益生菌治療貯袋炎的研究進展

高森陽 劉剛

?綜述?

益生菌治療貯袋炎的研究進展

高森陽 劉剛

貯袋炎是中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者全結(jié)直腸切除回腸貯袋肛管吻合術(shù)后的常見并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為便次增多、便血、腹痛、發(fā)熱等，目前其病因及發(fā)病機制尚未明確，但大多數(shù)學(xué)者認為貯袋菌群的改變（失調(diào)）導(dǎo)致了免疫激活和炎癥的發(fā)生。因此，針對其菌群改變應(yīng)用益生菌治療貯袋炎成為國內(nèi)外學(xué)者日益關(guān)注的課題，本文就貯袋炎的發(fā)病機制及益生菌治療貯袋炎的現(xiàn)狀做如下綜述。

消化系統(tǒng)； 治療； 貯袋炎； 全結(jié)直腸切除回腸貯袋肛管吻合術(shù)； 益生菌

貯袋炎是發(fā)生于貯袋的非特異性炎癥，是潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者全結(jié)直腸切除回腸貯袋肛管吻合（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）術(shù)后的常見并發(fā)癥，發(fā)病率較高，可達50%［1］。臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、便血及發(fā)熱等［2］，其病因目前尚未明確，但多數(shù)學(xué)者認為是貯袋菌群的改變（失調(diào)）導(dǎo)致了免疫激活和炎癥的發(fā)生。因此，針對其菌群的改變應(yīng)用益生菌成為治療貯袋炎的方法，現(xiàn)將其研究進展綜述如下。

一、貯袋炎與益生菌

（一）貯袋炎的機制與分型

腸道及貯袋的微生物群和免疫系統(tǒng)在貯袋的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Nicholls等［3］、Ruseler等［4］及Iwaya等［5］通過細菌培養(yǎng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)貯袋炎與非貯袋炎患者糞便菌群有明顯差異，F(xiàn)alk等［6］采用末端限制性片段長度多態(tài)性克隆測序（terminal restriction fragment length polymorphism，TRFLP）技術(shù)同樣發(fā)現(xiàn)貯袋炎與非貯袋炎患者糞便菌群有差異；IPAA術(shù)是UC患者和家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）患者的理想術(shù)式，而研究顯示，貯袋炎經(jīng)常發(fā)生于UC患者IPAA術(shù)后，F(xiàn)AP患者術(shù)后則較少出現(xiàn)，Zella等［7］采用TRFLP技術(shù)發(fā)現(xiàn)UC患者術(shù)后貯袋炎中梭狀芽孢桿菌和真細菌峰值更多，相比于FAP術(shù)后乳酸桿菌和鏈球菌更少，而采用DNA測序技術(shù)則顯示相對于FAP術(shù)后貯袋炎，UC術(shù)后貯袋炎患者貯袋粘膜中有更多的厚壁菌（51.2%vs21.2%）和疣微菌門（20.2%vs3.2%），更少的擬桿菌（17.9%vs60.5%）和變形桿菌（9.8%vs14.7%），Laughli等［8］采用了PCR擴增細菌16s rRNA基因技術(shù)，結(jié)果顯示UC患者行IPAA術(shù)后貯袋中變形菌明顯多于因FAP行IPAA患者，而擬桿菌屬和柔嫩梭菌群則明顯少于后者，在亞組比較中，UC術(shù)后貯袋炎較非貯袋炎菌群多樣性減少，但并未發(fā)現(xiàn)具體菌屬差異；另外，貯袋炎大多發(fā)生在轉(zhuǎn)移性回腸造口關(guān)閉后，抗生素治療有效，因此貯袋炎的發(fā)生可能與腸道菌群的變化以及貯袋粘膜免疫系統(tǒng)的改變有關(guān)。

對于貯袋炎的分型，盡管還沒有全球公認的觀點，但綜合不同的臨床研究，總結(jié)有以下幾種分型：（1）輕度、中度和重度；（2）抗生素敏感型、抗生素依賴型和抗生素難治型；（3）緩解型和活躍型；（4）間斷發(fā)作型（＜4次/年）、復(fù)發(fā)型（＞4次/年）和持續(xù)進展型［9-10］。

（二）益生菌

目前常見的益生菌包括雙歧桿菌、乳桿菌、糞腸球菌、某些種類的非致病性大腸埃希菌及兼性厭氧的地衣芽胞桿菌等，其中某些酵母菌制劑亦被歸入益生菌的范疇。而目前的益生菌成品有Align、Align Activia yogurt、Culturelle、Culturelle for kid、Florajen、Florastor、Howaru、Kefir Lactinex、RepHresh Pro-B、VSL#3、Yakult等［11］，它們均由不同種類的益生菌組成，其中關(guān)于VSL#3的研究較多，且取得了較好的成果。

二、益生菌在貯袋炎中的應(yīng)用

（一）應(yīng)用益生菌預(yù)防貯袋炎的發(fā)生

Gionchetti等［12］在一項40例IPAA術(shù)后患者參與的隨機對照實驗中研究了益生菌制劑VSL#3對貯袋炎的預(yù)防作用，應(yīng)用12個月后，安慰劑組8/20（40%）發(fā)展為貯袋炎，而實驗組中2/20（10%）發(fā)展為貯袋炎（P＜0.05），表明益生菌可能在一定程度上預(yù)防貯袋炎的發(fā)生；Pronio等［13］在一項31例患者參與的實驗中研究了VSL#3的作用，其結(jié)果顯示：預(yù)防性應(yīng)用益生菌治療12個月后，患者的貯袋炎疾病活動指數(shù)（pouchitis disease activity index，PDAI）分數(shù)明顯低于對照組（P＜0.05）；Gosselink等［14］進行了117患者的3年隨訪研究，結(jié)果顯示，對照組29%的患者發(fā)生貯袋炎，而實驗組7%的患者發(fā)生貯袋炎（P＜0.05）；近年來，Yasueda等［15］研究了梭狀芽胞桿菌的作用，應(yīng)用24個月后發(fā)現(xiàn)，安慰劑組50%患者發(fā)生貯袋炎，益生菌組11%患者發(fā)生貯袋炎（P＜0.05）。Elahi等［16］和Singh等［17］進行的Meta分析中也證實了益生菌在貯袋炎預(yù)防中的作用。但Bengtsson等［18］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用植物乳桿菌299和雙歧桿菌與貯袋炎的發(fā)生之間關(guān)系較小。這些研究結(jié)果證明，在醫(yī)師的指導(dǎo)下預(yù)防應(yīng)用益生菌可以有效地預(yù)防貯袋炎的發(fā)生。

（二）益生菌治療貯袋炎

目前，關(guān)于益生菌治療貯袋炎也有不同報道，但均為小規(guī)模的研究，研究時長從4周到12個月不等。Gionchetti等［19］研究的23例急性貯袋炎患者中，經(jīng)過較高劑量的益生菌VSL#3治療后，有16例（69%）得到緩解，PDAI在治療前后的改變值差異有統(tǒng)計學(xué)意義；Laake等［20］在2005年的研究中，50例經(jīng)歷IPAA手術(shù)的患者納入研究，其中10例貯袋炎患者，給予患者Cultura（主要成分為嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌的成品益生菌）干預(yù)，結(jié)果顯示貯袋的內(nèi)鏡下得分有很大改善（P＜0.05）；Tomasz等［21］探索了嗜酸乳桿菌對貯袋炎患者的治療作用，研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用益生菌后貯袋炎患者比例下降；Kuisma等［22］應(yīng)用嗜酸乳桿菌的研究結(jié)果顯示，益生菌可以在改善腸道菌群，但對于貯袋炎的治療效果相比，與安慰劑組沒有差異；而Uchino等［23］認為對于重度貯袋炎不建議應(yīng)用益生菌，免疫抑制劑較為安全，Wall等［24］的研究表明，抗生素作為治療急性貯袋炎的一線用藥效果顯著，而益生菌可以對貯袋炎的發(fā)生起到有效的預(yù)防作用。由此可見，益生菌作為貯袋炎臨床的一線治療方案，尚要大樣本長時間的實驗研究探索支持。

（三）益生菌對于貯袋炎的維持緩解

對于每年發(fā)作大于4次的貯袋炎，指南建議維持治療，益生菌對于貯袋炎的維持緩解也有一定的作用［3］。Gionchetti等［10］報道的關(guān)于益生菌對于貯袋炎維持緩解的隨機對照試驗，當VSL#3以6 g/d的劑量給予9個月，益生菌組僅有15%患者復(fù)發(fā)而安慰劑組100%患者復(fù)發(fā)。益生菌組患者治療前后糞檢對比，糞便中乳酸菌、雙歧桿菌、唾液鏈球菌濃度上升。Mimura等［25］RCT研究顯示同樣的設(shè)計及納入標準，得到類似的結(jié)果（15%vs99%復(fù)發(fā)）。Holubar等［26］一項系統(tǒng)評價顯示VSL#3在復(fù)發(fā)性貯袋炎治療中較安慰劑更加有效。但是也有研究未得到積極效果，Shen等［27］在抗生素依賴型貯袋炎患者中應(yīng)用VSL#3治療8個月，僅有（6/31，19%）的患者緩解。

三、益生菌治療貯袋炎的機制

目前雖然已有多項研究表明益生菌能夠預(yù)防貯袋炎的發(fā)生，且對復(fù)發(fā)型貯袋炎有維持緩解的作用，但具體機制仍未完全明確。

（一）增強黏膜屏障的保護作用

研究表明益生菌可通過促進腸上皮細胞間緊密連接蛋白的表達修復(fù)受損腸粘膜屏障功能［26］；益生菌產(chǎn)生的丁酸鹽類物質(zhì)能夠作為腸上皮細胞的營養(yǎng)物質(zhì)促進腸粘膜屏障恢復(fù)［28］；另外，益生菌通過與腸粘膜上皮細胞及其它腸道免疫細胞模式識別受體相結(jié)合，參與腸道內(nèi)源性和獲得性免疫反應(yīng)［29］，增強腸道屏障功能，降低腸道對微生物及其它抗原的通透性，例如乳酸桿菌能夠上調(diào)MUC3基因表達增加腸道杯狀細胞分泌粘液［30-31］，另有多種益生菌促進上皮細胞分泌多種抗菌肽如防御素、溶菌酶、乳鐵蛋白、磷脂酶等，同時能夠直接增加緊密連接蛋白表達抑制上皮細胞凋亡降低上皮層的通透性［32-34］。

（二）改變腸道菌群

大量的益生菌可以通過產(chǎn)生抗菌物質(zhì)例如過氧化氫、硫化氫、乳酸和特定的細菌素［35］和競爭性抑制有害微生物在腸腔上皮細胞表面及粘液層的定植來減少腸腔中有害菌群的繁殖［36-37］；另外，有研究認為益生菌能夠影響腸道菌群組成進而改變微生物的代謝特性，通過產(chǎn)生多種包括丁酸、醋酸、丙酸等在內(nèi)的短鏈脂肪酸，降低腸道環(huán)境PH值，阻止?jié)撛谥虏【亩ㄖ舶l(fā)揮治療作用［38］。

（三）免疫保護作用和抗炎作用

每種細菌種類都有各自的免疫原性，通過激活免疫原性和發(fā)揮抗炎作用直接或間接的參與腸道免疫反應(yīng)，構(gòu)成腸道穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的重要部分［39］。一些腸道菌群可以通過誘導(dǎo)腸道樹突狀細胞的成熟，增強其抗原提呈作用［40］，另一些益生菌的存在可以增加抗體產(chǎn)生、增加吞噬細胞活性和NK細胞活性，增強調(diào)節(jié)性T細胞的反應(yīng)來調(diào)節(jié)自身免疫，并影響腸道其它共生菌［41］。這些益生菌可能通過控制NFκB通路的過度激活，減少前炎因子（如TNF-α，INFγ和IL-8）的產(chǎn)生，促進抗炎因子（如IL-10和TGFβ）的產(chǎn)生及釋放來影響腸道炎癥的進展［42］。

四、益生菌治療貯袋炎的注意事項

（一）益生菌治療貯袋炎的不良反應(yīng)

盡管普遍認為益生菌治療貯袋炎是安全的，但是仍有一些報道認為應(yīng)用益生菌會引起感染，尤其是在免疫系統(tǒng)受抑制、機體重度虛弱的患者。先前正常機體，因益生菌消耗而引起桿菌感染，也有應(yīng)用發(fā)酵菌數(shù)的益生菌引起的真菌血癥，這些案例報告的基礎(chǔ)上，有研究提出益生菌治療不應(yīng)用于免疫系統(tǒng)嚴重受損，合成功能障礙的患者。

（二）益生菌制劑的臨床使用

大多數(shù)益生菌采用口服制劑，可以安全的攝入，粘附在腔粘膜，最后定植于腸道；細菌的菌落數(shù)量和活力要可靠，還需要經(jīng)受住上位胃酸和膽汁酸的環(huán)境到達回腸，因此采用腸溶膠囊，可避免消化酶的直接破壞，提高益生菌的療效。

綜上所述，貯袋炎患者腸粘膜和糞便菌群均較正常人發(fā)生顯著變化，菌群在貯袋炎發(fā)病及進展中發(fā)揮重要作用。但由于疾病本身與腸道菌群的多樣性關(guān)系及實驗技術(shù)的不同，目前對腸道菌群在貯袋炎中具體而統(tǒng)一的認識尚未完全明確。益生菌通過直接或間接地調(diào)節(jié)腸道代謝、腸道菌群和免疫系統(tǒng)的方式來預(yù)防貯袋炎的發(fā)生和對貯袋炎的維持緩解，具有易接受、安全、有效的優(yōu)點，但其對于貯袋炎的治療仍需大規(guī)模臨床及基礎(chǔ)研究進一步驗證。未來仍需要繼續(xù)探究貯袋炎腸道中菌群變化及致病的具體機制，并針對性的進行基礎(chǔ)及臨床研究，在防治貯袋炎上取得新的進展。

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The current place of probiotics in the treatment of pouchitis

Gao Senyang, Liu Gang. The Department of General Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China

Corresponding author: Liu Gang, Email: landmark1503@sina.com

Pouchitis is the common complication of modest to severe ulcerative colitis patients after ileal pouch-anal anastomosis and mainfest itself with increased stool frequency, rectal bleeding, abdominal cramping and fever. The pathogenesis of pouchitis remains incompletely elucidate, however, most researchers believe that the change of the pouch fl ora (disorder) would lead to the immune activation and inf l ammation. Therefore probiotics treatment in pouchitis against in the fl ora disorder is concerned by many researchers both at home and board. The pathogenesis of pouchitis and probiotics treatment was as follows.

Digestive system; Therapy; Pouchitis; Ileal pouch-anal anastomosis; Probiotics

2016-10-22）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.01.013

黎介壽院士腸道屏障研究專項基金（No.LJS_201008）

300052，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普外科

劉剛，Email：landmark1503@sina.com

高森陽, 劉剛.益生菌治療貯袋炎的研究進展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(1): 60-63.