抑郁癥多導(dǎo)睡眠圖研究進(jìn)展

趙世苗

抑郁癥多導(dǎo)睡眠圖研究進(jìn)展

趙世苗

抑郁癥是最常見(jiàn)的情緒障礙，以持久的心境低落為主，與其他精神障礙一樣，大多數(shù)患者均存在不同程度的睡眠異常，主要表現(xiàn)為入睡困難、易醒、多夢(mèng)、早醒、睡眠質(zhì)量差、睡眠過(guò)多等。最近調(diào)查顯示，87.2%的抑郁癥患者共病睡眠障礙［1］。研究顯示，與正常人比較，心境障礙患者共病睡眠障礙的幾率更高，甚至在緩解期，睡眠障礙仍然殘留［2］。另一方面，Roberts等［3］認(rèn)為，失眠患者患抑郁癥幾率是正常人的2倍。事實(shí)上，抑郁癥伴隨的睡眠異常可能與情緒和認(rèn)知的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制一致。這種睡眠和情緒調(diào)節(jié)之間強(qiáng)有力的聯(lián)系，使多導(dǎo)睡眠圖（PSG）進(jìn)入抑郁癥的基礎(chǔ)病理生理學(xué)，現(xiàn)在應(yīng)用于臨床診斷。

1 抑郁癥的PSG特點(diǎn)

薈萃分析顯示失眠不僅是抑郁癥的一個(gè)典型表現(xiàn)，而且是抑郁癥即將發(fā)生或反復(fù)的先兆［4］。抑郁癥與睡眠的關(guān)系不僅是一種偶然的關(guān)系，或有別于一般的精神病的睡眠障礙，因睡眠剝奪對(duì)抑郁癥有明顯的治療作用［5］。同時(shí)，伴睡眠障礙的抑郁癥患者較不伴睡眠障礙的抑郁癥患者認(rèn)知損害更嚴(yán)重［6］。因此，抑郁癥的睡眠障礙有區(qū)別于其他精神障礙的特征。PSG研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的睡眠進(jìn)程和睡眠結(jié)構(gòu)均有明顯改變［7］，尤其是快速眼動(dòng)睡眠（REM）脫抑制改變被認(rèn)為是抑郁癥的生物學(xué)指標(biāo)［8］。

1.1 睡眠進(jìn)程改變 主要包括睡眠潛伏期延長(zhǎng)、睡眠維持障礙、早醒、覺(jué)醒時(shí)間延長(zhǎng)和睡眠效率降低。

1.2 睡眠結(jié)構(gòu)改變 主要包括與淺睡眠相關(guān)的非快速眼動(dòng)睡眠1期（N1）時(shí)間及百分比增加、與次日睡眠感缺乏相關(guān)的慢波睡眠減少、第1個(gè)睡眠周期慢波睡眠潛伏期的延長(zhǎng)、慢波睡眠的高峰后移到第2個(gè)睡眠周期、δ波幅度的顯著下降和δ睡眠比［第1個(gè)非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）周期與第2個(gè)NREM周期δ波的平均計(jì)數(shù)的比值］下降。

1.3 REM脫抑制改變 主要包括REM潛伏期縮短、密度增加、強(qiáng)度增加、百分比增加、活動(dòng)度增加和第1個(gè)REM時(shí)程增加。

2 PSG作為生物標(biāo)記物在抑郁癥高危親屬中的研究

Lauer等［9］研究結(jié)果顯示，抑郁癥高危親屬PSG特點(diǎn)是第1個(gè)REM周期中REM密度明顯增加，4年后的隨訪(fǎng)顯示，上述特點(diǎn)持續(xù)存在。Modell［10］也認(rèn)為重性抑郁障礙和雙相障礙患者的高危親屬存在持久的REM密度增加，但單相抑郁與雙相情感障礙高危家屬的PSG指標(biāo)有量的改變，而無(wú)質(zhì)的差別。Friess等［11］也認(rèn)為抑郁癥高危親屬PSG主要特點(diǎn)是REM密度增加，但未發(fā)現(xiàn)慢波睡眠的明顯異常。目前，對(duì)抑郁癥高危親屬的PSG研究結(jié)果中REM脫抑制改變是比較一致的，但作為生物標(biāo)記物，仍需要進(jìn)一步深入研究。

3 抑郁癥PSG改變的生物學(xué)基礎(chǔ)

睡眠-覺(jué)醒周期的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括晝夜節(jié)律生物鐘學(xué)說(shuō)和穩(wěn)態(tài)學(xué)說(shuō)等，抑郁癥的睡眠障礙與神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)結(jié)構(gòu)、免疫、內(nèi)分泌有密切關(guān)系。

3.1 晝夜睡眠覺(jué)醒節(jié)律學(xué)說(shuō) 晝夜睡眠覺(jué)醒交替［8］由C（circadian）程序和S（homeostatic）程序組成，如光線(xiàn)通過(guò)視神經(jīng)傳導(dǎo)至下丘腦前部的視交叉上核（SCN），通過(guò)晝夜運(yùn)動(dòng)輸出周期過(guò)時(shí)（CLOCK）［12-13］基因促進(jìn)或抑制蛋白合成，傳導(dǎo)至視前區(qū)（VLPO）影響松果體，對(duì)睡眠周期調(diào)節(jié)模式起最大效應(yīng)。CLOCK基因有C/C多態(tài)變異體，有此變異體的重性抑郁障礙患者比無(wú)此變異體的患者更可能終生患失眠，且抗抑郁治療后失眠的復(fù)發(fā)率更高，失眠程度更嚴(yán)重。還有進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)等可影響C程序。S程序是一個(gè)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間的覺(jué)醒狀態(tài)會(huì)跟隨一次加強(qiáng)睡眠。

3.2 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 膽堿能、腎上腺素能假說(shuō)［8］表明，抑郁時(shí)膽堿能占優(yōu)勢(shì)，躁狂時(shí)五羥色胺、腎上腺素能占優(yōu)勢(shì)。而覺(jué)醒和REM是胺能系統(tǒng)占優(yōu)勢(shì)逐漸轉(zhuǎn)向膽堿能系統(tǒng)占優(yōu)勢(shì)的過(guò)程，即在覺(jué)醒狀態(tài)下，去甲腎上腺素能系統(tǒng)和五羥色胺能系統(tǒng)活躍性最高，乙酰膽堿能系統(tǒng)活躍性最低；而REM與覺(jué)醒完全相反。NREM是以上2個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)變的中間狀態(tài)。抑郁癥患者五羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌量明顯減少，膽堿能遞質(zhì)增加，因此REM活躍［14］。

3.3 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制 抑郁癥存在一定的下丘腦-垂體-腎上腺軸的異?？哼M(jìn)，而下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)可能與NREM中淺睡眠的增加、慢波睡眠的減少有關(guān)［15］。下丘腦-垂體-甲狀腺軸［16］也與抑郁癥相關(guān)，甲狀腺功能亢進(jìn)可出現(xiàn)焦慮、躁狂等精神癥狀，同時(shí)有睡眠障礙，甲狀腺功能減退有抑郁表現(xiàn)，補(bǔ)充甲狀腺素可作為抑郁癥的輔助治療。下丘腦-垂體-性腺軸［17］也與抑郁癥相關(guān)。此外，生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1［18］、生長(zhǎng)激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子失平衡也與抑郁癥的睡眠異常有關(guān)［11］。

3.4 細(xì)胞因子假說(shuō) 細(xì)胞因子假說(shuō)［19］是探討抑郁癥發(fā)病機(jī)制新的重要假說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為在生理或心理應(yīng)激下，免疫系統(tǒng)被激活，細(xì)胞因子分泌異常，進(jìn)一步影響神經(jīng)遞質(zhì)水平、神經(jīng)內(nèi)分泌功能等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，白介素1（IL-1），IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子與抑郁、睡眠關(guān)系密切［20-21］。

4 抑郁癥PSG研究的臨床意義

4.1 抑郁癥的診斷 目前研究認(rèn)為，REM脫抑制對(duì)抑郁癥的診斷有意義。自1972年Kupfer首次提出REM潛伏期縮短是原發(fā)性抑郁癥特有的生物學(xué)標(biāo)志后，有專(zhuān)家在精神分裂癥及其他疾?。ㄈ邕吘壭匀烁裾系K、精神分裂癥等）中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的改變［22］。有專(zhuān)家［23］對(duì)抑郁癥、精神分裂癥和正常人3組進(jìn)行BEM潛伏期與第1個(gè)睡眠周期覺(jué)醒時(shí)間的關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)在正常人和精神分裂癥患者組，這2個(gè)睡眠指標(biāo)存在正相關(guān)；而在抑郁癥患者組，盡管覺(jué)醒有增加REM潛伏期延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但抑郁癥的REM去抑制現(xiàn)象抵消了這種趨勢(shì)，使REM潛伏期與第1個(gè)睡眠周期覺(jué)醒時(shí)間之間并不存在正相關(guān)。有報(bào)道在REM潛伏期不延遲的抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)了REM密度是增加的，因此目前認(rèn)為REM密度比REM潛伏期更加敏感的指標(biāo)［24］。2014年，Andrej等［25］發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者內(nèi)源性周期指數(shù)（IEP）升高，是區(qū)別于精神分裂癥的特異性指標(biāo)。Llankovic等［26］應(yīng)用線(xiàn)性判斷分析（LDA）對(duì)精神分裂癥、抑郁癥、健康對(duì)照組的PSG結(jié)果進(jìn)行分析，診斷準(zhǔn)確率達(dá)88%。因此，目前研究認(rèn)為結(jié)合多個(gè)睡眠指標(biāo)對(duì)抑郁癥的診斷有價(jià)值。

4.2 抗抑郁治療的療效預(yù)測(cè) Rao和Poland［27］的研究顯示，抑郁癥患者治療的急性期或緩解期，持續(xù)存在的REM潛伏期縮短與其高復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)，在治療第1年內(nèi)相關(guān)性更突出。有研究報(bào)道，PSG結(jié)果中的δ睡眠比例高者對(duì)心理治療的反應(yīng)更好，也能預(yù)測(cè)其藥物治療和睡眠剝奪的療效更好；反之，則預(yù)后不良。劉永紅等也報(bào)道，重性抑郁癥患者的某些睡眠特征如睡眠潛伏期、睡眠效率等能夠預(yù)測(cè)不同的短期療效［28］。因此，抑郁癥急性發(fā)作期睡眠生物學(xué)指標(biāo)異常更明顯的患者，對(duì)各種治療反應(yīng)欠佳，需要給予更大藥物劑量、選擇受體更多的藥物治療［29］。

4.3 抑郁癥的預(yù)防 研究認(rèn)為，失眠是抑郁癥復(fù)燃和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［30］。Friess等［11］對(duì)48例存在抑郁癥家族史的高危親屬研究顯示，REM潛伏期縮短、REM時(shí)程增加等睡眠生物學(xué)指標(biāo)的改變明顯增加其患抑郁癥的幾率。因此，對(duì)于抑郁癥患者，PSG監(jiān)測(cè)有早期預(yù)防作用。

4.4 抑郁癥的分型研究 最近抑郁癥的研究強(qiáng)調(diào)了建立生物相關(guān)的抑郁癥的治療特異性和有助于區(qū)分預(yù)后的亞型的分型的重要性。報(bào)道顯示REM睡眠指標(biāo)異常與抑郁癥嚴(yán)重程度不相關(guān)［31］，但在阻滯型抑郁癥中REM密度與阻滯嚴(yán)重程度正相關(guān)［32］。因此PSG可作為分型工具。

5 PSG研究的挑戰(zhàn)

5.1 首夜效應(yīng) 是指受試者在陌生睡眠環(huán)境下產(chǎn)生的正常應(yīng)激反應(yīng)，這種反應(yīng)隨著機(jī)體對(duì)新環(huán)境的熟悉而逐漸消失。在以往對(duì)抑郁癥患者PSG的研究中，均未重視第1夜測(cè)試結(jié)果，但是有研究表明，與第2夜和第3夜相比，第1夜的第1個(gè)NREM期的慢波活動(dòng)顯著降低，認(rèn)為與抑郁癥患者對(duì)外界刺激應(yīng)對(duì)能力減弱有關(guān)，因此也越來(lái)越多的研究采用第1夜PSG資料。

5.2 藥物影響 有精神疾病的患者常已先使用精神科藥物，而精神科藥物對(duì)睡眠均有一定的影響，為減少藥物對(duì)PSG結(jié)果的影響，常需要清洗或選擇未用藥的患者，對(duì)PSG的研究造成了一定的困難。

5.3 未來(lái)發(fā)展方向 目前，精神障礙尚無(wú)客觀(guān)生物學(xué)指標(biāo)支持其診斷。PSG安全無(wú)創(chuàng)，能為抑郁癥的早期診斷提供客觀(guān)的生物學(xué)指標(biāo)，也能預(yù)測(cè)療效和復(fù)發(fā)，有助于提高患者的預(yù)后和社會(huì)功能，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。

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