MicroRNAs 和年齡相關(guān)性白內(nèi)障相關(guān)性的研究進展

徐婕 盧奕

·綜 述·

MicroRNAs 和年齡相關(guān)性白內(nèi)障相關(guān)性的研究進展

徐婕 盧奕

MicroRNAs(miRNAs)是一類長18～25 個核苷酸的單鏈非編碼小分子RNA，屬于表觀遺傳學(xué)范疇，廣泛存在于真核細(xì)胞中，通過其表達量的上調(diào)和下調(diào)，影響細(xì)胞分化、增殖、凋亡，腫瘤發(fā)生，機體代謝以及衰老等生命過程。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs在眼部的晶狀體中也有表達，其表達量的異?？赡芘c年齡相關(guān)性白內(nèi)障(ARC)有密切關(guān)系。本文主要就miRNAs與ARC相關(guān)性的研究進展作一綜述。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：136-139)

MicroRNAs；晶狀體；靶基因；年齡相關(guān)性白內(nèi)障

白內(nèi)障是世界首位致盲性眼病，而年齡相關(guān)性白內(nèi)障(age-related cataract， ARC)是其中最主要的類型。目前，通過手術(shù)摘除混濁的晶狀體并植人工晶狀體是治療ARC的唯一有效方法。但是，白內(nèi)障術(shù)后不可避免地存在手術(shù)并發(fā)癥和屈光調(diào)節(jié)問題，而且手術(shù)設(shè)備和材料耗資巨大，已成為了世界各國嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。因此通過研究ARC的發(fā)病機制尋找其非手術(shù)治療的方法，成為了當(dāng)前研究熱點，microRNAs(miRNAs)的發(fā)現(xiàn)為全面闡釋ARC的發(fā)病機制提供了新視角。

miRNAs是一類內(nèi)源性的非編碼小分子RNA，長18～25個核苷酸(nt)，通過堿基配對特異性結(jié)合到靶mRNA上的3′非翻譯區(qū)(untranslated regions, UTR)，使之降解或翻譯抑制，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達[2]。近年來，越來越多的研究[3-5]表明，miRNAs的異常表達與ARC的發(fā)生密切相關(guān)，miRNAs的研究為ARC的治療帶來了新希望。本文主要綜述了miRNAs的生物合成、作用及作用機制、靶基因的預(yù)測，在晶狀體中的表達，及其與ARC相關(guān)性的研究進展。

1 miRNAs的生物合成

miRNAs的生物合成過程較復(fù)雜。首先，在RNA聚合酶Ⅱ和(或)Ⅲ作用下[6-7]轉(zhuǎn)錄出一個含發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)miRNA前體pri-miRNA的長轉(zhuǎn)錄本，之后pri-miRNA在細(xì)胞核內(nèi)被RNaseⅢ酶家族成員Dorsha和雙鏈RNA結(jié)合輔助因子DGCR8(DiGeorge syndrome critical region 8)等組成的DROSHA復(fù)合物加工成一莖環(huán)結(jié)構(gòu)pre-miRNA，長約70nt，然后經(jīng)Exportin-5從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)；隨后，Dicer酶將pre-miRNA從miRNA前體的莖區(qū)域中剪切出來，加工成長20～24 nt的雙鏈miRNA；最終，雙螺旋解旋，其中一條通過與互補序列結(jié)合形成miRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體RISC(RNA-induced silencing complex)[8-10]。

2 miRNAs的作用及機制

miRNAs廣泛存在于真核細(xì)胞中，通過其表達量的上調(diào)和下調(diào)，發(fā)揮調(diào)控基因表達的作用，從而影響細(xì)胞分化、增殖、凋亡,腫瘤發(fā)生,機體代謝以及衰老等生命過程[5,11]。

miRNAs的5′末端6～7 nt被稱為種子區(qū)域，通過堿基互補配對原則與位于靶mRNA 3′UTR的miRNA調(diào)控元件(miRNA regulatory element，MRE)互相作用，從而識別靶mRNA[12]。miRNAs具體是如何發(fā)揮基因沉默效應(yīng)的？目前尚未完全闡明。已有研究[13-14]表明Ago蛋白在miRNAs介導(dǎo)的基因沉默過程中起著關(guān)鍵作用。Ago蛋白定位于細(xì)胞中降解mRNA的RNA顆粒，以miRNAs為向?qū)Вc靶mRNA特異性結(jié)合后，使靶mRNA在RNA顆粒中被降解或重新釋放進入翻譯機器。

然而，Vasudevan等[15]發(fā)現(xiàn)，miRNAs的調(diào)節(jié)效應(yīng)在細(xì)胞周期中并不是固定不變的，而是在抑制和活化之間擺動，在靜止期活化翻譯，在其他細(xì)胞循環(huán)周期/增殖期則抑制翻譯。而且miRNAs的效應(yīng)也并非不可逆轉(zhuǎn)，在某些條件下，被miRNAs抑制的靶mRNA可以去抑制[16-17]。

此外，最新研究還發(fā)現(xiàn)miRNAs的作用遠(yuǎn)比此要廣泛，如Schmiedel等[18]的研究證實miRNAs可以作為基因組噪音的阻尼器，控制蛋白表達的精確性；Picao-Osorio等[19]則首次揭示了一種可以控制精確行為的miRNA(miR-iab4/8)，這項研究為人們展示了一個由miRNAs編碼的行為。

3 miRNAs的靶基因預(yù)測

miRNAs的調(diào)節(jié)效應(yīng)很大限度上取決于對靶基因的識別，一種miRNA可以識別多種靶mRNA，多種miRNAs可以識別同一種靶mRNA[20]。靶基因預(yù)測是研究miRNAs生物學(xué)功能的關(guān)鍵。目前靶基因預(yù)測方法主要有計算機生物信息學(xué)軟件預(yù)測和生物學(xué)實驗方法，前者主要有TargetScan，miRanda和PicTar等；后者主要有利用免疫共沉淀方法尋找與Ago蛋白相互作用的mRNA或者通過mRNA和蛋白質(zhì)水平變化來反向推斷miRNAs的靶基因[21-22]。然而由于mRNA的長度很短，而且和靶基因之間并非完全互補，因此預(yù)測仍然存在較大難度[22]

4 miRNAs在晶狀體中的表達

晶狀體是眼球屈光系統(tǒng)重要的組成部分，隨著年齡增長，晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡引起晶狀體混濁，從而導(dǎo)致ARC的發(fā)生。目前檢測miRNAs在晶狀體中的表達主要方法有微陣列分析、實時定量PCR、RNA印跡以及原位雜交[23]。Wu等[21]用微陣列表達譜在人晶狀體中發(fā)現(xiàn)了206種miRNAs，其中在ARC患者晶狀體中表達量位于前8位的為miR-184、miR-1826、let-7b/c、miR-24、miR-23b、miR-923和miR-23a，而晶狀體透明者中前8位為miR-184、let-7b、miR-923、miR-1826、miR-125b、miR-1308、miR-26a和miR-638。相較于透明晶狀體者，ARC患者晶狀體中有20種miRNAs的表達量明顯下降，尤以miR-933為顯著；12種miRNAs表達量明顯增加，以miR-34a為顯著。Kubo等[11]用RT-PCR也發(fā)現(xiàn)在Shumiya白內(nèi)障大鼠的晶狀體中，let-7c、miR-29a、miR-29c和miR126的表達量下調(diào)。以上研究表明，miRNAs表達量的異常可能與ARC的發(fā)病有關(guān)。

然而目前發(fā)現(xiàn)的miRNAs數(shù)目還遠(yuǎn)未達到飽和，人晶狀體的miRNAs表達譜建立還需要不斷擴增完善，尤其是對ARC患者晶狀體的miRNAs表達譜研究還比較少。由于現(xiàn)在很多miRNAs是在細(xì)胞的混合期發(fā)現(xiàn)的，如果能篩選出特定細(xì)胞類型或特定時期，以及研究方法和高通量技術(shù)的不斷發(fā)展，有可能發(fā)現(xiàn)更多的miRNAs。

5 miRNAs與ARC的相關(guān)性

ARC是在中老年開始發(fā)生的晶狀體混濁，為多種因素混合作用的結(jié)果，如紫外線、氧化損傷、物理損傷、營養(yǎng)，衰老和遺傳基因等因素在此過程中發(fā)揮了作用，晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡可能是其重要的細(xì)胞基礎(chǔ)。然而目前的研究還尚未對ARC的發(fā)生機制形成系統(tǒng)的理解，也未能發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和靶點，因此仍未研制出有效的干預(yù)措施。近年來越來越多的研究者認(rèn)為miRNAs與ARC發(fā)病密切相關(guān)，Kubo等[11]對晶狀體中的miR-29、miR-126、miR-136、let-7等進行了靶基因預(yù)測，發(fā)現(xiàn)晶狀體中大多miRNAs的靶基因如TPm1α/2β、Prdx6、TGF-βs、FGF等都和晶狀體發(fā)育以及白內(nèi)障形成相關(guān)[11,24]。其他研究者也發(fā)現(xiàn)let-7、miR-34a和miR-125b等miRNAs與ARC存在相關(guān)性[3-5]。

5.1 let-7與ARC的相關(guān)性 let-7家族是目前研究較多的一個miRNA家族，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該家族有13個成員，分別位于第3,9～12,19,21,22和X染色體9個不同位點上[25]。let-7家族生物學(xué)功能十分廣泛，其表達量的異常會使細(xì)胞增殖分化基因功能紊亂[26]，引起細(xì)胞和組織的衰老[27]，進而可能與ARC的發(fā)生相關(guān)[5]。

有研究者發(fā)現(xiàn)成年蠑螈可以通過背側(cè)虹膜的色素上皮細(xì)胞分化來實現(xiàn)晶狀體再生，而let-7b的表達與此過程密切相關(guān)，let-7b的過表達會使此去分化過程受到抑制，從而可能會引起晶狀體的老化[28]。Peng等[5]也發(fā)現(xiàn)晶狀體上皮細(xì)胞中l(wèi)et-7b的表達水平在ARC患者中，是隨著年齡增加而增加的，超過85歲ARC患者的晶狀體上皮細(xì)胞中l(wèi)et-7b的水平是55～64歲患者的1.15倍，并且用晶狀體混濁分類系統(tǒng)Ⅲ(Lens Opacities Classification System Ⅲ，LOCSⅢ)對患者進行分級后發(fā)現(xiàn)，let-7b的水平越高，則白內(nèi)障混濁等級也越高，而let-7a和let-7c與患者年齡和晶狀體混濁程度無明顯相關(guān)性。Kubo等[21]對let-7b的靶基因進行了預(yù)測，發(fā)現(xiàn)其大多靶基因如纖維原細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)等均與晶狀體的發(fā)育有關(guān)，F(xiàn)GFs基因的異常表達會引起晶狀體混濁[29]。

農(nóng)田水利基本建設(shè)再超歷史。共完建各類水利工程32萬余處，完成土石方11億m3。完成37座中型、2 529座小型水庫除險加固任務(wù)。抓緊推進荊南四河堤防加固工程建設(shè)。已實施的73個中小河流治理項目全部完工，并完成績效評估。35個大中型灌區(qū)續(xù)建配套與節(jié)水改造、13個大型灌排泵站更新改造項目進展順利。完成63個中央財政小農(nóng)水重點縣年度建設(shè)任務(wù)，并連續(xù)三年被水利部、財政部考評為優(yōu)秀等次。出臺《湖北省農(nóng)村供水管理辦法》，全年可再解決260萬農(nóng)村居民飲水安全問題。治理水土流失面積1 850km2。完成47個農(nóng)村水電增效擴容改造試點績效評價工作。

由以上研究推測，晶狀體上皮細(xì)胞中的let-7，尤其是let-7b的表達可能參與了調(diào)控晶狀體衰老的發(fā)展過程，let-7b的水平增加，會使晶狀體上皮細(xì)胞功能異常，最終可能導(dǎo)致ARC的形成。

5.2 miR-34與ARC的相關(guān)性 miR-34家族在脊椎動物基因組中包括3個成員，其中人miR-34a定位于1號染色體長臂3區(qū)6帶(1p36)，而miR-34b和miR-34c則定位于11q23[25]。miR-34通過調(diào)控眾多靶基因來發(fā)揮多方面的生物學(xué)功能，其中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與衰老的功能主要通過p53通路來實現(xiàn)；miR-34家族受p53的直接調(diào)節(jié)，并通過抑制SIRT1和YY1上調(diào)p53，從而形成正反饋循環(huán)[30-31]。

Maes等[32]在過氧化氫誘導(dǎo)的早衰模型中發(fā)現(xiàn)了表達上調(diào)的miR-34a；Fujita等[33]也發(fā)現(xiàn)反義抑制miR-34a可以阻止衰老性復(fù)制的起始；Yang等[34]在研究秀麗隱桿線蟲時還發(fā)現(xiàn)miR-34的功能缺失突變可以延長其壽命，并提高其抗氧化損傷能力，而氧化損傷與ARC的形成又密切相關(guān)[35]。有研究者[4, 36]對110個ARC患者的晶狀體上皮樣本進行了miR-34a的檢測，發(fā)現(xiàn)ARC患者的年齡越大，miR-34a的表達水平則越高，并且隨LOCSⅢ分級系統(tǒng)評分的升高而升高，其過程可能與SIRT1有關(guān)。miR-34a的過表達抑制了SIRT1的表達，從而可能導(dǎo)致晶狀體的老化、ARC形成。然而，目前的研究還尚未闡明miR-34與ARC之間的確切機制。

5.3 miR-125與ARC的相關(guān)性 人類miR-125家族由3種同源miRNAs組分組成，分別為miR-125a、miR-125b1和miR-125b2，其中miR-125a位于19q13，miR-125b1位于11q23，miR-125b2位于21q21[25]。

近年來已有越來越多的研究表明miR-125與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。Bcl-2家族可能是該相關(guān)性中一個重要的樞紐，其中Bcl-w[37]、Bcl-2[38]和Mcl-1[37]具有抗凋亡作用，而Bak-1[39]作為Bcl-2同源物的拮抗劑，具有促進凋亡的作用，它們均為miR-125的直接靶基因。miR-125表達異常使Bcl-w、Bcl-2和Mcl-1水平下降或Bak-1水平上升均可促進細(xì)胞發(fā)生凋亡。Tan等[40]還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遭受紫外線損傷后，可以通過激活NF-kB上調(diào)miR-125的水平，從而抑制靶基因p38α的表達，提高細(xì)胞對紫外損傷誘導(dǎo)凋亡的抵抗能力，保護細(xì)胞避免發(fā)生凋亡。Zeng等[39]在研究喜樹堿化療藥治療癌癥患者的機制時也發(fā)現(xiàn)，miR-125的水平下降可以上調(diào)其靶基因p53的表達，而p53具有促進細(xì)胞凋亡的作用。鑒于晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡是ARC發(fā)病的一個重要細(xì)胞基礎(chǔ)，且在晶狀體上皮細(xì)胞中可以檢測到miR-125的存在[21]。那么miR-125是與否ARC發(fā)病存在相關(guān)性？Qin等[3]用RT-qPCR對56個ARC患者的晶狀體前囊膜標(biāo)本進行了檢測，發(fā)現(xiàn)miR-125b的水平較正常對照組顯著下降，且在用紫外線照射誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞凋亡的實驗過程中，miR-125b的水平也是下降的。若在紫外線照射前將miR-125b的抑制劑注入晶狀體上皮細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡速率明顯加快，而注射miR-125b的類似物則可以減慢晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡。通過進一步研究還發(fā)現(xiàn)p53可能是該凋亡過程中一個重要的靶基因，miR-125b的水平下降使p53表達上調(diào)，從而促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。

綜合以上研究結(jié)果，miR-125與細(xì)胞的凋亡過程密切相關(guān)，晶狀體上皮細(xì)胞中的miR-125異常表達可以引起細(xì)胞發(fā)生凋亡，可能與ARC發(fā)病相關(guān)。

6 展望

目前，對miRNAs與ARC相關(guān)性的研究還處于初級階段，miRNAs在晶狀體中的表達情況及其對ARC的影響還有待進一步的深入探究。隨著研究方法的不斷改進和高通量技術(shù)的不斷發(fā)展，miRNAs在晶狀體中的表達譜將更加完善，其異常表達對ARC的影響機制也將進一步被揭示。現(xiàn)有研究已表明miRNAs通過堿基互補原則與靶mRNA結(jié)合，發(fā)揮基因沉默效應(yīng)。有時候也可發(fā)揮正調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)控相應(yīng)蛋白質(zhì)的水平，改變機體生理狀態(tài)。此外，miRNAs還具有調(diào)節(jié)基因組表達的精確性甚至編碼行為等更廣泛的作用，miRNAs的效應(yīng)在有些條件下還可以逆轉(zhuǎn)。鑒于以上作用機制以及miRNAs天然、內(nèi)源性、無毒性等特點，其在ARC的防治方面，顯現(xiàn)出了較大潛能。然而，由于ARC的發(fā)病是多種因素混合作用的結(jié)果，是一個極其復(fù)雜的過程，雖然目前的研究已表明miRNAs的表達與ARC發(fā)病存在相關(guān)性，但是其確切機制仍不清楚，至今還未能發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和靶點。而且miRNAs對靶基因的調(diào)控呈現(xiàn)出一對多和多對一的如網(wǎng)絡(luò)般的錯綜復(fù)雜性；此外，miRNAs的長度很短且和靶基因之間并非完全互補，這些都大大增加了miRNAs靶位點預(yù)測的難度。目前還沒有關(guān)于miRNAs可以防治ARC的研究報道，未來仍需繼續(xù)探索和驗證各種miRNAs的表達對ARC的影響，進一步明確其在ARC發(fā)病中的作用，從而為有效防治ARC的發(fā)生提供新的思路。

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(本文編輯 諸靜英)

Advances in the study of correlation between microRNAs and age-related cataract

XUJie,LUYi.

DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity，MyopiaKeyLabofHealthMinistry,Shanghai200031,China

LU Yi, Email: luyiox@163.com

MicroRNAs(miRNAs), widely presented in eukaryotic cells, are a class of single strand (18-25 nucleotides), non-coding, small RNA molecules, belonging to the domain of epigenetics. They play a critical role in a series of life processes, including cell differentiation, proliferation, apoptosis, tumorigenesis, individual metabolism and senescence by changing their expression levels. Recent studies have identified some miRNAs in the lens, whose aberrant expressions may be closely associated with the age-related cataract(ARC). This article mainly reviewed the advances in the research of correlation between miRNAs and ARC. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:136-139)

MicroRNAs; Lens; Target genes; Age-related cataract

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 衛(wèi)生部近視眼重點實驗室 上海 200031

通迅作者：盧奕(Email: luyiox@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.02.019

2015-12-23)