直立不耐受的臨床研究進(jìn)展

劉建紅，武曉玲，李英杰

直立不耐受的臨床研究進(jìn)展

劉建紅1，武曉玲2，李英杰2

站立是一種基礎(chǔ)的應(yīng)激刺激，是對機(jī)體的一種輕度生理挑戰(zhàn)，需要快速有效的血液循環(huán)和神經(jīng)-心血管反應(yīng)以維持適當(dāng)?shù)难獕?、腦灌注[1]。直立不耐受（OI）是指因直立體位而導(dǎo)致的頭暈、頭痛、視物模糊、面色改變、心悸、惡心、出汗、疲勞等一系列癥狀，平臥后可緩解[2]。OI存在于多種疾病，尤其是老年患者中，并對生命和殘疾構(gòu)成潛在威脅[3,4]。本文就OI的臨床研究進(jìn)展作一簡要綜述。

1 直立不耐受的臨床分型及病理生理學(xué)

1.1 血管迷走性暈厥（VVS） 屬于急性直立不耐受。直立試驗(yàn)（OT）或直立傾斜試驗(yàn)（HUT）過程中出現(xiàn)暈厥或暈厥先兆伴以下任一情況：①血壓下降：收縮壓≤80mmHg，或舒張壓≤50 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），或平均血壓下降≥25%； ②心率下降：4～6歲心率＜75 次/min，7～8歲＜65次/min，8歲以上＜60 次/min；③出現(xiàn)竇性停搏代之交界性逸搏心律；④一過性Ⅱ度或Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯及長達(dá)3 s的心臟停搏。Reulecke等[5]應(yīng)用短時(shí)符號動力學(xué)（STSD）參數(shù)研究機(jī)體心臟自主調(diào)節(jié)功能，發(fā)現(xiàn)無論是平臥靜息狀態(tài)下還是在HUT時(shí)，健康男性交感神經(jīng)活性均高于健康女性，平臥時(shí)VVS患者較健康對照組無差異，但HUT時(shí)STSD參數(shù)顯示相對于交感神經(jīng)活性的增加，VVS患者出現(xiàn)心率變異性（HRV）顯著降低，反映心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)，同時(shí)也提示符號動力學(xué)分析為研究交感-迷走平衡提供了一項(xiàng)新的指標(biāo)。Tavora等[6]研究61例OI癥狀包括有暈厥或暈厥先兆患者在HUT時(shí)血流動力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)每搏輸出量減少，支持Bezold-Jarish異常反射是VVS的主要發(fā)病機(jī)制。臨床上識別神經(jīng)源性暈厥抑或是心源性暈厥很關(guān)鍵，心電圖提供了關(guān)于心源性暈厥治療及預(yù)后的信息，HUT則有助于鑒別哪種類型的神經(jīng)源性暈厥占主導(dǎo)[7,8]。

1.2 直立性低血壓（OH）OH診斷標(biāo)準(zhǔn)為直立試驗(yàn)或HUT 3 min內(nèi)血壓下降，收縮壓（SBP）下降＞20 mmHg，或舒張壓（DBP）下降＞10 mmHg，而心率無明顯變化。在年輕和中年人中，OI女性患病率比男性高，但在老年人中，Romero等[9]報(bào)道，27.7%的老年人存在OI，患病率沒有性別差異，但在OI癥狀最劇烈時(shí)和癥狀恢復(fù)2 min后男性患者收縮壓較女性低（117 vs. 128 mmHg，P=0.001；161 vs. 171 mmHg，P=0.006）；另發(fā)現(xiàn)收縮壓變化較舒張壓的變化更易與OI早期癥狀相關(guān)，因此迅速恢復(fù)收縮壓以避免OI似乎是合理的。Shin等[10]觀察了243例OI患者臥位和HUT傾斜80°時(shí)腦血流動力學(xué)變化，其中OH 38例，POTS 28例，其他OI 117例，觀察生理參數(shù)包括心率、血壓、優(yōu)勢半球大腦中動脈血流速度（BFV）、腦灌注壓（CPP）、腦血管阻力（CVS），發(fā)現(xiàn)HUT后平均動脈壓（MAP）、BFV、CPP、CVS均降低，三組間BFV沒有明顯不同，但CPP、CVS在OH中降低更明顯；OH患者中MAP和CPP降低，CVS同時(shí)亦降低可能反映腦血管的自動調(diào)節(jié)功能。Kim等[11]分析了132例神經(jīng)源性O(shè)H患者病情嚴(yán)重程度與Vasalva動作（VM）期間血壓變化模式的關(guān)系，其中輕度OH（在HUT時(shí)SBP下降≥20＜30 mmHg）49例、中度（SBP下降≥30＜40 mmHg）43例、重度（SBP下降≥40 mmHg）40例，通過VM計(jì)算交感指數(shù)（SIs 1-6），發(fā)現(xiàn)在HUT時(shí)平均SBP下降程度與復(fù)合自主神經(jīng)嚴(yán)重程度評分（CASS）腎上腺素能亞組評分強(qiáng)關(guān)聯(lián)，SI3能提高OH診斷的準(zhǔn)確性并識別不同嚴(yán)重程度的OH。

1.3 體位性心動過速綜合征（POTS）1999年Stewart等首先報(bào)道POTS，其多見于學(xué)齡期兒童，女孩多于男孩。POTS判斷標(biāo)準(zhǔn)為在直立試驗(yàn)或HUT的10 min內(nèi)，心率增加≥30次/min或最大心率＞120 次/min，同時(shí)伴有直立后頭暈或眩暈、胸悶、頭痛、心悸、面色改變、視物模糊、嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)暈厥，POTS還經(jīng)常伴隨有倦怠、嚴(yán)重疲勞、注意力不集中等表現(xiàn)。沒有OH而不能站立是POTS典型臨床表現(xiàn)，除心率增加不同外，是否還有其他標(biāo)準(zhǔn)用以識別POTS ，Bongiovanni等[12]分析10例POTS和10例OI患者HUT后心血管反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組R-R間期功率譜LF-RRI和LF/HF比率均明顯增加，支持OI癥狀可預(yù)測POTS。 Moon等[13]觀察發(fā)現(xiàn)，頭暈和頭痛是輕中度POTS患者最常見癥狀，最大直立心率增加與臨床癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)，POTS患者常伴隨有抑郁和生活質(zhì)量（QOL）下降，胸部不適和注意力不集中是引起抑郁的最常見因素，惡心和注意力不集中分別影響生理和心理QOL，既使輕度的OI癥狀亦可引起嚴(yán)重QOL下降。POTS有幾種可能的病理生理機(jī)制，包括循環(huán)血量下降、小周圍神經(jīng)纖維變性和腎上腺素能超敏狀態(tài)，POTS常與肥大細(xì)胞（貯積）病、Ehlers-Danlos綜合征和自身免疫性疾病有關(guān)，其治療不僅是降低心率，主要應(yīng)是消除癥狀，考慮到POTS有多種不同的臨床表現(xiàn)，基于發(fā)病機(jī)制的診斷和治療并采取個體化是主要的。

1.4 直立性高血壓（OHT）OHT判斷標(biāo)準(zhǔn)為直立試驗(yàn)或HUT過程中，自行站立3 min時(shí)收縮壓升高≥20 mmHg為直立性高收縮壓（sOHT），舒張壓較基礎(chǔ)舒張壓升高≥10 mmHg為直立性高舒張壓（dOHT）。OHT多見于老年女性高血壓病患者，但其在原發(fā)性高血壓病患者和無癥狀老年人中的發(fā)生率各家報(bào)道不一，從1%～11%不等，可能系由于診斷OHT的標(biāo)準(zhǔn)不一以及所納入的人群不同。Lee等[14]連續(xù)觀察了1033例OI患者，發(fā)現(xiàn)38例（3.7%）患者行HUT時(shí)顯示為OHT，平均SBP升高26.5 mmHg，其中87%（33/38）顯示為總外周血管阻力增加，而OH組為總外周血管阻力下降，提示OTH發(fā)病機(jī)制可能為外周血管交感神經(jīng)過度激活或外周血管系統(tǒng)壓力敏感性增高，誘發(fā)過度代償反應(yīng)。OTH只表現(xiàn)有孤立的血壓升高而不伴隨心率增快的特點(diǎn)有別于同樣腎上腺素能超敏的POTS。

2 直立不耐受和相關(guān)疾病研究

2.1 直立不耐受和高血壓病高血壓病是老年人常見病，OH隨著年齡增加而增加，并認(rèn)為與抗高血壓治療有關(guān)[15]。Wecht等[16]觀察286例美國老兵直立動作對血壓的影響，發(fā)現(xiàn)14%有OH，22%有OHT，64%血壓反應(yīng)正常（做為參照組），OH組較參照組和OHT組年齡明顯偏大，并服用更多抗高血壓藥物，與參照組比較，OH組和OHT組疲勞和頭暈的程度較重。韓婷婷等[17]研究發(fā)現(xiàn)國內(nèi)三甲醫(yī)院80歲及以上老年人高血壓患者中體位性低血壓患病率較高，血壓控制不佳可增加體位性低血壓的復(fù)發(fā)情況。盡管，最終證據(jù)支持老年人的高血壓病治療，但由于持續(xù)擔(dān)心潛在的跌倒并發(fā)癥，因而在老年醫(yī)學(xué)中針對抗高血壓藥物的長期使用仍存在爭議，有證據(jù)表明，老年患者降壓治療和跌倒存在一種劑量效應(yīng)關(guān)系[18]。Moonen等[19]報(bào)道，在有OH和輕度認(rèn)知功能損害的老年（≥75歲）高血壓病患者中，采取間斷抗高血壓治療可減少OH發(fā)生的機(jī)率。另外，在OI患者中有少數(shù)為OHT，并可能與無癥狀缺血性腦血管病有關(guān)，臨床醫(yī)生應(yīng)注意識別[14]。

2.2 直立不耐受和糖尿病基于糖尿病病程，由自主神經(jīng)系統(tǒng)損害所致的糖尿病相關(guān)心血管自主神經(jīng)病患病率從20%～65%不等，臨床上主要表現(xiàn)為靜態(tài)下心動過速、運(yùn)動不耐受、OH、術(shù)中心血管不穩(wěn)定、無癥狀心肌缺血以及死亡率增加，其中OH是臨床上最常見表現(xiàn)之一[20]。Gaspar等[21]對糖尿病OH情況進(jìn)行了10年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)OH在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病中的患病率分別為31.7%和32.3%，OH與Ⅰ型糖尿病中心肌梗死、Ⅱ型糖尿病中卒中患病率成正相關(guān)，有OH的糖尿病患者有較高的腎病、視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病發(fā)生率，且10年死亡率高。Oduwole等[22]報(bào)道非州撒哈拉沙漠地區(qū)Ⅰ型糖尿病患者年輕人中OH的患病率為46.2%，合并有OH的糖尿病患者往往病程較長?？傊?，伴有OH的糖尿病患者預(yù)示不良健康結(jié)局。

2.3 直立不耐受和帕金森病帕金森病可伴隨有OH，并增加死亡和致殘風(fēng)險(xiǎn)，其病理生理包括交感神經(jīng)微循環(huán)衰竭和心臟迷走神經(jīng)受損，對于直立應(yīng)激的外周去甲腎上腺素釋放減少是神經(jīng)源性O(shè)H最終病理機(jī)制，這對于治療干預(yù)措施的選擇很重要[23]。早期或輕度自主神經(jīng)功能不全，OH可發(fā)生于站立3 min之后出現(xiàn)OI（遲發(fā)性O(shè)H）。臥位高血壓和餐后低血壓常共病，并可能加重OH。Kim等[24]發(fā)現(xiàn)快速眼球睡眠行為障礙與帕金森病患者OH和心臟交感神經(jīng)失支配密切相關(guān)，同時(shí)也表明心臟交感神經(jīng)受損可能是帕金森病患者出現(xiàn)OH的機(jī)制。

2.4 直立不耐受和多發(fā)性硬化自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙在多發(fā)性硬化患者中常見，應(yīng)常規(guī)評價(jià)[25]。Adamec等[26]對112例復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者進(jìn)行了直立應(yīng)激反應(yīng)研究，其中復(fù)發(fā)53例，緩解期59例，出現(xiàn)直立應(yīng)激病理反應(yīng)發(fā)生率分別為60.4%和66%，暈厥發(fā)生率分別為17%和37.3%（P=0.014），POTS分別為32%和6.8%（P=0.001），擴(kuò)展殘疾評分量表（EDSS）評分和暈厥呈正相關(guān)，與POTS呈負(fù)相關(guān)，研究提示不同期RRDS出現(xiàn)不同類型的直立自主神經(jīng)障礙。此后，Adamec等又對POTS在RRMS中的發(fā)生情況進(jìn)行了進(jìn)一步研究，該研究納入了181例有OI癥狀但無多發(fā)性硬化和其他神經(jīng)疾病證據(jù)的患者（非RRMS組），POTS在RRMS和非RRMS組發(fā)生率分別為19%和10%（P=0.035），在臥位和站立血清腎上腺素和去甲腎上腺素水平?jīng)]有組間差別，但在非RRMS組站位腎上腺素和去甲腎上腺素水平均高于臥位，而RRMS組站位時(shí)只有去甲腎上腺素水平增高，提示POTS與RRMS有關(guān)。

2.5 直立不耐受和偏頭痛眾所周之，自主神經(jīng)系統(tǒng)參與了偏頭痛的病理生理過程。Thijs等研究了偏頭痛和暈厥相關(guān)自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之間的關(guān)系，與對照組比較偏頭痛患者有較高的暈厥終生患病率、頻率，偏頭痛自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和和偏頭痛嚴(yán)重程度及偏頭痛亞型沒有相關(guān)性，POTS和OH的患病率與對照組相同。Gergont等對47例青春期先兆性偏頭痛患者進(jìn)行了HUT試驗(yàn)和主動直立試驗(yàn)HRV分析，發(fā)現(xiàn)24例具有感覺先兆的偏頭痛患者POTS發(fā)生率高，且在進(jìn)行HUT時(shí)LF/HF比值增高，提示該組患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活動占優(yōu)勢，偏頭痛患者可能存在不同的自主神經(jīng)反應(yīng)形式。

2.6 直立不耐受與虛弱虛弱被認(rèn)為健康脆弱的一種非特異狀態(tài)，常預(yù)示著老年人的不良結(jié)局。Oconnell等[2]進(jìn)行了虛弱與OH及OI相關(guān)性研究，該研究納入5692例50歲以上社區(qū)居民，其中346例（6.1%）診斷OH，381例（6.7%）診為OI，在虛弱人群中OH及OI的患病率分別為8.9%和14.3%，強(qiáng)健人群中OH及OI的患病率分別為5%和5.7%，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)OH與虛弱表現(xiàn)型不存在明顯相關(guān)性，但OI與行動遲緩、握力差和高虛弱指數(shù)分值相關(guān)，結(jié)果提示老年人OI癥狀可能反映不同程度的健康損害，在OI患者中進(jìn)行虛弱篩查可提供潛在的早期干預(yù)機(jī)會、延緩身體機(jī)能下降。

另外，F(xiàn)rith等[4]發(fā)現(xiàn)OI可存在于原發(fā)膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝移植、HIV、干燥綜合征、早期腎病、特發(fā)性血小板減少性紫紺、線粒體肌病、慢性疲勞綜合征等諸多慢性疾病中。

3 直立不耐受的治療

治療OI的藥物有氟氫可的松、溴吡斯的明、鹽酸米多君、屈昔多巴等，其中只有鹽酸米多君、屈昔多巴通過美國FDA認(rèn)證[23]。在藥物治療之前，應(yīng)首先嘗試非藥物療法，包括：①膳食措施：對于慢性自主神經(jīng)功能不全的患者可采用少食多餐的辦法，可明顯緩解患者的OI癥狀。②高枕位睡眠：一項(xiàng)1級證據(jù)（最高為1級，最弱為5級）研究表明，在慢性癥狀性O(shè)H患者頭部抬高5度與沒有抬高患者比較，對OH血壓變化和癥狀的改善不明顯，但該研究只監(jiān)測了站立后2 min的結(jié)果，對于此時(shí)間段以外的情況則沒有記錄。③運(yùn)動療法：運(yùn)動可提高壓力反射的敏感性、增加血容量，使左心室舒張功能增強(qiáng)，降低交感神經(jīng)興奮性，從而使SV升高，心率下降，改善OI癥狀。④身體對抗措施：對VVS患者，有1級證據(jù)表明在有先兆暈厥時(shí)等長握拳并上肢繃緊2 min可提高血壓，減輕癥狀；有2級證據(jù)表明下肢繃緊、交叉屈腿、蹲位姿勢均有利于VVS。有2級證據(jù)表明，對原發(fā)性O(shè)H患者，從蹲位轉(zhuǎn)為立位后下半身繃緊40 s可升高血壓，緩解癥狀。有1級證據(jù)，下肢交替繃緊、蹲位有利于自神經(jīng)功能不全患者。⑤加壓措施：對老年OH患者，有1級證據(jù)（踝部40～60 mmHg加壓、臀部30～40 mmHg加壓）、2級證據(jù)（踝部20～30 mmHg加壓）可減小直立位血壓降低程度、改善癥狀，有1級證據(jù)顯示，對臥床＞36 h住院的老年人應(yīng)用從踝部到股部壓力為30 mmHg繃帶可緩解直立癥狀；對慢性自主神經(jīng)障礙患者，有1級證據(jù)表明用充氣帶腹部加壓20 mmHg可升高站立時(shí)血壓。⑥加壓聯(lián)合身體對抗措施：有4級證據(jù)支持腹部加壓同時(shí)應(yīng)用身體對抗措施可提高神經(jīng)源性自主神經(jīng)功能衰竭引起的直立血壓下降。⑦功能性電刺激（FES）：有1級證據(jù)表明，F(xiàn)ES可提高脊髓損傷引起的OH患者的血壓，減輕OI癥狀，延長站立時(shí)間。

綜上所述，OI是一組以自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙的臨床綜合征。 Bezold-Jarish異常反射是VVS的主要發(fā)病機(jī)制；OH主要為中心性低血容量和腎上腺素能神經(jīng)低敏；POTS為學(xué)齡期兒童OI最常見類型，機(jī)制包括循環(huán)血量下降、小周圍神經(jīng)纖維變性和腎上腺素能超敏狀態(tài)；OHT隨著年齡的增加而增加，多見于老年女性高血壓病患者，機(jī)制可能為外周血管交感神經(jīng)過度激活或外周血管系統(tǒng)壓力敏感性增高，誘發(fā)過度代償反應(yīng)。OI存在于高血壓病、糖尿病、帕金森病等多種疾病中，常預(yù)示疾病，特別是老年患者健康的不良結(jié)局。非藥物治療中膳食措施、身體自身對抗、下肢及腹部加壓對自主神經(jīng)障礙疾病以及FES治療脊髓損傷效果明確，高枕位睡眠、運(yùn)動療法有待進(jìn)一步論證、完善。故加強(qiáng)知識普及、 提高臨床醫(yī)生對此病的認(rèn)識度以及有效的一級預(yù)防尤為重要。

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本文編輯：楊新穎，田國祥

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