ALPPS在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

王強(qiáng) 馬寬生

對(duì)處于進(jìn)展期（BCLC分期為B期或C期）的原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱“肝癌”），臨床指南的推薦治療方案一般為以TACE或分子靶向藥物為主的姑息治療［1］。這類患者腫瘤體積一般較大，往往確診時(shí)就失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。在失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者中，20%～30%是因?yàn)槭中g(shù)切除后預(yù)留肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足而被迫放棄手術(shù)。傳統(tǒng)的促進(jìn)FLR增長(zhǎng)的方法有門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）或門靜脈結(jié)扎（portal vein ligation，PVL）等，但存在效率低、二期間隔時(shí)間較長(zhǎng)、腫瘤易進(jìn)展、在合并有門靜脈癌栓的患者中PVE無(wú)法實(shí)施等問(wèn)題，因此大范圍肝切除領(lǐng)域一直未有突破性進(jìn)展。

1 經(jīng)典ALPPS的產(chǎn)生和衍變

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年從德國(guó)興起的一種較為新穎的術(shù)式，可在較短時(shí)間內(nèi)快速促進(jìn)FLR顯著增長(zhǎng)，為無(wú)法手術(shù)切除或處于手術(shù)切除邊緣的患者提供了根治機(jī)會(huì)，令全世界肝膽外科醫(yī)生為之矚目，被譽(yù)為近年來(lái)肝膽外科界非常具有創(chuàng)新性的技術(shù)之一［2-3］。

經(jīng)典的ALPPS手術(shù)分為兩期：在一期手術(shù)中，首先剜除或切除左側(cè)肝葉中的病灶，然后解剖肝門，結(jié)扎門靜脈右支后在患側(cè)和健側(cè)間離斷肝實(shí)質(zhì)，使用（或不使用）塑料袋包裹游離的患側(cè)肝葉后關(guān)腹，完成一期手術(shù)。術(shù)后定期影像學(xué)復(fù)查，了解肝臟、FLR及腫瘤的變化情況，待FLR增長(zhǎng)達(dá)到安全范圍后行二期手術(shù)切除。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，ALPPS一般可在6～9 d內(nèi)促進(jìn)FLR增長(zhǎng)40%～160%［4-5］，這個(gè)結(jié)果極大地鼓舞了臨床外科醫(yī)生。

目前較為公認(rèn)的ALPPS機(jī)制包括：⑴門靜脈右支結(jié)扎后，門靜脈系入肝血流全部進(jìn)入左側(cè)肝葉，肝臟的局部血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，為其增長(zhǎng)保證了血供和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)源；⑵肝臟離斷和手術(shù)本身帶來(lái)的局部和全身炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子為FLR快速增長(zhǎng)提供了分子基礎(chǔ)；⑶離斷的右側(cè)肝葉在間隔期內(nèi)起著輔助肝的作用，可避免一期直接切除所致的術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明［2］，在間隔期，右側(cè)肝組織還承擔(dān)著全肝60%的功能。

但經(jīng)典的ALPPS也存在一些明顯的問(wèn)題，其中爭(zhēng)議最大的是較高的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。早期的文獻(xiàn)報(bào)道［3，6-7］，這兩方面的數(shù)值分別達(dá)64%～86%和12%～29%，這在一些肝切除死亡率基本為零的醫(yī)學(xué)中心是無(wú)法接受的。為此，各國(guó)學(xué)者紛紛從不同角度提出改良措施，力圖克服以上弊端。這類改良包括：⑴一期肝實(shí)質(zhì)離斷方法的改進(jìn)：如繞肝提拉帶法改良的 ALPPS（ALTPS）［8］、射頻消融輔助的 ALPPS（RALPPS）［9］、部分離斷的ALPPS（p-ALPPS）［10］、微波消融輔助的 ALPPS（LAPS）［11］等；⑵針對(duì)手術(shù)方法進(jìn)行的改良：如部分或全腹腔鏡下的ALPPS［12］、達(dá)芬奇機(jī)器人輔助的ALPPS［13］等；⑶利用傳統(tǒng)手術(shù)技巧進(jìn)行的改良：如將前入路法、繞肝懸吊技術(shù)等應(yīng)用在ALPPS中［14］；⑷針對(duì)ALPPS較高并發(fā)癥的改良：如對(duì)膽漏的術(shù)中早期識(shí)別和預(yù)防、對(duì)一期術(shù)中包裹患側(cè)半肝材料的改良等。

2 原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用ALPPS術(shù)式的顧慮和問(wèn)題

目前ALPPS主要應(yīng)用在轉(zhuǎn)移性肝癌中，但其在原發(fā)性肝癌中的報(bào)道并不多，據(jù)國(guó)際ALPPS注冊(cè)研究網(wǎng)站的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，比例在8%左右［15］。基于以上網(wǎng)站的第一份研究報(bào)告顯示：原發(fā)性肝癌本身就是ALPPS術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥（Cliavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)≥Ⅲb級(jí)）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。因此，東西方學(xué)者對(duì)于此術(shù)式能否安全、有效地在原發(fā)性肝癌中開(kāi)展仍有較大分歧［16-18］，主要的顧慮和問(wèn)題有以下幾點(diǎn)。

2.1 FLR的增長(zhǎng)問(wèn)題

眾所周知，肝纖維化/肝硬化會(huì)明顯影響肝組織再生。在亞太地區(qū)，原發(fā)性肝癌多由慢性乙型病毒性肝炎發(fā)展而來(lái)，并且絕大多數(shù)病例都伴有不同程度的肝纖維化或肝硬化。已有研究證實(shí)，對(duì)于中期原發(fā)性肝癌實(shí)施ALPPS手術(shù)，F(xiàn)LR增長(zhǎng)與肝纖維化的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［19］。此外，對(duì)于肝纖維化/肝硬化的患者，肝癌切除后FLR的體積要求至少大于40%。兩者的綜合結(jié)果，勢(shì)必導(dǎo)致手術(shù)間隔期延長(zhǎng)，進(jìn)而增加腫瘤在此期間進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 術(shù)后肝功能不全的問(wèn)題

如前所述，ALPPS的適應(yīng)證人群多為進(jìn)展期肝癌患者，這類患者多由肝炎相關(guān)性肝硬化發(fā)展而來(lái)，往往還伴有門靜脈高壓、脾大/脾功能亢進(jìn)或食管靜脈曲張等，肝臟功能儲(chǔ)備較脆弱，在手術(shù)和全身麻醉的雙重打擊下，肝功能極易失代償，出現(xiàn)腹水、黃疸、凝血功能異常等，這無(wú)疑也會(huì)影響FLR的增長(zhǎng)及延遲二期手術(shù)進(jìn)程，也為圍手術(shù)期管理提出了挑戰(zhàn)。

2.3 二期手術(shù)未完成率的問(wèn)題

基于以上兩方面的影響，進(jìn)展期肝癌患者即使實(shí)施了ALPPS一期手術(shù)，但也面臨著較大的不能進(jìn)行二期手術(shù)切除的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，在使用經(jīng)典ALPPS的肝癌患者中，未完成二期手術(shù)的比例約為1/3［20］。在筆者團(tuán)隊(duì)實(shí)施的21例射頻消融輔助的ALPPS（RALPPS）治療進(jìn)展期肝癌患者中，由于各種原因有6例未能行二期腫瘤切除，二期手術(shù)未完成率為28.6%。而國(guó)際上ALPPS應(yīng)用在轉(zhuǎn)移性肝癌中的比例在 0～5%。

2.4 患者腫瘤學(xué)獲益的問(wèn)題

隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累和認(rèn)識(shí)逐漸深入，在克服了ALPPS圍手術(shù)期安全性問(wèn)題后，關(guān)于ALPPS術(shù)式的爭(zhēng)議最終落腳點(diǎn)主要集中于患者能否真正從該術(shù)式獲益。首先由于ALPPS術(shù)式開(kāi)展的時(shí)間尚短，關(guān)于其中長(zhǎng)期生存情況數(shù)據(jù)尚缺乏，在原發(fā)性肝癌中的數(shù)據(jù)更少；其次，由于接受ALPPS手術(shù)的患者肝癌大多處于進(jìn)展期，腫瘤體積較大，在游離腫瘤的過(guò)程中勢(shì)必?cái)D壓腫瘤，這明顯違背了腫瘤外科學(xué)“no touch”原則，甚至有學(xué)者認(rèn)為 ALPPS 是“all touch”［21］，綜合以上兩方面因素，目前多數(shù)學(xué)者對(duì)該術(shù)式能否真正給患者帶來(lái)生存獲益仍存疑。

2.5 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的考慮

實(shí)施ALPPS手術(shù)的患者要接受兩次較大手術(shù)和全身麻醉，加之圍手術(shù)期的各種治療、檢查、化驗(yàn)、護(hù)理、重癥監(jiān)護(hù)和隨訪等，費(fèi)用不菲，在當(dāng)下我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡及衛(wèi)生資源相對(duì)匱乏的現(xiàn)實(shí)下，患方不得不實(shí)際綜合考量此問(wèn)題。臨床實(shí)踐中，在目前該術(shù)式尚不確切其腫瘤學(xué)獲益的背景下，費(fèi)用/效益比既是患方治療決斷的主要參考因素，也是醫(yī)生進(jìn)行臨床決策時(shí)的重要維度。

3 ALPPS在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展

總體來(lái)說(shuō)，ALPPS在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用報(bào)道不多，大多為個(gè)案報(bào)道或小樣本的研究，或散見(jiàn)于一些綜合報(bào)道中，目前尚無(wú)前瞻性大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。

ALPPS應(yīng)用在原發(fā)性肝癌中，最早見(jiàn)于Schnitzbauer等［3］報(bào)道的3例，均伴有肝硬化，但未作更詳細(xì)的臨床特征描述。目前關(guān)于ALPPS應(yīng)用在原發(fā)性肝癌的最大宗病例報(bào)告是一項(xiàng)基于國(guó)際ALPPS注冊(cè)網(wǎng)站（www.alpps.org）的研究［19］。該研究包括了多個(gè)醫(yī)學(xué)中心的35例肝癌患者，均伴有不同程度肝纖維化，進(jìn)展期肝癌25例。在中位間隔期為11 d內(nèi)，F(xiàn)LR的增長(zhǎng)率為42%。圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為14%，90 d死亡率為11%。因此該研究得出結(jié)論：在嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證的前提下，年齡小于60歲且肝纖維化不嚴(yán)重的中期肝癌患者可實(shí)施ALPPS手術(shù)，這類患者的FLR能較快增長(zhǎng)，但圍手術(shù)期并發(fā)癥稍高。

國(guó)內(nèi)關(guān)于ALPPS術(shù)式的最早文獻(xiàn)是復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周儉等［22］于2013年4月對(duì)1例巨大肝細(xì)胞癌患者實(shí)施的手術(shù)報(bào)道（這也是亞洲第一例ALPPS手術(shù)）。隨后，該術(shù)式在國(guó)內(nèi)報(bào)道陸續(xù)增多。截至目前最大宗的報(bào)道是胡志剛等［23］關(guān)于二維影像技術(shù)和三維可視化技術(shù)提高ALPPS治療效果的報(bào)道，包括兩個(gè)醫(yī)學(xué)中心的19例病例，其中3例未完成二期手術(shù)，Clavien-Dindo分級(jí)＞Ⅲ級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率為21%。

對(duì)ALPPS的改良術(shù)式也同樣應(yīng)用在原發(fā)性肝癌上，而且似乎更為必要。Chan等［24］在17例肝癌患者中采用前入路的方法行ALPPS，F(xiàn)LR在中位間隔期6 d內(nèi)由24.2%增長(zhǎng)到48.7%，沒(méi)有膽漏等并發(fā)癥發(fā)生。Cai等［25］為一例64歲的男性肝硬化肝癌患者實(shí)施腹腔鏡下繞肝止血帶法改良的ALPPS，取得了較為滿意的效果。鄭樹(shù)國(guó)等［26］報(bào)道一例肝硬化肝癌患者在完全腹腔鏡下實(shí)施ALPPS，患者術(shù)前FLR為27%，術(shù)后13 d增長(zhǎng)至40.6%。Gringeri等［11］報(bào)道一例在腹腔鏡下使用微波消融分隔患側(cè)和健側(cè)肝組織的病例（LAPS）。筆者團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用射頻消融改良經(jīng)典ALPPS，即RALPPS，在平均28 d的等待期內(nèi)，F(xiàn)LR的平均增長(zhǎng)率為53%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為20%［27］。因此我們認(rèn)為：經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的肝癌病例實(shí)施RALPPS是安全、有效的，盡管此類患者在肝組織增長(zhǎng)效率上低于肝轉(zhuǎn)移性肝癌患者。

4 展望

結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)的治療體會(huì)，我們認(rèn)為ALPPS的未來(lái)發(fā)展可從以下幾個(gè)方面努力。

4.1 目前原發(fā)性肝癌應(yīng)用ALPPS較為顯著的問(wèn)題是二期手術(shù)完成率較低

深入分析這些失敗病例，發(fā)現(xiàn)和肝硬化并無(wú)必然聯(lián)系。同樣為肝硬化的患者，有的FLR可較好增長(zhǎng)，有的則增長(zhǎng)不良，而有的肝纖維化并不重，但也會(huì)出現(xiàn)FLR增長(zhǎng)不良。提示在肝纖維化/肝硬化之外，還存在其他影響FLR增長(zhǎng)的因素。因此，集中這類病例、細(xì)致分析其臨床資料特點(diǎn)，在術(shù)前探索和篩查這些高危因素，進(jìn)而建立一套風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)估尤為必要。

4.2 繼續(xù)對(duì)ALPPS的機(jī)制進(jìn)行研究

一項(xiàng)動(dòng)物研究［28］顯示，在ALPPS一期手術(shù)中，肝實(shí)質(zhì)的離斷不是必須的，局部創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)可能起到更重要的作用。在這項(xiàng)研究中，研究者將ALPPS組小鼠的血清注射入PVL組小鼠體內(nèi)，F(xiàn)LR也能達(dá)到ALPPS組的增長(zhǎng)效果。同樣在這個(gè)研究中，對(duì)PVL組小鼠額外行RFA損傷其肺、脾、腎等器官以產(chǎn)生局部創(chuàng)傷，F(xiàn)LR也能達(dá)到類似的增長(zhǎng)效果。Petrowsky等［10］在動(dòng)物模型和臨床實(shí)踐中均發(fā)現(xiàn)：在ALPPS手術(shù)中，部分離斷肝實(shí)質(zhì)（50%～80%）可達(dá)到與完全離斷相似的效果。這些現(xiàn)象所揭示的可能只是ALPPS術(shù)式快速促進(jìn)肝組織再生機(jī)制的一角，未來(lái)還需更多更細(xì)致的工作研究探討。筆者團(tuán)隊(duì)受此啟發(fā)，曾提出“補(bǔ)救性”RFA或PVE方案促進(jìn)一期術(shù)后增長(zhǎng)不良的FLR進(jìn)一步增長(zhǎng)［29］。

4.3 對(duì)ALPPS進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化

目前ALPPS術(shù)式無(wú)法得出可靠結(jié)論的另一個(gè)原因是術(shù)式各異、標(biāo)準(zhǔn)不一、研究之間的異質(zhì)性較大。國(guó)外已有專門的研究機(jī)構(gòu)和網(wǎng)站對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，目前關(guān)于ALPPS的較高級(jí)別證據(jù)文獻(xiàn)均來(lái)自此網(wǎng)站，但需注意西方國(guó)家的疾病譜和我國(guó)截然不同。鑒于此，我國(guó)也亟需成立這樣的專門機(jī)構(gòu)和網(wǎng)站，利用當(dāng)下互聯(lián)網(wǎng)的優(yōu)勢(shì)，整合國(guó)內(nèi)各研究單位的病例資料，統(tǒng)一術(shù)式標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范治療流程，得出反映我國(guó)肝癌特色、具有大數(shù)據(jù)背景支持的ALPPS臨床療效結(jié)論。目前復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的周儉教授已開(kāi)始呼吁，并初步建 立 了相 應(yīng) 的 網(wǎng) 站（http：//alpps.zs-hospital.sh.cn：8766），但要在全國(guó)范圍內(nèi)獲得同道的響應(yīng)和支持，仍需各方堅(jiān)持不懈的努力。

4.4 一期手術(shù)微創(chuàng)化

鑒于原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用ALPPS的自身特殊情況，目前國(guó)內(nèi)學(xué)者仍努力將一期手術(shù)進(jìn)一步微創(chuàng)化。如Hong等［30］將經(jīng)典ALPPS一期手術(shù)改進(jìn)為先利用微波消融分隔肝臟實(shí)質(zhì)，數(shù)日后再實(shí)施PVE，達(dá)到同樣促進(jìn)FLR增長(zhǎng)的目的，被稱為PALPP（percutaneous microwave ablation liver partition and portal vein embolization，PALPP）。彭淑牖等［31］認(rèn)為傳統(tǒng) PVE 后，患-健側(cè)肝臟間仍有門靜脈交通支血流，會(huì)影響FLR的增長(zhǎng)效率，因此設(shè)計(jì)末梢門靜脈栓塞術(shù)（terminal branches portal vein embolization，TBPVE），達(dá)到阻斷兩側(cè)交通支及患側(cè)門靜脈血供的目的，規(guī)避了肝實(shí)質(zhì)離斷。在4例患者中，其FLR平均增長(zhǎng)率為52.1%。筆者團(tuán)隊(duì)近期提出門靜脈聯(lián)合肝動(dòng)脈同期栓塞（simultaneous portal vein and hepatic artery embolization，SPAE）的手術(shù)策略，即一期行PVE的同時(shí)對(duì)腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈進(jìn)行超選擇性栓塞，1～3 d后行經(jīng)皮RFA隔斷患-健側(cè)，可同樣高效促進(jìn)FLR增長(zhǎng)。這種策略的出發(fā)點(diǎn)：首先是對(duì)ALPPS一期手術(shù)進(jìn)一步微創(chuàng)化；其次，即使患者無(wú)法實(shí)施二期手術(shù)切除，一期所行肝動(dòng)脈超選擇性栓塞也起到姑息治療的作用。以上研究?jī)H見(jiàn)于小樣本的病例報(bào)道，代表了今后該術(shù)式的一個(gè)發(fā)展方向，但其手術(shù)安全性和有效性仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

5 結(jié)語(yǔ)

ALPPS臨床現(xiàn)象所揭示的肝組織再生的巨大潛力和復(fù)雜機(jī)制值得深入而廣泛的探索，盡管該技術(shù)仍存在一些爭(zhēng)議，尤其在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用，但畢竟該新生事物尚處于早期階段，仍存在較多制約因素需要解決。如何取長(zhǎng)補(bǔ)短、如何因病制宜、如何有的放矢、如何臻于至善，這條探索的道路任重而道遠(yuǎn)。

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