肺間質(zhì)性疾病合并肺癌CT表現(xiàn)進(jìn)展

楊鵬，武志峰

（1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西太原03000；2.山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院CT室，山西太原030000）

肺間質(zhì)性疾病合并肺癌CT表現(xiàn)進(jìn)展

楊鵬1，武志峰2

（1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西太原03000；2.山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院CT室，山西太原030000）

肺間質(zhì)纖維化患者的肺癌患病率（9.8%～38.0%）高于普通人群（2.0%～6.4%），在肺纖維化患者中不僅檢出高表達(dá)的癌標(biāo)志物，還檢測(cè)出標(biāo)志基因的異常表達(dá)，其他影響肺間質(zhì)的疾病有同樣趨勢(shì)。對(duì)肺間質(zhì)性疾病若能通過(guò)影像學(xué)表現(xiàn)準(zhǔn)確診斷早期肺癌，將極有利于臨床早期診斷、治療及判斷預(yù)后。認(rèn)識(shí)肺間質(zhì)纖維化背景下早期肺癌的CT表現(xiàn)及相關(guān)可能的病理基礎(chǔ)，將有助于對(duì)其進(jìn)行早期診斷。

肺疾病，間質(zhì)性；肺腫瘤；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；病理學(xué)

20世紀(jì)中葉，國(guó)外學(xué)者就已認(rèn)識(shí)到肺纖維化患者具有較高的肺癌發(fā)病率，經(jīng)常在特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者尸體解剖中發(fā)現(xiàn)有下呼吸道上皮細(xì)胞的化生與增生，而在纖維化患者中，部分患者同時(shí)患有肺癌［1］，這提示肺纖維化的發(fā)生可能與肺癌的早期活動(dòng)有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在肺纖維化患者的纖維化區(qū)域中?？梢姸喾N不典型上皮增生，往往進(jìn)展為具有侵襲性的腫瘤細(xì)胞。這提示了肺間質(zhì)纖維化臨床演變過(guò)程中有發(fā)生惡變的可能。隨著流行病學(xué)的調(diào)查，這一觀點(diǎn)也逐漸得到了證實(shí)。

1 流行病學(xué)

流行病學(xué)顯示多種危險(xiǎn)因素都可直接或間接增加肺纖維化患者肺癌的發(fā)病率，如吸煙、男性、高齡、職業(yè)接觸及暴露在某種環(huán)境之中等［2］。反之，導(dǎo)致人類肺癌的職業(yè)因素同時(shí)也可導(dǎo)致肺纖維化的產(chǎn)生，如石棉、金屬粉塵、無(wú)機(jī)砷化合物等，說(shuō)明肺纖維化與肺癌之間有某些共性和聯(lián)系［3］。IPF合并肺癌多發(fā)生于50歲以上，平均發(fā)病年齡為57歲，男性多于女性；臨床癥狀主要為干咳、活動(dòng)后呼吸困難及吸氣性爆裂音，25%～50%的患者可出現(xiàn)杵狀指，并伴肺功能異常，肺功能異常主要為中重度限制性通氣功能障礙和（或）彌散功能障礙。

關(guān)于肺間質(zhì)纖維化伴發(fā)肺癌發(fā)病率的研究在不同的國(guó)家均有報(bào)道，但不同機(jī)構(gòu)間的報(bào)道各有差異。英國(guó)等西方國(guó)家間質(zhì)纖維化并發(fā)肺癌的發(fā)病率為4.8%～8.0%，韓國(guó)為13.1%，日本為48.2%，中國(guó)為12.2%～16.5%，均高于普通人群的發(fā)病率（2.0%～6.4%）［4-6］。

2 基因、細(xì)胞及蛋白水平的聯(lián)系

以往的大量文獻(xiàn)已證實(shí)肺纖維化與肺癌之間的密切關(guān)系。大量學(xué)者在分子水平及行為習(xí)慣發(fā)病因素等方面進(jìn)行研究的同時(shí)，對(duì)間質(zhì)纖維化伴肺癌的基因水平發(fā)病因素及可能的原因亦進(jìn)行深度的研究，其中常見的幾種與肺癌相關(guān)的基因及關(guān)聯(lián)可能如下：p53基因是目前人類所發(fā)現(xiàn)的與腫瘤發(fā)病相關(guān)性最大的抑癌基因；以往研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化疾病中存在p53基因突變及變異的p53蛋白積累，而p53蛋白的積累和變異發(fā)生在肺癌的早期階段［7］；Kuwano等［8］研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)性肺疾病患者纖維化周邊鱗狀上皮化生中p53基因變異率較高，且多見于肺周邊。這些都提示肺纖維化與肺癌的早期活動(dòng)有關(guān)。

FHIT基因被認(rèn)為是多種腫瘤的抑癌基因，Uematsu等［9］發(fā)現(xiàn)在IPF患者損傷后的化生組織與細(xì)支氣管上皮中，F(xiàn)HIT位點(diǎn)的雜合性丟失發(fā)生的頻率達(dá)52%。73%的IPF合并肺癌者FHIT基因表現(xiàn)出雜合性丟失，不合并肺癌的IPF患者僅為17%，且在IPF患者中FHIT蛋白表達(dá)減少。這說(shuō)明FHIT等位基因的缺失可能參與IPF患者并發(fā)肺癌的發(fā)病機(jī)制。研究［10］表明肺間質(zhì)纖維化和肺癌患者都有SFTPA2基因的改變，而在正常及散發(fā)的間質(zhì)纖維化患者中無(wú)SFTPA2突變，說(shuō)明肺纖維化和肺癌在發(fā)病機(jī)制上存在必然聯(lián)系。

Takahashi等［11］在類似研究中不僅發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病伴肺癌者p53基因突變，還發(fā)現(xiàn)其Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞ras蛋白表達(dá)頻率明顯高于單純間質(zhì)性肺疾病患者，還檢測(cè)到K-ras基因12密碼變異，并認(rèn)為Ⅰ型肺泡上皮ras蛋白過(guò)度表達(dá)和肺組織K-ras基因12密碼變異可能誘導(dǎo)間質(zhì)肺疾病發(fā)生肺癌。脆性組氨酸三聯(lián)體是抑癌基因，研究［11］發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)性肺疾病肺損傷后的化生組織及支氣管上皮中可見該基因的缺失和突變，此被認(rèn)為是肺癌發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

此外，p16INK4基因、Fas/Fas配體、SPARC蛋白、轉(zhuǎn)化因子β、表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）等表達(dá)異常均被認(rèn)為與肺纖維化及肺癌的發(fā)生有一定關(guān)系［12-15］。

3 間質(zhì)性改變的病因分析

肺間質(zhì)改變?cè)贑T圖像上主要表現(xiàn)為小葉間隔及小葉內(nèi)間隔增厚，同時(shí)伴肺內(nèi)廣泛的纖維索條影及囊腔形成，雙肺外周伴磨玻璃密度影、網(wǎng)格狀影，晚期可伴肺結(jié)構(gòu)變形、支氣管牽拉性擴(kuò)張及細(xì)支氣管擴(kuò)張、蜂窩肺的改變。作為肺部常見的影像征象，肺間質(zhì)性改變的形成原因常較復(fù)雜，主要有以下幾個(gè)方面：①特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，是一種無(wú)明確原因的間質(zhì)性肺炎和纖維化疾病，可能與免疫、基因異常和病毒有關(guān)；②肺泡的長(zhǎng)期慢性炎性改變，肺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肺泡彌漫出血，成纖維細(xì)胞增殖，膠原沉積，形成間質(zhì)纖維化，病情進(jìn)展出現(xiàn)肺泡腔內(nèi)機(jī)化，間質(zhì)纖維化肺泡塌陷，甚至蜂窩肺的形成；③粉塵接觸或職業(yè)暴露的并發(fā)癥，長(zhǎng)期存在粉塵接觸史的患者，由于外來(lái)粉塵長(zhǎng)期積聚于小葉間隔及小葉內(nèi)間質(zhì)，導(dǎo)致肺內(nèi)巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增生及纖維膠質(zhì)增多，隨病程進(jìn)展，雙肺小葉間隔增厚伴彌漫的纖維化［16-18］。

4 CT征象及相關(guān)病理基礎(chǔ)分析

典型早期肺癌的HRCT征象多為實(shí)性的圓形或類圓形腫塊，可位于肺門周圍或外周肺野。對(duì)于間質(zhì)性肺疾病基礎(chǔ)上伴發(fā)肺癌的患者，其CT圖像的特點(diǎn)常與典型肺癌表現(xiàn)不完全相同，前者腫瘤病灶多位于肺外周帶、鄰近纖維化或肺氣腫的囊腔周圍，且形態(tài)多發(fā)不規(guī)則，很難見類似于典型肺癌的形狀。Yoshida等［19］研究表明，48%的肺癌患者中腫瘤表現(xiàn)為不規(guī)則形（通常是星狀、片狀或不規(guī)則的磨玻璃密度影）和缺乏典型原發(fā)性肺癌的表現(xiàn)（如毛刺、分葉等）。隨著病程進(jìn)展，這些不規(guī)則形腫瘤會(huì)逐漸生長(zhǎng)，形成圓形或類圓形，此時(shí)與典型的肺癌表現(xiàn)類似。早期或體積小的肺癌病灶常由于其不規(guī)則的形態(tài)導(dǎo)致漏診或誤診［8，19］。

間質(zhì)性肺改變特殊影像表現(xiàn)與其病理過(guò)程關(guān)系密切，而蜂窩肺區(qū)的上皮不典型增生是發(fā)生肺癌的關(guān)鍵，并被認(rèn)為是肺癌的癌前病變［20］。以往研究［20］表明肺癌多發(fā)生于肺的周邊區(qū)域，且腫瘤位于肺纖維化區(qū)域的比例遠(yuǎn)高于中心肺區(qū)域。Sakai等［21］通過(guò)觀察普通型間質(zhì)性肺炎蜂窩區(qū)的上皮不典型增生，推測(cè)肺癌的發(fā)生與肺纖維化的原發(fā)部位有密切關(guān)系。以往研究多強(qiáng)調(diào)病灶以下葉為主，且在纖維化區(qū)域更常見，特別是在正常肺組織與肺纖維化囊腔之間的移行區(qū)［22］。在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，起源于肺纖維化區(qū)域的腫瘤細(xì)胞可能避開陳舊的纖維化區(qū)域，這可能是由于纖維化區(qū)域質(zhì)地較硬，不利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［23］。同時(shí)這也是對(duì)肺癌病灶呈不規(guī)則形狀的一個(gè)解釋，在Kishi等［23］的研究中僅少數(shù)腫瘤發(fā)生在間質(zhì)性病灶中間的蜂窩囊腫區(qū)，通常認(rèn)為在纖維囊腔之間無(wú)正常肺組織，該區(qū)域聚集大量纖維化組織結(jié)構(gòu)而缺乏肺組織，這也是肺癌很少發(fā)生在相鄰囊腔之間的原因［23-24］。因此，仔細(xì)觀察肺纖維化區(qū)域及周圍肺組織才能為發(fā)現(xiàn)腫瘤提供有力證據(jù)。日常工作中，若發(fā)現(xiàn)肺纖維化囊變區(qū)域的肺野內(nèi)出現(xiàn)局部密度增高時(shí)，即使不是典型的腫塊或僅表現(xiàn)為斑片狀高密度影，也應(yīng)引起足夠重視。

纖維性肺泡炎（又稱IPF）患者的支氣管肺泡灌洗液中癌胚抗原濃度較高，特別是伴肺癌者也有報(bào)道。這樣高水平的癌胚抗原可能是癌前上皮化生和增生的一個(gè)標(biāo)志，可能反映了在肺間質(zhì)纖維化的臨床過(guò)程中肺癌的更大風(fēng)險(xiǎn)。肺纖維化引發(fā)癌癥的確切機(jī)制仍未知，其中一種推測(cè)為，肺纖維化的瘢痕可引起淋巴管阻塞，致使局部潛在致癌的物質(zhì)增加［3］。此外，隱源性纖維性肺泡炎所引起的肺泡內(nèi)皮細(xì)胞的增生可能會(huì)導(dǎo)致肺泡細(xì)胞癌發(fā)病率增加［4］。

Sakai等［21］的研究表明，肺間質(zhì)纖維化伴肺癌者病灶中出現(xiàn)的透亮區(qū)常是病灶內(nèi)的含氣支氣管或是間質(zhì)纖維化形成的蜂窩肺的囊腔，而非常見的腫瘤細(xì)胞缺血壞死后排出所形成的空洞結(jié)構(gòu)。另外，腫瘤邊緣較毛糙，常提示原位癌或者鱗狀上皮化生的細(xì)胞延肺泡壁生長(zhǎng)。肺間質(zhì)纖維化伴肺癌者的雙肺中，腫瘤一側(cè)肺組織密度高于對(duì)側(cè)，此現(xiàn)象被認(rèn)為是由于腫瘤周圍蜂窩肺的間隔增厚導(dǎo)致［25］；增厚的肺間隔則是腫瘤細(xì)胞沿蜂窩肺壁生長(zhǎng)或蜂窩壁細(xì)胞的化生而來(lái)；阻塞性肺炎及蜂窩區(qū)小葉間隔增厚是鄰近腫瘤蜂窩肺間隔增厚的組織學(xué)病因。

以往研究［26］中，在慢性間質(zhì)性肺炎的背景下，含有空氣支氣管征的結(jié)節(jié)常被認(rèn)為是肺癌。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤的磨玻璃部分對(duì)應(yīng)為部分充氣的肺組織或支氣管肺泡細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞沿蜂窩壁生長(zhǎng)，不形成腫塊。同樣，Henschke等［27］報(bào)道的彌漫性細(xì)支氣管肺泡癌患者CT圖像也僅表現(xiàn)為充氣實(shí)變影。彌漫的實(shí)性混雜密度影也被看作是肺癌伴IPF可能的CT表現(xiàn)。而實(shí)性部分或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)可能對(duì)應(yīng)的是腺癌和其他組織學(xué)類型的腫瘤。結(jié)節(jié)類型出現(xiàn)的頻率可能取決于癌組織病理亞型的發(fā)病率。另一個(gè)解釋是：在間質(zhì)性肺炎的背景下磨玻璃密度結(jié)節(jié)未能明確顯示，直到周圍間質(zhì)性肺炎由磨玻璃密度演變?yōu)閷?shí)性。

對(duì)伴發(fā)纖維化的肺癌患者腫瘤的組織學(xué)類型在許多報(bào)道中也是有差異的，一些研究［21］認(rèn)為，鱗狀細(xì)胞癌是伴發(fā)纖維化肺癌患者最常見的組織學(xué)類型；結(jié)合既往的大量文獻(xiàn)，多數(shù)報(bào)道以腺癌為最常見，其次為鱗癌，同時(shí)還存在相對(duì)少見的其他肺癌的組織學(xué)類型，如小細(xì)胞癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等［6］。

總之，間質(zhì)纖維化基礎(chǔ)上伴發(fā)早期肺癌時(shí)，其CT圖像往往是典型肺癌的征象，可能僅表現(xiàn)為一個(gè)星芒狀、帶狀的不規(guī)則形態(tài)病灶，多位于雙肺外周，并多與肺纖維化的囊腔（即蜂窩肺）毗鄰；早期腫瘤不僅無(wú)規(guī)則的形態(tài)，且其密度也與典型的實(shí)性腫塊不同，可僅表現(xiàn)為磨玻璃密度影，隨著腫瘤的生長(zhǎng)密度逐漸增大，表現(xiàn)為實(shí)性腫塊，同時(shí)可能伴病灶內(nèi)的透亮區(qū)及同側(cè)肺組織的密度增高。這些均為間質(zhì)纖維化伴發(fā)肺癌的間接征象，應(yīng)引起注意。

5 展望

肺間質(zhì)纖維化基礎(chǔ)上的早期肺癌做到早期發(fā)現(xiàn)及診斷較困難，肺間質(zhì)纖維化患者本身有氣短、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀。當(dāng)伴發(fā)肺癌時(shí)，通常肺纖維化所帶來(lái)的癥狀會(huì)掩蓋早期肺癌臨床癥狀，從而延誤肺癌的早期診斷。胸部CT作為肺部腫瘤的篩選手段，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可有效顯示肺癌的形態(tài)、大小、部位、范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。此外，MSCT具有很高的空間分辨力和迅速的掃描速度，幾乎不受呼吸運(yùn)動(dòng)影響，能夠很好地顯示病灶及周圍肺組織的其他細(xì)節(jié)，這對(duì)于腫瘤手術(shù)方案的制訂非常重要。

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2016-10-20）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.04.037

武志峰，E-mail：wuzhifeng2004@126.com。