從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看冷凍球囊消融治療心房顫動(dòng)的臨床應(yīng)用

劉俊 方丕華

·綜述·

從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看冷凍球囊消融治療心房顫動(dòng)的臨床應(yīng)用

劉俊 方丕華

心房顫動(dòng)； 冷凍球囊消融； 射頻消融

冷凍球囊消融(cryoballoon ablation，CBA)和射頻消融(radiofrequency ablation，RFCA)是目前導(dǎo)管消融治療心房顫動(dòng)的主要方法。2016年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了這兩種方法治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)(paroxysmal atrial fibrilliation，ParAF)臨床效果的對(duì)比研究[1]， 再次證實(shí)了CBA的有效性和安全性均與RFCA相似。這場(chǎng)“冰與火”相爭(zhēng)結(jié)果再次提升臨床醫(yī)師應(yīng)用CBA治療心房顫動(dòng)的信心和決心。本文將回顧C(jī)BA的臨床研究證據(jù)，進(jìn)而闡釋其臨床應(yīng)用價(jià)值及其臨床適應(yīng)證擴(kuò)展。

1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

CBA治療心律失常已有半個(gè)世紀(jì)的歷史，器械也在不斷改進(jìn)。從最初的冷凍直導(dǎo)管到彎形導(dǎo)管，CBA從第一代環(huán)面消融改進(jìn)到第二代球面消融、第三代短頭尖端導(dǎo)管。近年來大量的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步確定了CBA治療心房顫動(dòng)的有效性和安全性[2-3]。

CBA治療心房顫動(dòng)的臨床效果優(yōu)于抗心律失常藥物(anti-arrhytmia drug，AAD)已獲得臨床試驗(yàn)證實(shí)。2013年STOP AF臨床試驗(yàn)結(jié)果公布[4]。STOP AF試驗(yàn)是首個(gè)在北美進(jìn)行的第一代CBA治療心房顫動(dòng)的臨床試驗(yàn)，其目的是評(píng)估CBA完成肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation，PVI)的安全性和有效性(隨訪1年)。245例癥狀性心房顫動(dòng)(78%為ParAF)患者2∶1分配到CBA組和AAD組。1年隨訪結(jié)果顯示，CBA組治療成功率達(dá)69.9%，而AAD組僅有7.3%。AAD組患者中65例(79%)因癥狀復(fù)發(fā)或藥物治療失敗交叉到CBA組。在最終228例中7例出現(xiàn)肺靜脈狹窄(狹窄>75%)，膈神經(jīng)麻痹(phrenic nerve paralysis，PNP)發(fā)生率為11.2%(29例)，其中25例完全緩解。此外，CBA明顯改善患者癥狀。STOP AF試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)對(duì)于ParAF患者進(jìn)行CBA是一種安全而有效地替代AAD治療的方法，特別是對(duì)AAD治療失敗的情況。

CBA與RFCA療效方面的爭(zhēng)議一直是臨床研究的熱點(diǎn)。2014年德國(guó)心房顫動(dòng)射頻消融登記研究證實(shí)第一代CBA與RFCA具有同樣高的安全性[5]。該登記試驗(yàn)匯集了2007年1月至2011年8月55個(gè)中心3775例ParAF患者，其中CBA組905例，RFCA組2870例。該研究結(jié)果顯示：急性PVI成功率相似(97.5%比97.6%，P=0.81)；手術(shù)時(shí)間相似，CBA射頻消融和X線透視時(shí)間稍長(zhǎng)；總并發(fā)癥[心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、大出血、動(dòng)靜脈瘺、假性動(dòng)脈瘤、心臟壓塞、氣胸、血胸、感染、肺栓塞、房室傳導(dǎo)阻滯、PNP、外科手術(shù)]發(fā)生率相似，均為4.6%(P=1.0)；CBA組PNP發(fā)生率高于RFCA組(2.1%比0，P<0.001)，而其他并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于RFCA組(2.7%比4.6%，P<0.05)。2016年德國(guó)心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融登記研究[6]入選了2306例ParAF患者，其中RFCA組1699例，CBA組607例。1年隨訪結(jié)果顯示，CBA(第一代球囊)和RFCA單次手術(shù)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(45.8%比 45.4%，P=0.87)，停用AAD后無心房顫動(dòng)成功率相似(44.2%比41.4%，P=0.25)，總不良事件(心肌梗死、卒中、TIA、大出血、動(dòng)靜脈瘺、假性動(dòng)脈瘤、心臟壓塞、氣胸、血胸、感染、肺栓塞、房室傳導(dǎo)阻滯、PNP、外科手術(shù))發(fā)生率CBA組稍低于RFCA組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.7%比1.4%，P=0.3)，CBA組持續(xù)性PNP明顯高于RFCA組(1.1%比0.3%，P<0.05)。2016年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了CBA與RFCA治療ParAF患者的多中心、隨機(jī)、非劣效、平行、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)試驗(yàn)(FIRE AND ICE)結(jié)果[7]。762例患者隨機(jī)分為CBA組[378例(第二代球囊/279例)]和RFCA組(384例)。平均隨訪1.5年結(jié)果顯示，單次消融成功率相似(64.1%比65.4%，P=0.74)，總不良事件(死亡、卒中、TIA、房性心律失常、穿刺點(diǎn)并發(fā)癥、PNP、心臟壓塞、心包積液、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、胃腸道并發(fā)癥、焦慮、食管潰瘍)發(fā)生率也相似(10.2%比12.8%，P=0.24)。上述大型臨床試驗(yàn)結(jié)果充分證實(shí)，CBA治療ParAF優(yōu)于AAD，手術(shù)安全性和臨床隨訪效果與RFCA相似。

2 臨床應(yīng)用

阜外醫(yī)院自2012年在國(guó)內(nèi)開展首例CBA治療心房顫動(dòng)以來，到目前已經(jīng)完成CBA手術(shù)300例，初步研究結(jié)果證實(shí)CBA簡(jiǎn)化消融手術(shù)操作，縮短消融手術(shù)時(shí)間，臨床隨訪效果與RFCA相似。我們對(duì)單一術(shù)者初次進(jìn)行CBA治療的連續(xù)20例心房顫動(dòng)患者資料分析發(fā)現(xiàn)，與前10例相比，完成后10例平均冷凍時(shí)間(36 min比46 min，P=0.021)、手術(shù)時(shí)間(123 min比150 min，P=0.023)及X線透視時(shí)間(47 min比62 min，P=0.018)均顯著縮短，而即刻PVI的成功率明顯提高(100%比75%，P<0.05)[8]。對(duì)98例心房顫動(dòng)患者(ParAF 91例)實(shí)施CBA治療效果分析顯示,術(shù)中PVI成功率為93.2%，PNP發(fā)生率1%，股靜脈穿刺并發(fā)癥發(fā)生率2%；平均隨訪359 d，單次CBA心房顫動(dòng)無復(fù)發(fā)率70.9%，其中ParAF為72.1%，持續(xù)性心房顫動(dòng)(persistent atrial fibrillation，PerAF)為57.2%[9]。CBA和RFCA治療ParAF患者隨訪結(jié)果亦提示兩種消融療效相似(61%比72%，P=0.32)[10]。

第二代與第一代CBA相比，在設(shè)計(jì)方面的改進(jìn)主要表現(xiàn)在以下幾方面：(1)冷源能量釋放孔由4孔增加到8孔，加快了冷源能量釋放速度，并使得冷凍球囊表面溫度一致率由47%提高到83%。與此同時(shí)，冷源的組織滲透能力明顯提高，使用第二代冷凍球囊持續(xù)冷凍2～3 min即可達(dá)到第一代球囊持續(xù)冷凍4 min的冷凍深度。(2)球囊表面有效冷源釋放面由帶狀面改為半球面，增加了球囊有效冷凍面與肺靜脈口部組織的接觸面積，避免了第一代CBA術(shù)中PVI“縫隙”現(xiàn)象。(3)球囊內(nèi)芯伸縮桿距離由7 mm縮小至2 mm，增加了球囊前半部分的變形能力，提高了對(duì)肺靜脈口部形態(tài)的適應(yīng)性。(4)冷凍輸送鞘前端可折疊段的彎曲度由90°增加至135°，提高了導(dǎo)管的柔韌性，使得球囊更加容易與下肺靜脈接觸。

目前臨床研究結(jié)果顯示，第二代冷凍球囊臨床效果優(yōu)于第一代。2013年Fürnkranz等[11]首先比較了兩代球囊的CBA效果，60例采用第一代冷凍球囊，30例采用第二代冷凍球囊。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第二代冷凍球囊明顯改善PVI成功率(84%比51%，P<0.001)、降低手術(shù)時(shí)間[(98±30)min比(128±27)min，P<0.001]和X線透視時(shí)間[(13.4±5.3)min比(19.5±7.4)min)，P<0.001]，PVI時(shí)間縮短[(52±36)s比(79±60)s，P<0.001]，手術(shù)并發(fā)癥(PNP、穿刺點(diǎn)出血、心肌梗死)發(fā)生率較低[3.3%比3.3%，P=0.049]，與第一代冷凍球囊比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Martins等[12]評(píng)估了第二代冷凍球囊治療的手術(shù)即刻安全性和有效性。147例ParAF患者進(jìn)行CBA， 采用第二代冷凍球囊即刻PVI成功率提高(90.3%比 81.3%，P<0.001)]，PVI所需時(shí)間縮短[(40±25)s比(52±34)s，P<0.001]，PVI即刻溫度更低[(-36.1±10.3)℃比(-32.3±10.2)℃，P<0.001]，整個(gè)手術(shù)的X線透視時(shí)間和手術(shù)時(shí)間均縮短，與第一代冷凍球囊比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fürnkranz等[13]對(duì)105例ParAF患者行CBA治療(第一代冷凍球囊50例和第二代冷凍球囊55例)，結(jié)果亦證實(shí)第二代冷凍球囊提高了PVI成功率(100%比98.2%，P<0.001)；平均隨訪(416±75)d結(jié)果亦顯示第二代冷凍球囊提高了成功率(83.6%比63.9%，P=0.037)，與第一代冷凍球囊比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Di等[14]比較了兩代冷凍球囊單次消融術(shù)后1年隨訪結(jié)果，100例ParAF患者先后接受兩代冷凍球囊消融，單次消融術(shù)后第二代冷凍球囊成功率明顯高于第一代冷凍球囊(78%比58%，P=0.038)，但PNP發(fā)生率增高(16%比8%)。我們對(duì)第二代冷凍球囊治療心房顫動(dòng)的臨床隨訪比較亦顯示第二代冷凍球囊能夠快速有效完成PVI，提高臨床療效[15]。上述臨床研究結(jié)果均表明，第二代冷凍球囊增強(qiáng)了CBA治療心房顫動(dòng)的即刻效力和術(shù)后臨床隨訪效果。

然而，第二代冷凍球囊的安全性仍需關(guān)注，特別是與CBA相關(guān)的PNP。Martins等[12]研究盡管證實(shí)了第二代冷凍球囊提高冷凍效力，但是PNP發(fā)生率(24.4%比10.6%，P<0.001)顯著高于第一代。Fürnkranz等[13]研究亦顯示使用第二代冷凍球囊增加PNP發(fā)生率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.4%比4.0%)。Di等[14]的報(bào)道亦提示使用第二代冷凍球囊CBA術(shù)中PNP發(fā)生率(16%比8%，P=0.218)顯著高于第一代。Casado-Arroyo等[16]前瞻性比較了兩代冷凍球囊CBA術(shù)中PNP的差異。該研究結(jié)果顯示，第二代冷凍球囊CBA中PNP發(fā)生率(19.5%比6.25%，P=0.03)顯著高于第一代；第一代冷凍球囊引起的PNP在出院前均已恢復(fù)，但是第二代冷凍球囊引起的PNP中7%出院時(shí)仍未恢復(fù)，其中1例在術(shù)后7個(gè)月仍未恢復(fù)。Metzner等[17]分析了第二代冷凍球囊CBA術(shù)中PNP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，115例心房顫動(dòng)(ParAF為81%)接受第二代冷凍球囊CBA治療。盡管PVI成功率高達(dá)99%，但PNP發(fā)生率為3.5%(4/115)。4例PNP均發(fā)生在右上肺靜脈(RSPV)消融過程中，其中2例發(fā)生在PVI成功后的繼續(xù)鞏固消融過程中，另外2例發(fā)生在首次消融的第99秒和第223秒，即刻腔內(nèi)溫度均達(dá)-49℃以上。這些患者發(fā)生膈神經(jīng)損傷時(shí)均未見膈肌運(yùn)動(dòng)異常。盡管發(fā)現(xiàn)膈神經(jīng)損傷后立即停止了CBA，但是在觀察40 min后膈神經(jīng)功能均未能恢復(fù)。通過比較相關(guān)資料顯示，PNP的發(fā)生與冷凍溫度、RSPV直徑無關(guān)，而且PNP發(fā)生時(shí)RSPV均已隔離。這些患者在住院期間PNP均未恢復(fù)。術(shù)后隨訪顯示，1例患者在術(shù)后10個(gè)月恢復(fù)，1例在術(shù)后7個(gè)月仍未改善，1例在術(shù)后6個(gè)月不僅未恢復(fù)而且出現(xiàn)臨床癥狀，1例術(shù)后1個(gè)月未恢復(fù)并出現(xiàn)活動(dòng)后呼吸困難。由此可見，第二代冷凍球囊在提高冷凍效力的同時(shí)其主要并發(fā)癥PNP的發(fā)生率增加，而且PNP一旦發(fā)生常常難以恢復(fù)。這一點(diǎn)與既往第一代冷凍球囊并發(fā)癥PNP后臨床恢復(fù)病程并不一致。因此，第二代冷凍球囊是一把“雙刃劍”。采用第二代冷凍球囊CBA右側(cè)肺靜脈的過程中必須在持續(xù)膈神經(jīng)起搏下進(jìn)行，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)膈肌運(yùn)動(dòng)，一旦膈肌運(yùn)動(dòng)減弱則需立即停止CBA。

3 臨床適應(yīng)證

CBA的適應(yīng)證逐漸擴(kuò)展。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為CBA只適合應(yīng)用于ParAF患者，尤其是肺靜脈觸發(fā)的ParAF患者。然而，近期的臨床研究結(jié)果顯示，CBA治療PerAF患者亦取得了很好的效果，尤其是第三代冷凍球囊在設(shè)計(jì)上縮短了冷凍導(dǎo)管尖端的長(zhǎng)度，使得球囊-組織貼壁更好，易于進(jìn)行左心房線性消融。(1)CBA在完成PVI的同時(shí)還能改良心房顫動(dòng)的機(jī)制。Schmidt等[18]采用雙球囊技術(shù)對(duì)心房顫動(dòng)進(jìn)行CBA治療，33例患者術(shù)后采用7 d Holter進(jìn)行隨訪，平均隨訪(15±3)個(gè)月，69.7%患者維持竇性心律，未發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。Yorgun等[19]對(duì)45例心房顫動(dòng)患者進(jìn)行CBA達(dá)到PVI，40.7%患者出現(xiàn)了迷走神經(jīng)反應(yīng)。術(shù)后隨訪結(jié)果顯示，無復(fù)發(fā)患者術(shù)中出現(xiàn)迷走神經(jīng)反應(yīng)發(fā)生率高于復(fù)發(fā)患者(46.2%比15.4%，P=0.004)，出現(xiàn)強(qiáng)烈迷走神經(jīng)反應(yīng)的比例亦高于復(fù)發(fā)患者(38.7%比7.7%，P=0.002)。多元回歸分析顯示PVI術(shù)中出現(xiàn)強(qiáng)烈的迷走神經(jīng)反應(yīng)患者是預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的重要因素(HR0.064， 95%CI0.008～0.048，P=0.008)。(2)CBA治療除了進(jìn)行PVI，亦能進(jìn)行左心房線性消融。Su等[20]報(bào)道了使用該項(xiàng)技術(shù)對(duì)PerAF患者進(jìn)行肺靜脈外的CBA治療，12個(gè)月隨訪顯示CBA成功率高達(dá)71%，長(zhǎng)時(shí)程PerAF成功率為55%。(3)即使采用冷凍球囊單純進(jìn)行PVI亦可有效治療PerAF患者。Metzner等[21]結(jié)果顯示1年隨訪成功率達(dá)80%，其中短時(shí)程(時(shí)間<3個(gè)月)PerAF患者成功率達(dá)77%。Ciconte等[22]報(bào)道63例PerAF患者1年隨訪成功率60.3%。Lemes等[23]50例PerAF患者術(shù)后隨訪22個(gè)月，CBA成功率達(dá)56%。Straube等[24]對(duì)173例PerAF患者進(jìn)行CBA治療1年隨訪結(jié)果顯示CBA成功率82%。

綜上所述，CBA已經(jīng)成為心房顫動(dòng)消融手術(shù)的主要技術(shù)。鑒于CBA安全有效、操作技術(shù)相對(duì)容易掌握[25]，應(yīng)大力推廣應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)，改善我國(guó)心房顫動(dòng)患者治療現(xiàn)狀。

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100037 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心律失常診治中心

R541.75

2016-09-26)