巨噬細(xì)胞與代謝性炎癥綜合征的關(guān)系

徐麗娜 吳小翠 唐翠蘭?

巨噬細(xì)胞與代謝性炎癥綜合征的關(guān)系

徐麗娜 吳小翠 唐翠蘭?

在臨床上，動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖這4種疾病常同時(shí)或相繼發(fā)生。由此可見(jiàn)，四種疾病在發(fā)病機(jī)制上存在一定聯(lián)系，而導(dǎo)致高比例的同時(shí)發(fā)生。隨著研究進(jìn)一步深入，巨噬細(xì)胞極化而導(dǎo)致體內(nèi)慢性炎癥是上述疾病的共有機(jī)制。因此，胡仁明等［1］將這四種疾病歸納為代謝性炎癥綜合征（MIS），并提出診斷標(biāo)準(zhǔn)，即將伴有四種代謝性疾病中≥2個(gè)的患者診斷為MIS。

1 巨噬細(xì)胞極化含義及其作用

眾所周知，外界微環(huán)境的變化可使巨噬細(xì)胞在代謝性疾病中既能發(fā)揮促炎作用，也能發(fā)生抑炎作用［2］。而巨噬細(xì)胞這種功能上的改變即巨噬細(xì)胞極化。通常，抗炎性巨噬細(xì)胞稱為M2類巨噬細(xì)胞（AAMs），而促炎性巨噬細(xì)胞稱為M1類巨噬細(xì)胞（CAMs）［3］。M2類巨噬細(xì)胞是消瘦脂肪組中大部分的固定組織駐留型巨噬細(xì)胞，可促進(jìn)脂肪組織的體內(nèi)平衡，此類巨噬細(xì)胞僅表現(xiàn)出較弱的抗原提呈能力，表達(dá)CD11b、CD301和CD206，通過(guò)分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等下調(diào)免疫應(yīng)答，主要發(fā)揮宿主組織修復(fù)功能，降低炎性反應(yīng)。相反，在肥胖狀態(tài)下，飽和脂肪酸、細(xì)胞因子、LTB4和γ干擾素等這些脂肪組織中的炎性調(diào)節(jié)劑會(huì)被釋放出來(lái)，從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的極化形成促炎性M1類巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞是一種專職抗原提呈細(xì)胞，不僅表達(dá)CD11b和F4/80還表達(dá)CD11c，并分泌諸多炎性因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞三稀B4（LTB4）及單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等趨化因子，發(fā)揮宿主免疫功能，從而導(dǎo)致機(jī)體正常組織炎性損傷。

2 肥胖與代謝性炎癥

據(jù)調(diào)查研究，我國(guó)近25%人口為超重和肥胖人群［4］。肥胖會(huì)增加脂肪肝、糖尿病、心血管疾病等代謝性疾病的發(fā)病率，甚至可能導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展［5］。肥胖本身就是一種炎性狀態(tài)，是發(fā)生在脂肪細(xì)胞中的炎癥［6］。研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者血漿中的炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6和C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度升高［7］。一般正常脂肪組織中含有5%～10%巨噬細(xì)胞，但在肥胖患者中巨噬細(xì)胞含量增加至60%。TNF-α水平的增加是在肥胖中第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的炎癥信號(hào)［8］。M1型巨噬細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子通過(guò)激活c-Jun氨基末端激酶1（JNK1）和KB激酶β（IKKβ）激活炎癥通路。

脂肪組織釋放的炎性細(xì)胞因子可通過(guò)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，影響多個(gè)組織臟器的功能。如TNF-α或IL-6可誘導(dǎo)肝臟的脂肪生成，使肝臟分泌的甘油三酯和極低密度脂蛋白（VLDL）增多，引起脂肪肝［9］。來(lái)源于脂肪組織的炎性細(xì)胞因子和趨化因子CCL2也能夠作用于肌肉組織，誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞發(fā)生胰島素抵抗，降低肌肉組織的糖攝取和糖原生成［9］。胰臟中的NF-kB信號(hào)通路可被炎性細(xì)胞因子活化，使胰島β細(xì)胞的存活和胰島素的產(chǎn)生減少。

3 非酒精性脂肪肝與代謝性炎癥

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)病率隨著人們生活習(xí)慣的改變也在逐年升高。顧偉根等［10］研究顯示，肥胖人群中，非酒精性脂肪肝的患病率達(dá)70%，明顯高于體重正常人群。較多研究結(jié)果提示肥胖與肝臟中巨噬細(xì)胞大量增加而致的肝臟炎癥發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)。巨噬細(xì)胞-Kupffer細(xì)胞（KCs）在肝臟中含量較多，占非實(shí)質(zhì)細(xì)胞群體的20%～25%，其位于肝血竇內(nèi)附于血管周圍對(duì)外源性和有害顆粒物質(zhì)進(jìn)行清除。正常情況下，KCs細(xì)胞會(huì)對(duì)來(lái)源于腸道的通過(guò)肝門靜脈進(jìn)入外周循環(huán)的內(nèi)毒素進(jìn)行清除。而肥胖狀態(tài)下，腸壁通透性增加，腸源性脂多糖等內(nèi)毒素持續(xù)增加。而內(nèi)毒素刺激KCs膜上脂多糖（LPS）受體CD14的表達(dá)，同時(shí)分泌多種促炎因子，最終引發(fā)肝細(xì)胞長(zhǎng)期的脂肪變和不可逆的肝組織壞死性炎癥，促進(jìn)纖維化的進(jìn)展［11］。在小鼠肝臟中通過(guò)化學(xué)方法刪除KCs細(xì)胞，結(jié)果會(huì)保護(hù)小鼠免于形成因高脂飼料喂養(yǎng)而誘發(fā)的胰島素抗性，這證實(shí)這些吞噬性細(xì)胞在代謝性疾病中發(fā)揮著重要作用。

另外，對(duì)肝臟有保護(hù)作用的脂聯(lián)素（APN）是由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子，具有抗感染、抗肥胖作用［12］，而肥胖患者中APN呈低表達(dá)，且TNF-α呈高表達(dá)，并分別與胰島素抵抗（IR）的程度呈負(fù)、正相關(guān)［13］。低APN血癥不僅是NAFLD的重要特征，也是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。APN已經(jīng)成為NAFLD與AS聯(lián)系的紐帶和心血管疾病防治的新靶點(diǎn)。

4 胰島素抵抗與代謝性炎癥

胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中最主要的環(huán)節(jié)是巨噬細(xì)胞侵入白色脂肪組織中。而這一過(guò)程發(fā)生是慢性低度脂肪組織炎性反應(yīng)進(jìn)展的最重要的環(huán)節(jié)，也可能是胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的共同機(jī)制［15］。Lee等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肥胖患者脂肪細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、抵抗素增加，使全身呈現(xiàn)出長(zhǎng)期低度炎癥代謝紊亂狀態(tài)，從而導(dǎo)致異常免疫應(yīng)答而影響胰島素和胰島素受體發(fā)揮作用，這成為IR發(fā)生的根源，并以此參與到各種慢性疾病與代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制中［16］。

炎性狀態(tài)下IR的發(fā)生可能是以下2個(gè)途徑：（1）通過(guò)激活炎性信號(hào)傳導(dǎo)通路如JNK和IKKβ，會(huì)在抑制性位點(diǎn)上使胰島素受體底物-1（IRS-1）發(fā)生磷酸化，抑制下游胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，應(yīng)用水楊酸類藥物抑制IKKβ從而阻止抑制性IRS-1磷酸化的發(fā)生，可以終止炎性信號(hào)傳導(dǎo)作用，而恢復(fù)胰島素的敏感性。（2）胰島素的作用還可因?yàn)檠仔苑磻?yīng)對(duì)各種代謝途徑的調(diào)節(jié)間接受到影響，如生成脂肪酸這類“第二信使”，會(huì)促進(jìn)IR的形成。

5 動(dòng)脈粥樣硬化與代謝性炎癥

AS嚴(yán)重危害人類健康，是一系列缺血性心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)［17］。在肥胖患者體內(nèi)脂肪組織中，增多的M1型巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-6、MCP1等促炎細(xì)胞因子不僅誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生且促進(jìn)AS［18］?，F(xiàn)在越來(lái)越多的研究證明，AS是動(dòng)脈壁對(duì)各種炎性損傷的炎性增殖反應(yīng)，炎癥在AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。

肥胖個(gè)體的血液循環(huán)內(nèi)游離脂肪酸（FFA）含量上升，脂肪細(xì)胞體積增大，更多致炎因子分泌，使大量單核細(xì)胞滲入脂肪組織［19］。單核細(xì)胞粘附至內(nèi)膜上，與內(nèi)膜結(jié)合穩(wěn)定的單核細(xì)胞便遷移進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，在各種因子的介導(dǎo)下分化為M1型巨噬細(xì)胞。在動(dòng)脈粥樣硬化的研究中已證實(shí)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）的主要受體是清道夫受體，清道夫受體的表達(dá)為動(dòng)脈粥樣斑塊中泡沫細(xì)胞的形成以及病變發(fā)展的關(guān)鍵因素。B型清道夫受體包括CD36和B類1型清道夫受體（SRB1）2種亞型。CD36缺陷可以導(dǎo)致胰島素抵抗，與T2DM的發(fā)病有關(guān)［20］。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，使單核細(xì)胞CD36表達(dá)上調(diào)，從而增加單核巨噬細(xì)胞清道夫受體的密度，大量單核細(xì)胞遷移進(jìn)入內(nèi)膜向巨噬細(xì)胞分化，巨噬細(xì)胞吞噬過(guò)量脂質(zhì)后，可轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度加重。

6 總結(jié)與展望

巨噬細(xì)胞炎癥損傷的開(kāi)啟是巨噬細(xì)胞極化作用而致的巨噬細(xì)胞的局部富集，從而導(dǎo)致諸如肥胖、NAFLD、T2DM、AS代謝性疾病的發(fā)生。而肥胖患者中M1型巨噬細(xì)胞增多，更易導(dǎo)致其他代謝性疾病的發(fā)生。綜上所述，不難發(fā)現(xiàn)，每種疾病之間的發(fā)病機(jī)制存在相同處，故在治療上，尋求異病同治而達(dá)到共同預(yù)防與治療的效果。同時(shí)，國(guó)內(nèi)研究應(yīng)著重探尋可引起我國(guó)國(guó)民代謝疾病的體內(nèi)慢性炎癥標(biāo)志物，從而在國(guó)民生活方式或遺傳因素上予以相應(yīng)干預(yù)，預(yù)防炎癥的慢性進(jìn)展達(dá)到減少代謝性疾病的目的。另外，可通過(guò)阻止巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)或抑制炎性因子的分泌作為輔助治療，達(dá)到控制肥胖以減少代謝性疾病的發(fā)生。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（徐麗娜 吳小翠）310005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（唐翠蘭）

*通信作者