小肝癌的多學(xué)科治療策略

張耀軍 陳敏山

手術(shù)切除是小肝癌傳統(tǒng)和最為常用的根治性治療方法，可獲得較好的療效。外科技術(shù)及其他治療手段的發(fā)展和革新，為小肝癌治療提供了更多選擇，其中根治性治療的方法包括肝移植、肝切除術(shù)和消融治療；其他治療方法如血管性介入、放射治療等也取得較理想的療效［1］。然而無論采用何種方法，小肝癌治療后仍存在一定復(fù)發(fā)率，如何在“安全、根治”的基礎(chǔ)上，對(duì)小肝癌進(jìn)行有效的微創(chuàng)治療和長期管理，使患者取得長期生存的同時(shí)保證其良好的生活質(zhì)量是小肝癌治療中的重要問題。本文就小肝癌的多學(xué)科治療策略作一述評(píng)。

1 小肝癌的外科治療

外科手術(shù)切除仍然是早期肝癌最主要的治療方式，亦是小肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，手術(shù)切除后5年生存率為60%～80%。中山大學(xué)腫瘤防治中心曾總結(jié)1964～1999年采用不規(guī)則肝切除和簡化肝切除治療小肝癌380例，術(shù)后5年生存率為57.13%［2-3］；而日本學(xué)者總結(jié)1990～1999年全日本手術(shù)切除肝癌12 118例的療效，其中直徑≤2.0 cm的小肝癌2 320例，術(shù)后5年生存率為66%；2.1～5.0 cm肝癌5 956例，5年生存率為53%［1］。同時(shí)，隨著外科技術(shù)不斷進(jìn)步，手術(shù)死亡率也不斷下降，在經(jīng)驗(yàn)豐富的單位，肝癌手術(shù)切除的死亡率為0～1.6%，并發(fā)癥發(fā)生率也在10%以下［2-4］。

近年來，腹腔鏡技術(shù)的快速發(fā)展使腹腔鏡肝切除技術(shù)在治療各種類型以及不同部位的肝臟病變上愈發(fā)成熟，并被廣泛認(rèn)可和接受。從最早的邊緣病灶的局部切除，到“金標(biāo)準(zhǔn)”的肝左外葉切除，再到左半肝、右半肝切除，甚至是最近的腹腔鏡ALPPS手術(shù)，腹腔鏡肝切除基本上突破了肝切除的各個(gè)禁區(qū)，在經(jīng)驗(yàn)豐富的單位，腹腔鏡肝切除已經(jīng)可達(dá)到與開腹肝切除相近的水平。腹腔鏡技術(shù)具有切口小、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢，尤其在肝癌，特別是小肝癌治療中的應(yīng)用越來越受到重視。作為腫瘤?？漆t(yī)院，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院近年來也成功開展腹腔鏡下的肝癌手術(shù)切除，現(xiàn)每年有超過200例患者采用腹腔鏡進(jìn)行肝癌切除。

研究發(fā)現(xiàn)肝臟邊緣病灶采用腹腔鏡肝切除技術(shù)較傳統(tǒng)開腹手術(shù)擁有較少的術(shù)中出血量、輸血率、較短的術(shù)后住院時(shí)間和較少的并發(fā)癥發(fā)生率。目前在腹腔鏡下進(jìn)行肝臟邊緣表面病灶的小肝癌切除術(shù)已被廣泛接受為安全、可靠、微創(chuàng)的手術(shù)方式。然而針對(duì)肝臟深部的小肝癌病灶，特別是對(duì)靠近大血管的病灶需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的肝段切除時(shí)，腹腔鏡手術(shù)并不具備上述優(yōu)勢。最新資料顯示腹腔鏡肝臟大范圍切除與開腹大范圍肝切除相比，在出血量以及手術(shù)時(shí)間、輸血率、術(shù)后住院時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥等指標(biāo)上并無明顯差異，提示在復(fù)雜的肝切除手術(shù)中，控制深部出血、處理深部脈管結(jié)構(gòu)等方面腹腔鏡手術(shù)較開腹手術(shù)的優(yōu)勢尚不明顯，兩者的圍手術(shù)期結(jié)果基本相當(dāng)，而且腹腔鏡手術(shù)對(duì)術(shù)者的要求相當(dāng)高。腹腔鏡在處理深部的小肝癌時(shí)，其療效與手術(shù)者的水平密切相關(guān)，且行腹腔鏡左半肝、右半肝切除往往代價(jià)太大，手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足者不建議利用腹腔鏡處理深部病灶，尤其是與大血管關(guān)系密切的病灶，可采用開腹手術(shù)或消融治療的方式替代。

肝移植也是小肝癌治療手段之一，不僅可切除確診的病灶，也可切除潛在的病灶，并可能同時(shí)治療肝硬化，避免因剩余肝體積較小而出現(xiàn)的一系列并發(fā)癥。在國際上，肝移植已被普遍認(rèn)為是早期肝癌和中度至重度肝硬化患者（即肝功能Child-Pugh分級(jí)B和C級(jí)）的首選治療方法。全球多中心數(shù)據(jù)顯示，肝移植治療小肝癌（Milan標(biāo)準(zhǔn)）5年生存率超過70%，術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率低于10%［1］。我國肝移植注冊(cè)數(shù)據(jù)顯示，截至2015年6月全國共實(shí)施了29 360例肝移植，52.3%是肝癌肝移植，其中小肝癌（Milan標(biāo)準(zhǔn)）肝移植5年生存率為72.8%，與全球多中心數(shù)據(jù)一致。

2 小肝癌的局部消融治療

近年來，局部消融治療廣泛應(yīng)用于小肝癌的臨床治療，由于其療效好、微創(chuàng)和安全，已被認(rèn)為是繼手術(shù)、介入治療后肝癌的第三大治療手段［4］。目前，射頻消融治療已成為肝癌局部消融治療的代表性方法，主要應(yīng)用于不能（不宜）手術(shù)的肝癌或肝轉(zhuǎn)移癌，特別是在小肝癌的治療中，其療效可與手術(shù)媲美，受到多方重視。相對(duì)于手術(shù)治療，射頻消融治療具有安全、微創(chuàng)、操作簡單易行、適應(yīng)證廣、對(duì)機(jī)體和肝功能影響甚微等優(yōu)勢，尤其是對(duì)腫瘤直徑小于3.0 cm的小肝癌，僅需10多分鐘即可徹底殺滅整個(gè)腫瘤，術(shù)后半小時(shí)可下床活動(dòng)，術(shù)后死亡率僅為0～1%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為1%～3%。

雖然目前已有很多研究［4-8］結(jié)果表明局部消融治療小肝癌的療效和手術(shù)切除相近，但局部消融治療能否完全代替手術(shù)切除還存在很大爭議。2006年中山大學(xué)腫瘤防治中心報(bào)道了分別應(yīng)用RFA為主和手術(shù)切除治療腫瘤直徑≤5.0 cm的小肝癌71例和90例（RFA組有21例聯(lián)合經(jīng)皮無水酒精注射治療，2例聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞）的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果術(shù)后1年、2年、3年、4年生存率分別為95.8%、82.1%、71.4%、67.9%和 93.3%、82.3%、73.4%、64.0%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但RFA組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于手術(shù)切除組（3/71 vs 50/90），術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短［（9.18±3.06）d vs（19.70±5.61）d］［5-6］。因此，我們認(rèn)為，RFA治療小肝癌療效與手術(shù)相仿，可部分代替手術(shù)切除，尤其是中央型小肝癌、術(shù)后復(fù)發(fā)小肝癌，可首選RFA治療。隨后，Livraghi等［7］報(bào)道的一項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究證實(shí)，射頻消融治療直徑≤2.0 cm的可切除小肝癌，5年生存率達(dá)68.5%，與手術(shù)切除相近；而術(shù)后并發(fā)癥只有1.8%，明顯低于手術(shù)切除組，因此認(rèn)為射頻消融治療可代替手術(shù)切除治療直徑≤2.0 cm的小肝癌。2010年韓國研究人員利用馬爾科夫數(shù)學(xué)模型模擬比較了射頻消融與手術(shù)切除治療10 000例極早期肝癌患者的療效（腫瘤直徑＜2 cm），觀察終點(diǎn)設(shè)置為總體生存年限，結(jié)果顯示兩者之間的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這種基于數(shù)學(xué)模型的比較，從另一個(gè)角度闡述了射頻消融具備媲美手術(shù)切除的治療效果。

3 小肝癌的經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）

TACE雖然主要用于中晚期肝癌，但在多學(xué)科支持下，對(duì)部分小肝癌仍可起到一定治療作用。相對(duì)于手術(shù)切除、射頻消融和肝移植術(shù)，TACE對(duì)小肝癌的治療定義為姑息性治療，但在臨床實(shí)踐中，仍有小部分小肝癌患者經(jīng)TACE治療獲得較好的療效。Bargellini等［9］報(bào)道了對(duì)于符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者接受RFA（n=315）或者TACE（n=215）作為一線治療，單變量分析RFA組較TACE組有更長的生存期，其中RFA組1年、3年、5年累積生存率分別為 93%、89%和 72%，而TACE 組分別為 63%、55%、43%（P=0.048），提示PFA組具有更好的療效。而傾向性評(píng)分匹配后，兩組患者例數(shù)均為101例，配對(duì)資料結(jié)果顯示，RFA組1年、3年、5年生存率為 85%、60%和41%，TACE組相應(yīng)生存率為 86%、55%和36%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.476）。

目前TACE仍然被定義為一種非根治性治療方法，因此采用TACE治療小肝癌須慎重，符合以下條件時(shí)可選擇TACE治療：⑴必須經(jīng)過多學(xué)科會(huì)診，不適宜手術(shù)或者不愿意接受手術(shù)治療；⑵消融治療難以有效施行或者考慮TACE聯(lián)合消融治療；⑶腫瘤多發(fā)或懷疑多發(fā)，富血管型腫瘤較為理想。小肝癌行TACE治療后，必須嚴(yán)密隨訪，定期影像學(xué)檢查，如果發(fā)現(xiàn)有殘瘤，應(yīng)再次進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，以補(bǔ)充治療。

TACE在早期肝癌的治療過程中常常與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，以期達(dá)到根治性的目的。常用的聯(lián)合治療模式包括TACE聯(lián)合局部消融治療、TACE聯(lián)合外放射治療、TACE聯(lián)合手術(shù)治療等。TACE聯(lián)合RFA的序貫治療是目前研究較多、應(yīng)用較為廣泛的方法之一。中山大學(xué)腫瘤防治中心肝膽胰科回顧性報(bào)道了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，探討TACE+RFA是否優(yōu)于單用RFA。兩組病例數(shù)均為120例，入組標(biāo)準(zhǔn)為單個(gè)腫瘤不超過7cm，或腫瘤個(gè)數(shù)不超過3個(gè)，大小不超過3 cm。結(jié)果顯示，聯(lián)合組1年、2年、3年、5年總體生存率分別為93%、83%、75%、50%，RFA單獨(dú)組相應(yīng)總體生存率分別為89%、76%、64%、42%，聯(lián)合組的總體生存率明顯高于RFA單獨(dú)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)大于3 cm的腫瘤和多個(gè)腫瘤而言，聯(lián)合組的生存率明顯高于RFA單獨(dú)組，而對(duì)腫瘤小于3 cm和單個(gè)腫瘤而言，聯(lián)合組和RFA單獨(dú)組的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10-13］。因此我們認(rèn)為對(duì)于腫瘤直徑>3 cm、病灶為2～3個(gè)，TACE聯(lián)合RFA治療效果優(yōu)于單獨(dú)RFA。TACE+RFA對(duì)于3～5 cm及大于5 cm的腫瘤，較單用RFA能獲得更好的消融率和腫瘤局部控制率，而對(duì)于直徑<3 cm的腫瘤，兩者的消融率及腫瘤局部控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 小肝癌的放射治療

由于常規(guī)放療技術(shù)不能精確定位靶區(qū)，放療劑量達(dá)不到腫瘤的根治劑量，療效差且毒副反應(yīng)較大，目前臨床上已基本摒棄二維技術(shù)治療肝癌。九十年代末，3DCRT、IMRT等適形放療技術(shù)的推廣應(yīng)用較大地促進(jìn)了肝癌放療進(jìn)展。目前，臨床上有多種精確放療技術(shù)可應(yīng)用于肝癌的放射治療，主要包括3DCRT、IMRT、VMAT、SBRT等，且顯示了滿意的療效。

近年來SBRT的出現(xiàn)使肝癌的放射治療跨進(jìn)了一個(gè)新的階段，關(guān)于SBRT治療小肝癌的報(bào)道不斷增多，已成為小肝癌首選的放療方法。Sanuki等［14］報(bào)道迄今最大宗病例的研究，共入組185例初治小肝癌（腫瘤直徑≤5cm），肝功能Child-Pugh A級(jí)者劑量為40 Gy/5次，共137例；肝功能Child-Pugh B級(jí)者劑量為35 Gy/5次，共48例。結(jié)果顯示，3年局控率、生存率分別為91%、70%；兩組的局控率和生存率無明顯差異，但肝功能Child-Pugh B級(jí)者急性毒性反應(yīng)的發(fā)生率較高。

5 小肝癌的其他治療方法

小肝癌的其他治療方法有系統(tǒng)性全身化療、靶向治療、生物免疫治療等，雖有少量文獻(xiàn)報(bào)道，但由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在小肝癌的治療中，不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用。

6 小肝癌治療方法的臨床優(yōu)化選擇

手術(shù)切除仍是目前肝癌的“標(biāo)準(zhǔn)治療”方法，雖然近年來局部消融治療在小肝癌治療方面取得理想的效果，但畢竟局部消融治療應(yīng)用時(shí)間較短，其長期療效仍需進(jìn)一步研究，因此在小肝癌治療方面，局部消融治療仍然難以代替手術(shù)切除，但可作為不能（不宜）手術(shù)、拒絕手術(shù)、復(fù)發(fā)、多發(fā)小肝癌的首選治療手段［15］。

以下情況推薦首選手術(shù)切除：⑴外周型小肝癌，特別是位于包膜下，位置表淺，推薦首選腹腔鏡下肝癌切除術(shù)；⑵對(duì)于直徑在3.1～5.0 cm的病灶，手術(shù)治療的徹底性優(yōu)于局部消融治療，推薦首選手術(shù)切除［16］；⑶中央型肝癌，如果局部消融治療難以達(dá)到根治的目的，而殘留肝臟體積足夠時(shí)，也應(yīng)優(yōu)先考慮手術(shù)切除；⑷小肝癌（Milan標(biāo)準(zhǔn)）合并中度至重度肝硬化（即肝功能Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)和C級(jí)）的患者，推薦首選肝移植治療。

以下情況可考慮首選消融治療：⑴不能或不宜手術(shù)、拒絕手術(shù)的小肝癌；⑵中央型小肝癌，最大直徑≤3.0 cm；⑶復(fù)發(fā)型小肝癌，最大直徑≤3 cm［17］；⑷單發(fā)直徑>3.0 cm，或者多發(fā)小肝癌，行消融治療時(shí)，建議采取TACE+消融治療的模式［13］。

此外，需特別指出的是，在小肝癌治療方法的選擇上，既要尊重患者的選擇，更需保證療效，對(duì)于同時(shí)符合手術(shù)切除指征的小肝癌，如欲選擇非手術(shù)治療，最好先通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）會(huì)診。小肝癌病例選擇非手術(shù)治療時(shí)，必須以根治為首要目標(biāo)，并以“安全、微創(chuàng)、聯(lián)合”為原則，切不可為片面追求微創(chuàng)而讓患者失去根治的機(jī)會(huì)。治療前必須與患者及家屬充分溝通，說明非手術(shù)治療存在較手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的可能，治療后應(yīng)更為密切復(fù)查。尤其當(dāng)非手術(shù)治療未能達(dá)到預(yù)期療效時(shí)，應(yīng)及時(shí)說服仍符合手術(shù)適應(yīng)證的患者行手術(shù)切除，力求根治，通過必要的挽救手術(shù)取得理想的遠(yuǎn)期療效。

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