肝細(xì)胞癌治療中經(jīng)皮消融的應(yīng)用

呂明德

據(jù)意大利肝癌數(shù)據(jù)庫資料分析，20世紀(jì)90年代后期與前10年（1987～1996年）比較，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者5年生存率明顯提高（32%vs 19%，P＜0.001），被認(rèn)為是得益于肝癌高危人群篩查制度地導(dǎo)入以及微創(chuàng)治療如肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter hepatic-arterial chemoembolization，TACE）和經(jīng)皮消融（percutaneous ablation，PA）地廣泛開展［1］。腫瘤負(fù)荷和肝臟功能狀態(tài)是決定HCC預(yù)后的兩大要素，篩查可實(shí)現(xiàn)早期診斷和治療，微創(chuàng)有利于保護(hù)肝功能，能改善預(yù)后是無疑的。另一方面，上述資料還顯示，2002～2008年患者5年生存率未進(jìn)一步提高（32%vs 29%，P＝0.515），作者解釋可能由于意大利篩查制度不夠完善所致。其實(shí)原因應(yīng)不限于此，例如腫瘤的微血管侵犯（microscopic vascular invasion，MVI）可能更為重要。據(jù)一項(xiàng)1 073例HCC病理標(biāo)本的檢測結(jié)果，MVI陽性率達(dá)49%，病灶直徑即使＜3 cm MVI陽性率也有25%，＞5 cm者M(jìn)VI陽性率則超過60%［2］。且治療后復(fù)發(fā)率及相關(guān)死亡率高達(dá)50%～80%，這是一直擺脫不了的困境，因此，進(jìn)一步提高長期生存率主要還是寄希望于更加積極的抗癌治療。最近一項(xiàng)9 239例不能手術(shù)切除HCC患者的預(yù)后報(bào)告顯示，未治療者的中位生存期為3.7個(gè)月，相比之下，經(jīng)索拉非尼（Sorafenib）、TACE、釔-90（Yttrium-90）和PA治療的患者分別為5.6個(gè)月、15.5個(gè)月、15.6個(gè)月和30.8個(gè)月（P＜0.001）［3］，有力地說明了微創(chuàng)治療特別是 PA 治療對(duì)預(yù)后改善所發(fā)揮的積極作用。

1 PA的滅瘤效果及其應(yīng)用策略

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是國內(nèi)外眾多HCC臨床指南所推薦的標(biāo)準(zhǔn)消融手段。對(duì)直徑≤3 cm、3～5 cm結(jié)節(jié)RFA的完全消融率分別為93%～100%和 71%～95%［4］。微波消融（microwave ablation，MWA）在我國得到廣泛應(yīng)用，近年方被歐美國家重視。MWA的消融范圍較RFA大，完全消融率在5～7 cm病灶可達(dá)73%［5］，而且無熱沉效應(yīng)。臨床對(duì)比研究表明，在治療并發(fā)癥、腫瘤復(fù)發(fā)以及生存率方面MWA和RFA并無明顯差異［6］，可見PA的滅瘤效果并不單純?nèi)Q于消融范圍，可能受諸多因素影響，其中最顯著為病灶的部位。對(duì)于位于肝實(shí)質(zhì)中央?yún)^(qū)域直徑為5 cm乃至7 cm的病灶，對(duì)有一定經(jīng)驗(yàn)治療操作者而言，PA做到完全滅活一般不成問題；而對(duì)于復(fù)雜病變（complex lesions，CL），即使大小只有 3 cm 甚至2 cm，也有可能消融不全。所謂CL包括以下3種情況：⑴與超聲引導(dǎo)相關(guān)的顯示不清或靶向不佳，如膈頂、包膜下、邊角、脈管后等部位的病灶；⑵與RFA相關(guān)的熱沉效應(yīng)，如病灶貼近直徑＞3 mm的血管；⑶與熱消融相關(guān)的損傷風(fēng)險(xiǎn)，如病灶距離肝包膜、第一肝門、肝葉或肝段膽管起始部＜5 mm。

基于對(duì)PA滅瘤效果的認(rèn)識(shí)，其臨床應(yīng)用可考慮以米蘭標(biāo)準(zhǔn)（Milan criteria）為界，設(shè)定不同的治療目標(biāo)和策略。米蘭標(biāo)準(zhǔn)是指單發(fā)結(jié)節(jié)直徑≤5 cm或多發(fā)結(jié)節(jié)≤3個(gè)、直徑≤3 cm。對(duì)尚在米蘭標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)（Milan criteria-in）的病變，PA以治愈為目標(biāo)，徹底殺滅腫瘤。如病變已超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)（Milan criteria-out），則是盡可能滅瘤減瘤，延長生存期，此時(shí)單用PA效果有限，需聯(lián)合其他抗癌手段。

2 Milan criteria-in的PA應(yīng)用

抗癌治療必須強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，PA亦是如此。對(duì)PA可能達(dá)到的療效要有預(yù)測，主要根據(jù)病灶的部位。如病灶位于中央?yún)^(qū)域，且能保證有至少1 cm的腫瘤外消融帶（安全邊緣），這是PA最理想的對(duì)象，治愈機(jī)會(huì)很大。如病灶偏于周邊或貼近肝包膜，安全邊緣不足，雖不符合治愈所要求的標(biāo)準(zhǔn)，但可做到完全消融。還有一種情況是CL，PA后發(fā)生消融不全多數(shù)屬于該類病例。如果估計(jì)難以達(dá)到治愈，最好的治療手段是外科切除，應(yīng)首選。手術(shù)以經(jīng)腹腔鏡解剖性切除為上乘，不僅病變清除更徹底，而且微創(chuàng)。

PA的技術(shù)雖不復(fù)雜但須精心操作。細(xì)致的消融方案、滿意的麻醉鎮(zhèn)痛、病灶和消融針的清晰顯像、對(duì)比影像檢查對(duì)消融效果的即時(shí)評(píng)估等都是重要環(huán)節(jié)。在可望治愈的病例，必須實(shí)現(xiàn)至少1 cm的安全邊緣，這一條不能妥協(xié)。對(duì)不能手術(shù)切除的非治愈性病例特別是CL，須有具體的對(duì)策以盡量避免消融不全，例如：⑴病灶顯露不良者，改用CT或融合影像引導(dǎo)下消融，有時(shí)簡單的人工腹水或胸水可以改善顯露。⑵存在熱沉效應(yīng)可能者，推薦MWA，或者在RFA基礎(chǔ)上，對(duì)靠血管一側(cè)的腫瘤組織附加酒精注射。⑶有熱消融損傷之虞者，直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)采用酒精消融，經(jīng)正規(guī)操作（結(jié)節(jié)直徑每1 cm每次用量2 mL，共4次，2周內(nèi)完成），完全消融率可達(dá)90%～95%。如病灶直徑＞2 cm，其主要部分用熱消融處理，有損傷風(fēng)險(xiǎn)的部分用酒精消融滅活。酒精消融方法雖然古老但在一定范圍內(nèi)效果確切，這已被大量文獻(xiàn)所證明。

在Milan criteria-in的階段，PA是最主要的治療手段，對(duì)復(fù)發(fā)性HCC更是如此。在長期的治療過程中患者常會(huì)發(fā)生病情變化，需及時(shí)評(píng)估繼續(xù)施行PA是否合適。應(yīng)該中止單用PA的指征：⑴治療后發(fā)生消融不全或局部進(jìn)展，經(jīng)2次重復(fù)治療仍不能達(dá)到完全消融。⑵病情發(fā)展超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)。中止單用PA后選擇替換方案時(shí)，如果病灶仍局限于一側(cè)，肝功能狀態(tài)還好，首先可考慮是否有手術(shù)機(jī)會(huì)，即拯救性肝切除，雖然可被切除率不高（7%），但最為徹底，5年總生存率可達(dá)35%［7］。其他可變更的方案：①局部治療如放射治療。放射治療近年來發(fā)展很快，特別值得關(guān)注的是立體定向體部放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT），這是一種精準(zhǔn)的放療技術(shù)，對(duì)肝組織損傷較小。采用大劑量、少次數(shù)治療模式的SBRT被稱為立體定向消融放射治療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），它在HCC的應(yīng)用指征及療效與非放射性PA相同，很受推崇［8］，不久或可進(jìn)入臨床指南。SABR受CL影響小，但醫(yī)療成本高，非放射性PA則相反，兩者可能有很好的互補(bǔ)性。②區(qū)域性治療如TACE、經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療。③全身治療如靶向治療、化療。當(dāng)然，依個(gè)體情況，PA也可以與上述任何一種手段聯(lián)合應(yīng)用。

3 Milan criteria-out的PA應(yīng)用

不能手術(shù)切除的患者在這一階段若用PA，一般應(yīng)與其他治療手段協(xié)同抗癌。PA聯(lián)合TACE是當(dāng)前最普遍的模式，大多數(shù)報(bào)道療效優(yōu)于單用一種手段［9］。但實(shí)際情形卻非常復(fù)雜，最大的特點(diǎn)是高度的異質(zhì)不均。先看TACE現(xiàn)狀，一是治療對(duì)象病情跨度大。腫瘤負(fù)荷可從單個(gè)到N個(gè)、5 cm到大于10 cm甚至占據(jù)半肝，血管侵犯可從無到有，或從僅累及末梢到主要分支的癌栓，肝功能Child-Pugh評(píng)分可從5分到9分。二是治療方法的變異度大。如腫瘤供血?jiǎng)用}的插管選擇以及化療藥物的種類、組合和劑量、治療次數(shù)、多次治療時(shí)每次的間隔時(shí)間等，均多彩多樣，而且尚不明了何種方法最佳［10］。再看PA與TACE聯(lián)用，治療順序有先TACE后PA，有的則相反，聯(lián)用次數(shù)有一次也有多次，兩種治療的間隔時(shí)間最短0天最長30天，不一而足［11］。上述的混雜狀態(tài)帶來的臨床困惑是：同一治療手段用于病情迥然不同的人群，對(duì)預(yù)后的改善可能是有益、無益甚或風(fēng)險(xiǎn)大于收益，這是治療決策的合理化問題。如此不同的方法即使用于同一類人群，也勢必產(chǎn)生療效的差異，這是治療方法的標(biāo)準(zhǔn)化問題。如何解決以上兩個(gè)問題目前國際上還未取得共識(shí)。

任何抗癌手段均以延長生存期為目標(biāo)，這是檢驗(yàn)應(yīng)用是否合理的準(zhǔn)則。關(guān)于TACE的適應(yīng)證即病例選擇，已有若干評(píng)分系統(tǒng)幫助臨床決策。如Kadalayil等［12］2013年提出了HAP（hepatoma arterial-embolization prognostic）評(píng)分法，以血白蛋白<36 g/L、血膽紅素>17 μmol/L、血甲胎蛋白>400 ng/dL和腫瘤直徑>7 cm為指標(biāo)，每項(xiàng)各計(jì)1分，如果HAP≥2分則提示TACE對(duì)預(yù)后改善可能沒有幫助。據(jù)2017年報(bào)告，HAP評(píng)分法的有效性得到了歐亞多個(gè)國家和地區(qū)共3 030例TACE驗(yàn)證。對(duì)這項(xiàng)大宗病例的分析，再次突出了肝功能是左右TACE結(jié)果的重要性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)血管侵犯、腫瘤數(shù)目、年齡和肝病背景對(duì)預(yù)后也有顯著影響［13］。已接受TACE的患者，關(guān)于重復(fù)治療（re-TACE）是否有必要，有 ART（assessment for retreatment with TACE）、ABCR（AFP，BCLC，Child-Pugh and response）等評(píng)分法［14-15］，指標(biāo)包括肝功能、肝酶、病期、AFP、局部療效等。至于PA與TACE聯(lián)合應(yīng)用，文獻(xiàn)報(bào)道雖多，但如何作出正確的臨床決策、何為標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)用方法等層面上的研究，依然乏善可陳，這是當(dāng)前需要積極探討的課題。

［1］ Santi V，Buccione D，Di Micoli A，et al.The changing scenario of hepatocellular carcinoma over the last two decades in Italy［J］.J Hepatol，2012，56（2）：397-405.

［2］ Pawlik TM，Delman KA，Vauthey JN，et al.Tumor size predicts vascular invasion and histologic grade：Implications for selection of surgical treatment for hepatocellular carcinoma［J］.Liver Transpl，2005，11（9）：1086-1092.

［3］ Kokabi N，Duszak R Jr，Xing M，et al.Cancer-directed therapy and potential impact on survivals in nonresected hepatocellular carcinoma：SEER-Medicare population study［J］.Future Oncol，2017，13（23）：2021-2033.

［4］ Yin XY，Lu MD.Percutaneous ablation for small hepatocellular carcinoma［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2009，3（2）：121-130.

［5］ Medhat E，Abdel Aziz A，Nabeel M，et al.Value of microwave ablation in treatment of large lesions of hepatocellular carcinoma［J］.J Dig Dis，2015，16（8）：456-463.

［6］ Facciorusso A，Di Maso M，Muscatiello N.Microwave ablation versus radiofrequency ablation for the treatment of hepatocellular carcinoma：A systematic review and meta-analysis［J］.Int J Hyperthermia，2016，32（3）：339-344.

［7］ Hu W，Peng Z，Li D，et al.Salvage resection for recurrent or metastatic hepatocellular carcinoma after percutaneous ablation therapy［J］.Int J Surg，2016，36（Pt A）：68-73.

［8］ Guarneri A，F(xiàn)ranco P，Trino E，et al.Stereotactic ablative radiotherapy in the treatment of hepatocellular carcinoma ＞3 cm［J］.Med Oncol，2016，33（10）：104.

［9］ Wang Y，Deng T，Zeng L，et al.Efficacy and safety of radiofrequency ablation and transcatheter arterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma：A meta-analysis［J］.Hepatol Res，2016，46（1）：58-71.

［10］Pinato DJ，Howell J，Ramaswami R，et al.Review article：delivering precision oncol ogy in intermediate-stage liver cancer［J］.Aliment Pharmacol Ther，2017，45（12）：1514-1523.

［11］ Iezzi R，Pompili M，Posa A，et al.Combined locoregional treatment of patients with hepatocellular carcinoma：State of the art［J］.World J Gastroenterol，2016，22（6）：1935-1942.

［12］Kadalayil L，Benini R，Pallan L，et al.A simple prognostic scoring system for patients receiving transarterial embolisation for hepatocellular cancer［J］.Ann Oncol，2013，24（10）：2565-2570.

［13］Waked I，Berhane S，Toyoda H，et al.Transarterial chemo-embolisation of hepatocellular carcinoma：impact of liver function and vascular invasion［J］.Br J Cancer，2017，116（4）：448-454.

［14］Sieghart W，Hucke F，Pinter M，et al.The ART of decision making：retreatment with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2013，57（6）：2261-2273.

［15］Adhoute X，Penaranda G，Naude S，et al.Retreatment with TACE：the ABCR SCORE，an aid to the decision-making process［J］.J Hepatol，2015，62（4）：855-862.