甲狀腺癌和乳腺癌相關病因及發(fā)病機制進展

廖曼各 呂春艷 張麗林 任艷鑫 李曉江

甲狀腺癌與乳腺癌的關系早在19世紀就引起廣泛關注。研究發(fā)現(xiàn)，有甲狀腺癌病史的患者，再發(fā)乳腺癌的風險增高，而有乳腺癌病史的患者再發(fā)甲狀腺癌的風險亦增高［1-3］。Kim等［1］研究原發(fā)性甲狀腺癌患者再發(fā)第二原發(fā)腫瘤，發(fā)現(xiàn)再發(fā)乳腺癌居患者第二原發(fā)腫瘤的首位。一項首爾國立大學的研究表明［2］，有4.3%甲狀腺癌患者再發(fā)乳腺癌，2.6%乳腺癌患者再發(fā)甲狀腺癌。Zhang等［3］對18 732例原發(fā)性乳腺癌患者和12 877例原發(fā)性甲狀腺癌患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)乳腺癌并發(fā)甲狀腺癌的發(fā)病率為0.49%，原發(fā)甲狀腺癌并發(fā)乳腺癌的發(fā)病率為0.91%，其最常見的病理類型為甲狀腺乳頭狀癌合并乳腺導管浸潤性癌。甲狀腺和乳腺同為激素依賴性器官，內分泌功能的變化與腺體疾病的發(fā)生有密切關系。目前普遍認為激素在甲狀腺癌和乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，同時遺傳易感性、自身免疫、輻射暴露等因素也起到一定作用。本文對乳腺癌與甲狀腺癌的相關病因及發(fā)病機制研究進展作一綜述。

1 雌激素

雌激素屬于類固醇激素，其來源和在體內的存在形式有多種，由卵巢產生的雌二醇（estradiol，E2）在含量和效力上最高，其生理作用主要通過與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結合調節(jié)生殖系統(tǒng)的生長、分化和各種生理機能，同時也影響骨、肝臟、甲狀腺、腦以及心血管系統(tǒng)生長發(fā)育。研究證明，雌激素在甲狀腺癌和乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

1.1 雌激素與乳腺癌

大量臨床和實驗研究證實，雌激素暴露是乳腺癌的重要影響因素。雌激素通過與ER結合后與雌激素反應元件相互作用，對下游基因的轉錄產生調控作用，促進乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，并誘導乳腺癌細胞侵襲轉移至遠處器官或淋巴結，同時還能抑制乳腺癌細胞凋亡［4］。雌激素在ER（-）乳腺癌的發(fā)病中也具有重要作用，E2與細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體30（G protein-coupled receptor 30，GPR30）作用使 ER（-）乳腺癌細胞內的細胞骨架連接蛋白重排，促進癌細胞侵襲和遷移［5］。此外，雌激素的代謝產物2-羥基兒茶酚雌激素和4-羥基兒茶酚雌激素通過氧化還原反應產生醌類物質，形成DNA加合物，使DNA氧化損傷而產生致癌作用［6］。

1.2 雌激素與甲狀腺癌

甲狀腺癌男女發(fā)病比例為1∶3，青春期后發(fā)病率迅速升高，與內源性雌激素的分泌水平變化一致。研究［7-8］表明口服避孕藥后甲狀腺的體積增大，且使用雌激素治療的婦科病患者其甲狀腺癌的發(fā)病風險增高。雌激素促進甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展主要有以下幾種機制：⑴雌激素與腫瘤干細胞：外用雌激素增加了甲狀腺腫瘤干細胞增殖和分化，促進腫瘤干細胞的能動性和致癌性，且存在劑量依賴性［9］；⑵雌激素與癌細胞增殖轉移：Kumar等［10］研究表明，E2作用于ER刺激細胞調節(jié)蛋白激酶ERK1/2通路磷酸化，促進細胞內的組織蛋白酶D和cyclinD1表達，從而促進甲狀腺癌細胞增殖；另有研究［11］顯示，E2通過調節(jié)上皮鈣粘蛋白、波形蛋白和基質金屬蛋白酶-9促進甲狀腺癌細胞轉移；⑶雌激素抑制腫瘤細胞凋亡：Mo等［12］研究發(fā)現(xiàn)，E2促進熱休克蛋白27與pro-casepase 3的交互作用，從而抑制甲狀腺癌細胞凋亡。Fan等［13］研究顯示E2誘導ERα陽性的甲狀腺癌細胞產生保護性自噬，產生自噬蛋白LC3并未促進癌細胞死亡，反而抑制癌細胞凋亡。此外，E2刺激甲狀腺癌細胞分泌大量的血管內皮生長因子（vascularendothelial cellgrowthfactor，VEGF）［14］，VEGF 在調節(jié)腫瘤血管級聯(lián)反應包括細胞增殖、轉移、內皮細胞血管新生等方面發(fā)揮關鍵作用。

2 雌激素受體

雌激素受體屬于類固醇激素受體家族，主要有ERα、ERβ兩種亞型。雌激素主要通過以下兩條信號通路與ER相互作用：⑴核起始的雌激素信號通路：細胞核中的ER與DNA直接結合或通過其他轉錄因子與DNA非直接結合調節(jié)基因表達；⑵膜起始的雌激素信號通路：雌激素與膜ER結合通過調節(jié)信號傳導通路如磷脂酰肌醇-3羥基激酶/蛋白激酶B（phoshoinositide-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路調節(jié)細胞生長，也被稱為非基因組模式。

2.1 雌激素受體與乳腺癌

ERα在正常的乳腺上皮細胞中表達少于10%，在乳腺癌組織中表達卻增加到50%～80%，ER的異常表達促進乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展［15］。ERα在乳腺發(fā)育中所扮演的角色已在ERα基因敲除小鼠中得到證實［16］。研究［17］顯示，在乳腺癌中ERβ通過抑制MAPK及PI3K通路活性從而抑制腫瘤細胞增殖、促進細胞凋亡，并提高化療療效。也有少量研究指出ERβ表達促進細胞增殖，且是乳腺癌不良預后的因素之一［18］。

2.2 雌激素受體與甲狀腺癌

國內外大部分學者認為甲狀腺癌組織表達ER，且ER在甲狀腺癌組織中的表達率顯著高于正常甲狀腺組織，但與患者性別、年齡、腫瘤大小、轉移等關系的報道不一致。Tavangar等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在 PTC、濾泡狀癌、濾泡狀腺瘤和結節(jié)性甲狀腺腫組織中可檢測到ERα表達，PTC的陽性率明顯高于濾泡狀癌和良性病變者。Sturniolo等［20］研究發(fā)現(xiàn)，PTC患者中ER陽性患者的腫瘤直徑更大，并對研究的192名患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)ER陽性患者的復發(fā)率更低。Jalali-Nadoushan等［21］研究發(fā)現(xiàn)ER的表達與甲狀腺癌的大小、淋巴結轉移、性別、病理分期無關。還有學者［22］研究顯示ERα促進甲狀腺癌發(fā)生和進展，而ERβ抑制甲狀腺癌發(fā)生和發(fā)展。

3 鈉碘轉運體與甲狀腺癌和乳腺癌的關系

鈉碘轉運體（sodium/iodide symporter，NIS）是一種調控甲狀腺濾泡細胞吸收碘的跨膜糖蛋白。研究［23-24］發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌組織中功能性NIS表達較正常甲狀腺組織明顯下降，且惡性程度越高，NIS表達率越低。還有學者［25］研究結果顯示甲狀腺癌NIS低表達可能與甲狀腺常見突變基因BRAF（V600E）突變有關。

NIS除了在甲狀腺、哺乳期乳房和唾液腺組織中表達外，還在多數(shù)乳腺癌組織中表達。Chatterjee等［26］在100多例乳腺癌組織標本中檢測h NIS表達，結果顯示超過70%的乳腺癌組織標本h NIS表達呈陽性，且發(fā)現(xiàn)89%的 ER陽性乳腺癌組織標本表達NIS，61%的ER陰性乳腺癌樣本NIS表達陽性。Lukianova等［27］研究發(fā)現(xiàn)，相比惡性程度低的MCF-7和T47D乳腺癌細胞，惡性程度較高的乳腺癌細胞NIS表達率更高，提示NIS與乳腺癌侵襲性相關。

4 甲狀腺激素與甲狀腺癌和乳腺癌的關系

甲狀腺激素為甲狀腺分泌的促進機體生長發(fā)育和新陳代謝的激素，通過結合甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）發(fā)揮生理效應。甲狀腺激素的合成與分泌主要受促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）調控，分子類型包括三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4），T3 主要由 T4 脫碘生成。在人體中，T4約占甲狀腺激素的80%，但發(fā)揮生理效應主要為游離T3。研究［28］發(fā)現(xiàn)，TSH是甲狀腺癌發(fā)病的危險因素，甲狀腺癌患者血清TSH表達水平高于正常人，TSH的持續(xù)刺激可導致甲狀腺濾泡上皮細胞過度增生從而發(fā)生癌變。臨床發(fā)現(xiàn)結節(jié)性甲狀腺腫合并的甲狀腺癌多為乳頭狀癌，這可能是由于甲狀腺濾泡上皮增生中出現(xiàn)乳頭狀增生和血管增生。

研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進增加了乳腺癌的發(fā)病風險，而甲狀腺功能低下降低了乳腺癌的發(fā)病風險［29］。王亙等［30］研究表明，乳腺癌患者外周血中的總T4和游離T4水平高于良性對照組和健康組。一項體外研究［31］將E2和T3加入T47-D細胞中，發(fā)現(xiàn)E2和T3濃度與乳腺癌細胞生長呈正相關，進一步分析發(fā)現(xiàn)，T3通過上調E2介導的相關基因及ER的表達增強雌激素作用。Moretto等［32］研究發(fā)現(xiàn)，T3通過激活PI3K通路，誘導MCF7細胞中缺氧誘導因子α和轉化生長因子α產生，促進了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。亦有體外研究［33］顯示低甲狀腺激素水平在減緩乳腺腫瘤生長的同時促使乳腺癌細胞發(fā)生上皮-間質轉化，增加了乳腺癌細胞的侵襲性，提示甲狀腺激素對乳腺癌的作用可能并不單一。TR的亞型TRβ1基因的異常突變及缺失與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展相關。將TRβ1轉染至乳腺癌細胞系后，降低了癌細胞對生長因子的反應，抑制了MAPK和PI3K/ATK等信號通路活化，使癌細胞生長受抑，從而抑制乳腺癌侵襲和轉移能力［34-35］。Nielsen等［36］研究報道，TSH 可單獨或與雌激素協(xié)同作用促進乳腺癌發(fā)生，但具體機制尚不明確。此外，TSH還可通過促進T3、T4合成與釋放，從而促進乳腺癌發(fā)生。

5 其他

腫瘤的發(fā)生，除了外在的化學、物理、生物學因素，還有內在的遺傳、免疫、內分泌等因素。類固醇激素受體的另一成員孕激素受體（progesterone receptor，PR）在乳腺癌組織中表達水平升高，促進了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展［15］。PR在甲狀腺癌組織中也存在高表達，但與甲狀腺癌進展無關［20］。學者研究發(fā)現(xiàn)家族史中患有乳腺癌的人群甲狀腺癌的發(fā)病風險更高，反之亦然［37］。Cowden綜合征（cowden syndrome，CS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，研究發(fā)現(xiàn)CS增加了同一個體罹患乳腺癌和分化型甲狀腺癌的風險［38］。還有研究［3］顯示甲狀腺癌并發(fā)乳腺癌患者甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOab）表達水平高于單發(fā)甲狀腺癌患者。高麗霞等［39］研究顯示乳腺癌患者TPOab水平顯著高于乳腺良性疾病患者和正常對照組人群。但Brandt等［40］研究則顯示低TPOab水平會增加乳腺癌的發(fā)病風險。

研究［36］報道，廣島、長崎原子彈爆炸、切爾諾貝利核事故同時增加了甲狀腺癌和乳腺癌的發(fā)病率（特別是兒童），提示輻射暴露可能通過相似機制造成兩種腫瘤發(fā)生，這個機制可能是輻射暴露導致DNA損傷修復機制異常。放療是公眾接受的最重要的額外照射，但放療后隨著患者生存率增加和壽命延長，第二原發(fā)癌亦增加。Grantzau等［41］研究發(fā)現(xiàn)，經過放療的乳腺癌患者甲狀腺癌發(fā)病風險增加，特別是乳腺癌放療10年后甲狀腺癌的發(fā)病風險大大增加。但研究發(fā)現(xiàn)，經過131I治療的甲狀腺癌患者其乳腺癌的發(fā)病風險并未增加［42］。

6 結語

綜上所述，甲狀腺癌和乳腺癌可能存在共同的致病因素，雌激素及受體、甲狀腺激素、NIS、遺傳易感性、輻射暴露等各種因素與甲狀腺癌和乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關聯(lián)，這為臨床醫(yī)生警惕甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌或乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌提供了依據(jù)。除了常規(guī)超聲和鉬靶檢查，還可通過測定激素水平監(jiān)測甲狀腺癌和乳腺癌發(fā)生。研究兩者之間的關系，有利于早期預防和檢測第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生，同時為甲狀腺癌和乳腺癌的治療提供新的方向。如雌激素在甲狀腺癌中的作用使內分泌治療成為可能，現(xiàn)已有部分學者在體外實驗將內分泌治療應用于甲狀腺癌［43］，而NIS在乳腺癌中的高表達也使放射碘應用于乳腺癌成為可能。此外，研究甲狀腺癌和乳腺癌的關系，有利于更好地了解腫瘤的生物學行為，為臨床實踐提供依據(jù)。

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