病大血管病變的作用2型糖尿病人群中的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率顯著升高，進(jìn)展較快，動(dòng)脈粥樣硬化損傷部位泡沫細(xì)胞的聚集是早期動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志。著名的芬蘭類(lèi)黃酮攝入與慢性病風(fēng)險(xiǎn)研究中[35]，發(fā)現(xiàn)在每日食物中KPF攝入多的人群，腦血管病、致死性心梗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均有顯著的下降。細(xì)胞研究[36]表明，KPF可通過(guò)c-Jun氨基末端激酶（JNK）-c-Jun/活化蛋白（AP）-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（c-Jun-AP-1）上調(diào)CD36表達(dá)，通過(guò)血紅素氧化酶-1（HO-1）上調(diào)膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1（ABCG1）、清道夫受體B型I（SRBI）、人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）表達(dá)，來(lái)抑制巨噬細(xì)胞泡沫化，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的家兔模型研究發(fā)現(xiàn)[37]，KPF可降低血脂、提高抗氧化能力，并通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-1β的分泌和釋放，下調(diào)E-sel、黏附分子-1（ICAM-1）和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)，從而抑制炎癥細(xì)胞的黏附、遷移、聚集，阻斷炎癥反應(yīng)，來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)和進(jìn)展。

3.3 糖尿病相關(guān)性骨病糖尿病相關(guān)骨病的重要機(jī)制之一是氧化應(yīng)激直接影響了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性，引起骨吸收和骨生成的失衡，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨硬化。在體外研究中，KPF可直接抑制破骨細(xì)胞的成熟，誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞的凋亡，有效減少骨吸收[38]；還能減少2-脫氧-D-核糖誘導(dǎo)的對(duì)MC3T3-E1成骨細(xì)胞株的氧化損傷，并刺激成骨細(xì)胞骨保護(hù)素的表達(dá)，發(fā)揮抗骨吸收作用[39]。這些結(jié)果顯示KPF對(duì)糖尿病相關(guān)性骨病的多個(gè)病因病機(jī)均具有作用，可作為生物抗氧化劑，促進(jìn)糖尿病相關(guān)骨病的骨質(zhì)恢復(fù)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

大量的體外試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都已經(jīng)證明，KPF對(duì)糖尿病及并發(fā)癥的多個(gè)病理機(jī)制都能產(chǎn)生確實(shí)有效的干預(yù)作用。但遺憾的是在以人群為對(duì)象的研究中并沒(méi)有得到相似的結(jié)論。著名的芬蘭類(lèi)黃酮攝入與慢性病風(fēng)險(xiǎn)研究中[35]，在富含KPF食物攝入多的人群中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降。耗時(shí)8.5年，以3萬(wàn)多45歲以上無(wú)心血管疾病、糖尿病和腫瘤的健康女性為研究對(duì)象的美國(guó)婦女健康研究[40]，是一個(gè)大樣本、前瞻性、橫斷面研究，也未能如預(yù)期地證明食物中類(lèi)黃酮攝入量高的女性發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降。專(zhuān)家分析認(rèn)為這一結(jié)果同食物中KPF含量雖然高，但生物利用度差有很大關(guān)系。利用不同的制備方法提高KPF的生物利用度，發(fā)揮它的抗糖尿病效果，將是一項(xiàng)極具前景，也極具挑戰(zhàn)性的工作。

總體說(shuō)來(lái)，KPF防治糖尿病及并發(fā)癥的機(jī)制研究尚處于起步階段，局限于細(xì)胞試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺少大量的全方位的綜合研究，也缺乏定量指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)體系。相信通過(guò)運(yùn)用現(xiàn)代科技對(duì)KPF不斷的積極深入研究，定將為糖尿病的防治開(kāi)辟一條新的途徑。

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（收稿：2016-06-05修回：2016-10-20）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2016KYB214）

1浙江省中醫(yī)院內(nèi)分泌科（杭州310006）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）

吳巧敏，Tel：13819191025；E-mail：katewu2003@126.com