原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓治療現(xiàn)狀

沈雁南 胡智明? 吳偉頂 張宇華 王知非 張軍港

原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓治療現(xiàn)狀

沈雁南 胡智明? 吳偉頂 張宇華 王知非 張軍港

肝細胞性肝癌（HCC）是全球癌癥致死的第2位原因［1］。在不同因素作用下肝癌細胞侵襲門靜脈主干或分支形成轉移瘤，即合并門靜脈癌栓（PVTT），其可導致肝血流降低，引起門脈高壓，食管靜脈曲張，功能障礙等［2］，同時HCC合并PVTT預示術后高復發(fā)及轉移。目前PVTT的發(fā)生率44.0%～62.2%［3］，未治療的PVTT患者平均生存時間約2.7個月［4］。隨著每年新發(fā)患者的不斷增多，對PVTT的治療方法的研究也不斷深入，目前多學科聯(lián)合治療已成提高肝癌預后的重要治療措施。

1 癌栓的分型

肝細胞性肝癌的血管侵犯性是其重要的生物學特性之一，其侵犯的范圍影響治療方法的選擇及治療預后，因此PVTT的分型對指導臨床研究和治療具有重要的意義。日本肝癌研究會［5］把PVTT分為Ⅳ型：（1）VP1，癌栓局限于Ⅱ級分支以上的門靜脈分支。（2）VP2，癌栓累及門靜脈Ⅱ級分支。（3）VP3，癌栓累及門靜脈Ⅰ級分支。（4）VP4，癌栓侵犯門靜脈主干或對側Ⅰ級分支。但這一分型并未涉及鏡下癌栓。而國內普遍認可的為程樹群學者［6］提出的根據癌栓侵犯門靜脈的部位不同將癌栓分為Ⅰ0～Ⅳ型：Ⅰ0型是顯微鏡下癌栓形成；Ⅰ型是指癌栓累及≥Ⅱ級門靜脈分支；Ⅱ型是指癌栓累及Ⅰ級門靜脈分支；Ⅲ型是指癌栓累及門靜脈主干；Ⅳ型是指癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈。

2 外科手術治療

外科手術治療是治療肝癌合并PVTT的有效方法之一，且較其他治療方案有更高的可治愈性。目前考慮PVTT行手術治療的適應證為：（1）患者一般情況較好，全身無其他重要臟器病變。（2）肝功能Child A 或B級，或經過保肝治療后達到或接近Child A或B級。（3）腫瘤局限于肝臟的半肝或一葉內，無肝外轉移證據。（4）未明顯侵犯第一和第二肝門。（5）癌栓類型為I～Ⅲ型。有文獻顯示［7］對于累及≥Ⅰ級門靜脈的PVTT患者手術切除具有較好的療效。5 年總體生存率Ⅰ～Ⅱ型PVTT患者達10%～59%，Ⅲ～Ⅳ型PVTT患者為0%～26.4%。Ye JZ等［8］通過對比研究手術切除與經皮肝動脈栓塞化療（TACE）治療，結果顯示術后生存率均高于TACE組。目前的手術方式包括：肝原發(fā)灶聯(lián)合門靜脈癌栓切除、肝原發(fā)灶切除聯(lián)合肝斷面取栓、肝原發(fā)灶切除聯(lián)合門靜脈內膜剝脫術等。高勝等［9］對Ⅰ型或Ⅱ型癌栓患者分別采用肝癌聯(lián)合門脈癌栓切除術、肝癌切除聯(lián)合門脈切開取栓或肝創(chuàng)面取栓術，結果顯示肝癌聯(lián)合門脈癌栓切除治療的中位生存時間及術后3年生存率明顯優(yōu)于肝癌切除聯(lián)合門脈切開取栓或肝創(chuàng)面取栓治療術。作者認為對于術前評估肝功能儲備及殘存肝不足的患者可采取切開取栓的方法，以盡量保證殘肝量，并術后配合栓塞化療等。而對于儲備良好的患者應積極采用肝癌聯(lián)合癌栓一并切除的方法，使患者更大獲益。

除手術切除治療外，肝移植在理論上可將整個病變肝臟連同癌栓累及的門靜脈一并切除，消除肝內轉移復發(fā)或多中心復發(fā)的風險，但相關報道發(fā)現(xiàn)移植術后復發(fā)率高和長期生存率低等［10］，遠期療效尚不滿意。肝移植治療可視為一種姑息性治療，但在肝臟供體缺乏的現(xiàn)階段不應積極采取。

3 放射治療

肝癌合并PVTT的放射治療包括外放射治療和內放射治療，包括三維適形放射治療、立體定向放射治療、同位素內放射治療、質子射線放射治療等。放射治療可滅活癌栓細胞，從而抑制并縮小癌栓，改善門靜脈高壓等癥狀，是提高生存率的有效手段。Kamiyama等［11］報道PVTT患者術前行放療1、3、5年生存率為86.2 %、43.5%和34.8%，而未行術前放療組患者分別為39.0%、13.1%和8.1%，術后病理證實83.3%的癌栓已經完全壞死，提示放療確實對PVTT有效。三維適形放射治療（3D-CRT）是目前較常用的外放射治療方法，其通過三維適形既提高腫瘤放療劑量，又盡量避免正常肝組織及周圍組織的放射損傷。Ju Hye Lee等［12］研究46例3D-CRT治療PVTT患者，中位劑量為50 Gy（35～60Gy），分割劑量為2Gy（-2.0～2.5Gy），結果顯示1年生存率為66.8%，疾病穩(wěn)定率占41.3%，完全緩解占6.5%。通過適形放療周圍器官如胃和十二指腸的照射劑量、損傷劑量較小，減少放療患者不良反應的發(fā)生。同位素內放射治療即將125I、133I等放射性粒子通過介入或在超聲引導下置于癌栓閉塞段門靜脈內進行內放射治療。MinJie Yang等［13］通過隨機對比研究TACE聯(lián)合125I植入治療43例，結果顯示中位生存時間（210.0±17.5）d，半年生存率58.9%。Lau WY等［14］研究顯示90釔（90Y）植入術后治療有效率為28%～50%，平均中位生存時間為3.2～10.4 個月?？梢妰确暖煂VTT也是積極有效的，但也同時存在精確植入、劑量率低、粒子異位等問題，且內放射治療易損傷并行膽管，造成膽紅素升高，應積極降黃疸治療。目前質子射線放射等其他放射治療也正用于研究［15］。

4 局部消融

目前常用的局部消融治療PVTT方法包括經皮酒精注射消融（PEI）治療、射頻消融（RFA）治療、激光消融（LA）治療、高強度聚焦超聲（HIFU）等。程樹群等［16］應用超聲消融術行兔異種PVTT模型實驗，結果顯示消融前后門靜脈通暢度由0%恢復至100%，門靜脈壓力由23.2cm H2O降至14.3cm H2O。射頻消融通過電極頭部發(fā)出中高頻的射頻波，激發(fā)組織細胞進行等離子震蕩，離子相互撞擊產生熱量，從而快速殺死腫瘤細胞，同時凝固腫瘤組織周圍血管，阻斷腫瘤血供及癌細胞血行轉移。因RFA較PEI對有癌細胞損毀效率高，無乙醇外溢風險等較高的安全性，常較為采用，RFA局部療效優(yōu)于PEI［17］。Zheng等［18］研究134 例射頻消融聯(lián)合TACE治療PVTT的患者，結果顯示平均中位生存期長達29.5 個月，1、3 及5年生存率分別為63%、40% 和23%。國內有學者［19］提出射頻消融治療對肝功能損害較輕，擴大肝癌的可治療范圍，對于一些肝功能儲備差、不能耐受手術或手術切除有困難的患者積極有利。對于Ⅰ型門靜脈癌栓患者射頻消融更可作為手術治療的一種延伸。

5 肝動脈栓塞化療

肝動脈栓塞化療（TACE）可通過阻斷腫瘤供血動脈及局部高濃度化療，以達到使腫瘤組織壞死或延緩其進展。早期有學者認為原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者應禁行TACE治療，因門靜脈主干或Ⅰ級分支存在癌栓，如行TACE治療，易引起肝臟缺血缺氧，增大肝功能急性衰竭的風險［20］。但近年來的相關的病例對照研究及相關數據分析表明TACE治療PVTT患者也是可行的且有較好的術后生存率［21］。Georigiades等［22］對TACE治療肝癌合并PVTT的效果進行評估，中位生存期達9.5個月，且術后并未發(fā)現(xiàn)與TACE治療相關的急性肝衰竭，提出PVTT患者對TACE可耐受。Luo J等［23］曾進行TACE與單純保守治療進行前瞻性研究，結果表明TACE組1年生存率為30.8%遠大于單純保守治療的3.8%。根據Niu 等［24］研究顯示TACE 治療的PVTT 患者的總生存期為8.67 個月遠高于保守治療組1.4個月，其中TACE 組PVTT分型為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型肝癌患者的中位生存時間分別為19.0、11.0、7.1個月。TACE可適用于≥Ⅱ級門靜脈分支癌栓（即Ⅰ型癌栓），對Ⅱ、Ⅲ型癌栓如患者肝功能情況良好TACE可作為一種考慮的治療方案，對IV型患者因TACE會增加門靜脈壓力導致疾病迅速進展而慎用，應考慮選用支架植入等其他治療手段［25］。

6 支架植入治療

經皮經肝門靜脈內支架植入術（PTPVS）作為一種輔助手段可以快速降低門靜脈壓力，改善肝功能，減少不良預后的發(fā)生，并為進一步行TACE、125I植入等治療提供保障。張磊等［26］通過對比研究62例PTPVS聯(lián)合TACE治療與單獨TACE治療的肝癌合并PVTT患者，結果提示PTPVS聯(lián)合TACE治療組較單獨TACE治療組中位生存期延長2個月。Yu等［27］將接受276例主門靜脈癌栓患者接受門靜脈支架植入聯(lián)合TACE及125I局部放療PVTT患者分為放療組182例，未放療組94例，結果顯示放療組支架通暢時間（9.2±1.1）個月，遠大于未放療組，中位生存時間亦高于對照組（P＜0.001）。支架植入聯(lián)合TACE及局部放療序貫治療對PVTT患者是安全有效的。

7 分子靶向治療及化療

分子靶向治療藥物如索拉非尼等藥物正在不斷地發(fā)展，其中索拉非尼是第一個用于肝細胞癌臨床治療的分子靶向藥物，可抑制腫瘤細胞增殖、阻斷腫瘤血管生成。陳俊偉等［28］回顧性分析32例TACE聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌合并不同分型門靜脈癌栓的臨床研究結果顯示，門靜脈≥Ⅰ級分支癌栓患者中位生存時間分別為9、14個月，高于門靜脈主干組3個月（P＜0.05）。特別對于I0型的鏡下癌栓，由于手術切除治療，局部消融治療等均是針對肉眼癌栓，常忽略鏡下癌栓的治療，而鏡下癌栓是引起腫瘤進展和術后復發(fā)的重要原因。通過應用索拉非尼可以有效抑制腫瘤細胞的增殖和腫瘤血管生成，明顯降低術后復發(fā)風險。而化療作為一種對無手術指征患者系統(tǒng)性治療或晚期癌癥患者姑息治療的常用方案，廣泛應用于各項臨床治療和臨床研究。5-氟尿嘧啶和阿霉素作為對肝癌單藥化療的藥物，效果不理想，且副作用較大。灌注化療通過埋置肝動脈或門靜脈化療泵，對腫瘤或癌栓行局部化療藥物灌注或栓塞以取得較好的化療效果受到關注。有學者提出雙途徑化療可提高患者無瘤生存率和累計生存率［29］。

8 多學科治療及聯(lián)合治療

單一的手術治療由于手術技術的限制及術前評估不足術中切除難度大或術中造成癌栓脫落轉移等情況，常造成癌栓殘留或腫瘤細胞轉移導致術后腫瘤短期內復發(fā)。因此通過聯(lián)合門靜脈及肝動脈化療等輔助治療措施，可提升手術治療療效，降低腫瘤復發(fā)率。有資料［30］顯示術后行門靜脈及肝動脈雙插管灌注化療中位生存期高于單純手術組（P＜0.05）。唐振宇等［31］研究分析手術切除聯(lián)合TACE治療1、2、3年生存率分別58.6%、31.3%、15.2%，較單純手術或化療組有明顯優(yōu)勢。文獻顯示對于累及門靜脈主干患者（Ⅲ級）聯(lián)合治療方案如TACE聯(lián)合放療、TACE聯(lián)合索拉菲尼術后效果均好于單純治療［32］。陳敏山教授曾對肝癌多學科治療體系（MDT）建立提出過多學科會診制度和集多學科為一體的兩種模式，但無論在在哪種模式下均要對肝癌合并PVTT患者進行有效地評估，對適合的患者在適當的時機選擇適合的治療方案，這樣才符合精準肝膽外科的要求，在最大程度上使患者受益，避免過度治療。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學（沈雁南）310014 浙江省人民醫(yī)院（胡智明 吳偉頂 張宇華王知非 張軍港）

*通信作者